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Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 08 ( 2023 ), Article ID: 70750 , 7 pages
10.12677/ACM.2023.1381814

免疫检查点分子在复发性流产中的研究 进展

杨慧1,2，王珊1,2*

1山东大学齐鲁医学院，山东 济南

2山东省立医院妇产科，山东 济南

收稿日期：2023年7月18日；录用日期：2023年8月10日；发布日期：2023年8月17日

摘要

复发性流产近年来发病率呈升高趋势，其病因复杂，约40%~50%的患者流产没有明确病因，尚无令人满意的治疗方案，严重影响育龄期患者的身心健康，如何改善这部分患者的妊娠结局是目前生殖医学领域急需解决的一大问题。免疫检查点分子是抑制免疫效应细胞的调节分子，已在肿瘤学、免疫学等领域得到了广泛的研究。近期研究表明免疫检查点分子在母胎界面免疫耐受中起重要作用，其异常表达可能通过调节母胎界面免疫细胞功能，进而参与复发性流产的发病。本文就目前研究较深入的免疫检查点分子对复发性流产的影响及干预免疫检查点分子对复发性流产妊娠结局的影响进行综述，已期为下一步病因相关的基础研究和治疗相关的临床应用提供新的思路。

关键词

免疫检查点分子，复发性流产，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，程序性细胞死亡蛋白1，T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3，免疫细胞

Research Progress of Immune Checkpoint Molecules in Recurrent Spontaneous Abortion

Hui Yang1,2, Shan Wang1,2*

1Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan Shandong

2Department of Gynaecology and Obstetrics, Shandong Provincial Hospital, Jinan Shandong

Received: Jul. 18th, 2023; accepted: Aug. 10th, 2023; published: Aug. 17th, 2023

ABSTRACT

The incidence of recurrent spontaneous abortion has been increasing in recent years, and its etiology is complex, about 40%~50% of patients have no clear cause of abortion, there is no satisfactory treatment plan, which seriously affects the physical and mental health of patients of childbearing age, how to improve the pregnancy outcome of these patients is a major problem that needs to be solved urgently in the field of reproductive medicine. Immune checkpoint molecules are regulatory molecules that inhibit immune effector cells and have been widely studied in oncology, immunology and other fields. Recent studies have shown that immune checkpoint molecules play an important role in maternal-fetal interface immune tolerance, and their abnormal expression may be involved in the onset of recurrent miscarriage by regulating the function of maternal-fetal interface immune cells. This article reviews the effect of immune checkpoint molecules on recurrent spontaneous abortion and the effect of intervening immune checkpoint molecules on the pregnancy outcome of recurrent spontaneous abortion, which is expected to provide new ideas for the next basic research related to etiology and clinical application related to treatment.

Keywords:Immune Checkpoint Molecules, Recurrent Spontaneous Abortion, CTLA-4, PD-1, Tim-3, Immune Cells

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

国外多个指南对复发性流产(RSA)的诊断标准尚未达成一致，在流产次数、孕周、流产是否连续等多个方面存在争议。国内专家通常将与同一配偶连续发生2次及以上孕28周之前的妊娠丢失定义为RSA，其中包括生化妊娠 [1] 。RSA病因极其复杂，尚未完全阐明，已知的病因包括解剖因素、遗传因素、内分泌因素、感染因素和自身免疫等 [1] [2] 。目前，RSA的临床治疗主要是对因治疗，有明确病因的RSA患者一般可以获得较好的妊娠结局。然而约40%~50%的RSA没有明确病因，称为不明原因复发性流产(URSA)，临床中多以尝试性治疗为主，治疗效果欠佳，反复的妊娠丢失对育龄期患者的身体和精神造成极大的冲击，如何改善这部分患者的妊娠结局是目前生殖医学领域急需解决的一大问题。诱导免疫耐受性受损或过度炎症被认为可能与RSA的发生密切相关，近期研究表明免疫检查点分子(ICMs)广泛存在于母胎界面，其异常表达可能通过调节免疫和炎症反应，进而导致RSA的发生。本文将就目前研究较为深入的几类ICMs对RSA的影响以及干预ICMs对RSA妊娠结局的影响进行综述。

2. ICMs概述

ICMs是在免疫细胞上表达的共抑制受体，与其相应配体结合后主动传递抑制信号以抑制免疫细胞的激活 [2] [3] ，在诱导移植耐受性、肿瘤逃逸和自身过度免疫预防中起积极作用。母胎界面上ICMs与特异性配体结合后，可以诱导母体产生免疫耐受，减弱对胎儿的免疫排斥反应，在妊娠的维持过程中有重要作用。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)是最先被发现的免疫检查点分子，CD28是其同源受体，它们共享同一对配体CD80和CD86 [3] 。在T细胞的激活过程中，CD28促进和维持T细胞反应，CTLA-4通过与共刺激受体CD28竞争与共同配体的结合来介导T细胞的抑制 [4] [5] 。此外，CTLA-4通过与CD80/CD86结合调节抗原递呈细胞(APC)对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的表达可以导致T细胞的免疫抑制。

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)是一种跨膜蛋白，属于B7-CD28家族。程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)和PD-L2是PD-1的两个已知配体。PD-1与其配体的结合可以产生强烈的抑制信号，下调促炎T细胞的活性，调节免疫系统并促进自身免疫耐受 [6] 。

T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3 (Tim-3)属于免疫球蛋白超家族，最初被发现在1型辅助性t (Th1)细胞表面表达，与其配体半乳糖凝集素-9 (Gal-9)结合以介导Th1细胞衰竭 [7] ｡

3. ICMs与RSA免疫细胞

3.1. 单一ICMs与T细胞

Th1细胞/Th2细胞和Th17细胞/调节性T (Treg)细胞平衡在正常妊娠的建立与维持中起着至关重要的作用 [8] ，Th2和Treg偏倚被认为是诱导对胎儿免疫耐受的主要机制 [9] 。Th1细胞通常分泌促炎细胞因子，如白细胞介素-2 (IL-2)、干扰素-γ (IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等，Th2细胞分泌抗炎细胞因子，例如IL-4、IL-6和IL-10等。Th17细胞常引起自身免疫和炎症，而Treg细胞表达抗炎细胞因子，包括IL-10和转化生长因子-β1 (TGF-β1)，可抑制过度有效的免疫反应 [10] [11] 。

Jin等发现与正常妊娠女性相比，流产患者的CTLA-4在外周和蜕膜淋巴细胞的总体表达显著降低 [12] ，CD86和CD28表达明显增加 [13] 。此外，CTLA-4的表达与Th1相关细胞因子的产生呈负相关，CD86和CD28的表达与Th1相关细胞因子的产生呈正相关，这也表明共刺激分子表达的变化可能导致Th1细胞偏倚，进而调控母体对胎儿的排斥反应 [13] 。

Guo等 [14] 研究发现，RSA患者蜕膜组织γδ T细胞上的PD-1表达显著降低，IFN-γ、TNF-α和穿孔素的产生增加，导致γδ T细胞对滋养层的细胞毒性增强。此外，Wang等 [15] 研究发现，在RSA患者中，Th1细胞上PD-1的表达以及Th17细胞上PD-1和PD-L1的表达均下调，这可能导致Th1、Th17和Treg之间的失衡。

3.2. 单一ICMs与NK细胞

NK细胞是妊娠期母胎界面的第一大免疫细胞群，蜕膜NK (dNK)细胞以CD56brightCD16-NK细胞表型为主，其特征是毒性弱而分泌能力较强，可通过分泌多种细胞因子在妊娠中参与调节免疫耐受、滋养细胞侵袭及螺旋动脉重塑等多个环节。

Li等 [16] 研究发现超过60%的dNK细胞在妊娠早期表达Tim-3，Tim-3＋dNK提示高水平的Th2型细胞因子产生，并伴有较低的细胞毒性和低水平的Th1型细胞因子产生。但是，与正常妊娠相比，流产时表达Tim-3的dNK细胞数量显著减少 [16] 。Sun等 [17] 研究发现Tim-3在NK细胞中的上调可以使NK细胞分泌细胞因子以维持保护性免疫和血管重塑，同时抑制NK细胞对滋养层的细胞毒性以维持局部耐受性。阻断Tim-3可显著抑制IFN-γ和TNF-α的产生，增强NK细胞对滋养层细胞的细胞毒性 [17] 。这些结果表明，表达Tim-3的dNK细胞的数量和功能异常与RSA的发生密切相关。

3.3. 单一ICMs与巨噬细胞

巨噬细胞是妊娠期母胎界面的第二大免疫细胞群，通常分为两个亚群：经典活化的巨噬细胞(M1)和替代活化的巨噬细胞(M2)。M1巨噬细胞通过产生促炎细胞因子介导炎症反应。相反，M2巨噬细胞负责抗炎以及组织的重塑和修复。此外，蜕膜巨噬细胞可以吞噬凋亡滋养细胞，从而避免蜕膜中促炎途径的激活。在妊娠过程中，M1/M2巨噬细胞处于动态平衡状态，其失衡可能导致子宫内膜促炎微环境，不利于诱导胎儿耐受，进而影响妊娠结局。

Zhang等 [18] 发现RSA患者M1巨噬细胞的比例升高，M2巨噬细胞的比例以及PD-1表达降低。在细胞实验中发现，PD-L1 Fc可促进巨噬细胞向M2表型极化，增加其吞噬活性，而PD-1阻断促进M1表型表达，减弱巨噬细胞吞噬功能并增加相关促炎细胞因子的产生 [18] 。同时，该课题组在体内实验中发现，在自然流产小鼠巨噬细胞上的PD-1表达较低，阻断PD-1可促进胚胎吸收 [18] 。上述结果提示PD-1的缺乏可诱导巨噬细胞极化为M1表型，这可能是导致RSA的潜在原因 [18] 。

Li等 [19] 研究表明Tim-3在蜕膜巨噬细胞中的表达在正常妊娠中升高，并且滋养层以HLA-C限制的方式促进增加蜕膜巨噬细胞中的Tim-3表达。然而，与正常妊娠患者相比，RSA患者Tim-3+蜕膜巨噬细胞的数目减少，TNF-α的表达增加，CD206、CD80和IL-4的表达减少 [19] 。同时，在自然流产小鼠的蜕膜巨噬细胞也可看观察到类似情况 [19] 。在体外实验中，阻断Tim-3可以增加人蜕膜巨噬细胞中M1相关CD80、CXCL9、CXCL10、IL-12/23和TNF-α表达，但降低M2相关CD163和CCL17的表达以及STAT-6磷酸化水平 [19] 。该课题组还发现Tim-3+蜕膜巨噬细胞可以通过CD2途径诱导dCD4+ T细胞中的Th2和Treg偏倚，有助于母胎免疫耐受和妊娠维持 [19] 。此外，Tim-3蜕膜巨噬细胞可以通过血管生成生长因子促进滋养层的侵袭和管形成能力，Tim-3信号在母胎界面的免疫微环境中巨噬细胞和滋养层之间的对话中起重要调节作用 [20] 。这些发现提示，巨噬细胞上的Tim-3异常表达可能与RSA的发病相关。

3.4. 多种ICMs与RSA免疫细胞

Wang等 [21] 发现与正常妊娠相比，RSA患者和自然流产小鼠Tim-3+ PD-1+ dCD4 T细胞的细胞数量减少，而Tim-3和PD-1在dCD4 T细胞上的共表达促进母胎界面处的Th2主导环境，有助于维持正常妊娠。PD-1和Tim-3阻断可以增加dCD8 T细胞的毒性，并减少了IL-4和IL-10的产生 [21] 。Xu等 [22] 发现予以Tim-3和/或PD-1阻断的自然流产小鼠容易发生胚胎丢失，而且在Tim-3和PD-1同时被阻断的小鼠可出现更严重的胚胎丢失。

Wang等 [23] 发现dCD8T细胞上Tim-3和CTLA-4的降低可能与RSA的发生相关，阻断Tim-3和CTLA-4可增加促炎因子TNF-α和IFN-γ的表达，同时降低抗炎因子IL-1，TGF-β10和IL-8等的产生。同时，在自然流产小鼠中观察到类似的Tim-3＋CTLA-4＋dCD8 T细胞数量减少和功能紊乱现象 [23] 。此外，该课题组还发现，RSA患者CTLA-4和Tim-3共表达的dCD4 T细胞数目也降低，其可表达高水平的TNF-α，IFN-γ、IL-17A、T-bet、维甲酸相关孤儿受体γt (ROR-γt)和低水平的IL-4、TGF-β1、GATA结合蛋白3 (GATA-3)、叉头蛋白P3 (Foxp3) [24] 。

4. ICMs与RSA易感性

ICMs基因的多态性可能是RSA的一个危险因素，但是由于样本量、种族数量等限制，目前关于ICMs基因多态性作用的研究尚未得出一致的结论。Wang等 [25] 在中国女性人群中发现，CTLA-4基因第1外显子49位点A/G的多态性与URSA的发病可能存在相关性。在 URSA患者中，可以检测到高频率分布的G等位基因和基因GG型，Th2细胞免疫反应降低，打破了母胎界面的Th1/Th2细胞平衡，进而导致胚胎丢失 [25] 。Rekha等 [26] 在印度北部女性人群中，CTLA4 49位点基因GG型可以促进RSA的易感性，这与之前的研究结果一致。然而，Zarnegar等 [27] 在伊朗女性人群中发现，URSA患者G等位基因对RSA有保护作用，与先前的结果相矛盾 [27] 。这种矛盾可能是由于种族，研究的纳入和排除标准等存在差异 [27] ，还需要扩大样本量进一步验证。此外，两个PD-1相关SNP (rs36084323和rs3481962)在RSA患者中的频率显著高于正常妊娠组，也被认为是RSA的危险因素 [28] 。

5. ICMs干预与RSA妊娠结果

多项体内实验在自然流产小鼠中观察到PD-1，CTLA-4和Tim-3信号传导缺陷，并且在阻断PD-1，CTLA-4和Tim-3后胚胎丢失增加，其中两种类型的免疫检查点分子的联合阻断导致比单一类型的干预可能会导致更严重的妊娠结局 [22] [23] 。此外，Jin等 [29] 发现，在动物实验中，阻断CD80和CD86可以上调CTLA-4的表达，促进Th2偏倚，进而增强小鼠母体对胎儿的耐受性。周等 [30] 发现，在自然流产小鼠妊娠早期，给予CTLA-4 Ig可以降低CD4+IL-17A+/CD4+细胞的比例，逆转Th17/Treg细胞失衡，从而明显降低胚胎吸收率。这些发现支持CTLA-4、PD-1和Tim-3可能在维持母胎耐受，促进正常妊娠的维持等方面起积极作用。

近年来，ICMs相关的精准治疗策略在癌症的治疗中取得了突破性进展，母胎界面的免疫耐受性与肿瘤细胞诱导的免疫耐受性相似，目前虽然没有针对ICMs治疗RSA的药物，但是一些临床治疗可能通过间接性改变ICMs，进而改善RSA的妊娠结局。

环孢素(CsA)是一类免疫抑制药物，现广泛用于自身免疫性疾病以及器官移植术后患者，一项前瞻性临床对照研究提示予以URSA患者小剂量CsA治疗，可显著增加其活产率 [31] 。Zhou等 [32] 发现CsA可以显著上调CTLA-4的表达，下调CD80、CD86和CD28的水平，促进母胎界面的Th2偏倚，降低自然流产小鼠的胚胎吸收率，改善妊娠结局。Wang等 [33] 研究发现，予以RSA患者CsA治疗可以降低Th17主要效应因子IL-17A的产生，同时上调CTLA-4、Tim-3、以及Treg相关TGF-β1，IL-10的表达，恢复Th17/Treg细胞平衡，同时诱导Th2偏倚。此外，伍等 [34] 发现通过有效的淋巴细胞免疫治疗，URSA患者外周血中PD-1表达显著升高，Th1/Th2平衡向Th2偏倚，进而增加URSA患者的活产率。

6. 小结与展望

综上所述，PD-1、CTLA-4、TIM-3可能通过改变免疫细胞功能及细胞因子谱，以调节母胎界面的免疫反应，在维持正常妊娠过程中发挥至关重要的作用，是RSA患者治疗中具有前景的靶点分子。同时，一些新兴ICMs逐渐被发现，比如抑制性白细胞免疫球蛋白样受体(LILRB)可能在母胎界面免疫耐受诱导、子宫螺旋动脉重塑和妊娠期免疫记忆重塑等方面发挥重要作用 [35] 。越来越多的研究者关注于ICMs相关精准治疗的研究，已在多种恶性肿瘤中取得了一些突破性进展，胎盘因其侵袭性、高增殖和免疫逃逸能力也被视为假性恶性组织 [19] 。由于RSA中ICMs的具体机制尚未完全阐明，目前没有针对ICMs和RSA直接作用的药物，还需要更成熟的基础理论来支持其在临床中的应用。但是，针对ICMs的干预可能为RSA患者的治疗提供新的思路和选择，激活ICMs可能会提高生育能力并降低妊娠并发症的风险 [36] ，为母婴结局的改善带来新的希望。我们期待未来在ICMs方面有更多、更深入的研究，为RSA的诊断和治疗提供更安全、更有针对性的方案。

文章引用

杨 慧,王 珊. 免疫检查点分子在复发性流产中的研究进展
Research Progress of Immune Checkpoint Molecules in Recurrent Spontaneous Abortion[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 12952-12958. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381814

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    37. NOTES

    *通讯作者。

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