¹成都大学机械工程学院，四川 成都

²成都大学基础医学院，四川 成都

收稿日期：2022年4月6日；录用日期：2022年6月30日；发布日期：2022年7月7日

摘要

3D打印作为近几十年快速发展起来的一种新型的制造工艺，因其快速成型、无模制造和个性化制造等优势被广泛运用于医疗领域。该制备技术将使医用钛合金假体更便宜、更实用，还能制造传统工艺难以制造的结构。但其制备的医用材料是否满足使用要求一直在被人们质疑和研究。本文主要针对近年来3D打印的TC4钛合金(Ti-6Al-4V)人工骨的可行性和近年来使用于临床的3D打印医用TC4钛合金人工骨治疗效果的研究进行综述，综述的内容主要集中在3D打印产品的质量、机械性能、生物相容性、生物安全性、生物毒性、耐腐蚀性和表面改性等，旨在为相关研究的开展提供一定的参考。

关键词

3D打印，TC4钛合金，医疗，性能

3D Printing in Preparation of Titanium Alloy Artificial Bone

Zugan Qin¹, Yun Shi¹, Lishuang Liu², Xinsong Li², Lijia Cheng^1,2*

¹School of Mechanical Engineering, Chengdu University, Chengdu Sichuan

²Basic Medical College, Chengdu University, Chengdu Sichuan

Received: Apr. 6^th, 2022; accepted: Jun. 30^th, 2022; published: Jul. 7^th, 2022

ABSTRACT

As a new manufacturing process rapidly developed in recent decades, 3D printing is widely used in the medical field because of its advantages of rapid molding, mold-free manufacturing and personalized manufacturing, etc. The preparation technique will make the medical titanium alloy prosthesis cheaper, more practical, and can manufacture structures that are difficult to manufacture by conventional processes. However, whether the medical materials prepared meet the use requirements has been questioned and studied. This paper mainly reviews the feasibility of 3D printed TC4 titanium alloy (Ti-6Al-4V) artificial bone and the therapeutic effect of 3D printed medical TC4 titanium alloy in recent years, focusing on the quality, mechanical properties, biocompatibility, biosafety, biotoxicity, corrosion resistance and surface modification of 3D printed products, aiming to provide some reference for related research.

Keywords:3D Printing, TC4 Titanium Alloy, Medical Treatment, Performance

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

3D打印又称增材制造(Additive Manufacturing, AM)，其思想在19世纪首次被提出，但真正有一个质的飞越是在20世纪80年代。2010年，报道称美国公司的3D生物打印机，已经能实现20 μm的打印精度，能够打印出多种人体组织和器官 [1]。发展至今，3D打印已经能制造一定精度的产品，并逐渐被广泛使用 [2]。由于其强大和高效的工业制造能力，3D打印成为了最具前途和革命性的技术之一 [3]。金属3D打印出现，解决了很多医用领域的难题，备受追捧 [4]。在医疗领域，该技术在人工骨的制备上也发挥了极大的价值。人工骨材料被植入人体，用于修复骨缺损，直接与人体组织直接接触，替代缺损骨骼实现正常骨骼的功能，所以其必须符合医用材料的使用要求 [5]。TC4钛合金，也称5级钛(Ti-6Al-4V)，是钛合金的一种，它因具有优秀的力学强度、耐腐蚀性能、生物相容性等，被广泛应用于医疗领域，常被作为人工骨材料，植入人体治疗骨缺损 [6] [7]。遗憾的是，致密的TC4钛合金弹性模量仍然过高，作为骨科植入物时，高于人骨的弹性模量会带来“应力屏蔽”效应，造成植入物周围骨组织流失，最终导致植入物失效 [8] [9]。TC4钛合金的另一个关键的缺点是表面缺乏生物活性，作为人工骨植入骨组织，与自然骨的骨结合不够稳固，容易在承受载荷的时候造成松动 [10]。松动对人工骨来说是严重的，它会导致种植体的失败。致密钛合金的缺点导致这种优良的金属材料被限制使用。然而目前没有发现更完美的替代材料，于是研究人员们一直在致力于更正TC4钛合金的缺点，并继续使用它。为了降低钛合金产品的弹性模量，并一定程度上改善其生物活性，人们提出了多孔结构的钛合金材料，该方法被很多学者证实确实行之有效 [11] [12]。多孔结构的设计补偿了TC4钛合金一部分缺点。传统的制造工艺，制造孔隙率可控的多孔结构仍然困难，3D打印的出现使人们看到新的希望，但目前该技术仍面临着产品质量不够理想、产品性能令人担忧等有待解决的问题和挑战。本文主要从3D打印的TC4钛合金的优势、产品质量、机械性能、生物相容性、生物安全性、耐腐蚀性能和表面改性进行综述，并引用多例临床使用的3D打印制造的TC4钛合金人工骨的治疗效果进行举证，以说明3D打印TC4钛合金人工骨的可行性。

2. 3D打印医用钛合金的优势

在3D打印技术出现以前，传统的医用领域的TC4钛合金产品的制造方式大多是通过减材制造的方式生产。对于批量生产的TC4钛合金件，减材制造更加快速，且成本低。但是对于人工骨，不需要批量制造，因为它的需要往往是个性定制。对于制造复杂、不规则的结构，传统的加工方式受到很大的限制，而且对非标、非批量需求的产品，传统的制造技术制造的成本高。在医用领域，制造人工骨结构，减材制造的方式不具备成本优势，3D打印技术则可在较大程度上解决相关问题。将钛合金种植体制造成多孔结构能降低种植体的弹性模量，进而降低由于弹性模量不匹配而引起的“应力屏蔽”效应 [13] [14]。“应力屏蔽”效应是一种缺点，会促进的植入物周围的骨流失，骨流失会导致种植体的失败 [15] [16] [17] [18]。李、郑、孙等学者 [19] [20] [21] 认为，表面具有多孔结构的TC4钛合金，还能一定程度上改善表面的生物活性，更适合成骨细胞的增殖分化，骨整合能力更佳。而比起减材制造，增材制造制备孔隙可控的多孔钛合金件更加简便 [22]，简便的工序必将带来成本优势。

3. 3D打印医用钛合金人工骨的性能

3.1. 产品质量

先进的加工工艺，首先需要解决的是产品的质量问题。在医用领域，3D打印的TC4钛合金人工骨，根据设计的模型进行制造，产品的各个尺寸的误差必须在可接受的范围内。在以往的研究中 [23]，有的学者尝试利用选择性激光熔融技术(Selective Laser Melting, SLM)制备具有多孔网状结构的TC4钛合金下颌骨，产品的孔互联良好，结构无断裂裂纹缺陷，孔隙率可控，产品质量良好；当将打印模型设计成钻石分子的结构，小孔结构0.2 mm，产品的结构虽然存在一定的制造误差，轮廓依然清晰；成品表面由于覆盖球状半熔融金属颗粒，表面形貌凹凸不平。这些表面问题对3D打印技术来说似乎是难以避免，粗糙的表面造成了产品误差。3D打印的TC4钛合金产品，如果不经过任何处理，直接用于部件之间的装配，可能由于几何尺寸和表面光洁度偏差大，造成装配效果糟糕。解决的问题是在后处理中进行抛光，然而抛光增加了成本，抛光过程难以控制抛光的厚度，使产品的尺寸出现不可控的精确度问题。产品出现的表面粗糙问题在部分医用植入领域被认为可以接受。在冯等人 [24] 的研究中显示，3D打印的粗糙表面的种植体，更利于组织细胞的附着。虽然在其他方面粗糙表面可能会被限制使用。在临床的实际使用中，见有报道利用3D打印成型的骨盆关节、骶骨、颅骨、足踝、关节假体、畸形矫正器和胸骨等，3D打印均能快速成型，并植入人体需要的部位，与自然骨配合很好，均达到较理想的治疗效果 [25] [26] [27] [28] [29]。虽然以上3D打印产品尺寸的具体偏差并未表明，但是证据已能够表明3D打印的钛合金产品质量已能满足部分临床使用的要求。

3.2. 机械性能

用于骨骼修复的TC4钛合金人工骨，通常被运用在必须承重的骨骼部位，需要能承受一定的载荷，所以要求TC4钛合金人工骨必须具有足够的机械性能。已有的研究 [30] 发现，3D打印的TC4钛合金件的机械性能并非都是一致的，不一样的工艺参数，会使产品的机械性能产生差异，良好的机械性能取决于合适的工艺参数 [31]。张等人 [32] 研究3D打印的TC4钛合金口腔修复产品的机械性能，结果发现3D打印完成的试件，未经过任何处理，它们的维氏硬度值在372.93~428.46 HV的范围，高于传统制造方式生产的TC4钛合金的维氏硬度值 [33]。抗拉强度、屈服强度和延伸率分别为1821.7 ± 146.2 MPa、1355.9 ± 109.7 MPa和31.3 ± 1.8%，机械性能保持着良好的状态，能满足相关的国家标准 [34]。3D打印金属材料的过程不同于传统的制造方法，它常使原材料经历着加热–融化–冷却的过程，并不断在金属分层重复这一过程，熔融后的金属粉末，由于冷却速率快速，会导致力学性能和几何尺寸缺陷 [35]。对于竣工后的产品进行热处理，被认为是提高3D打印后的TC4钛合金力学性能和几何质量的有效方法 [36]。吴等人 [37] 对3D打印后进行热处理的TC4钛合金件进行拉伸强度测试，结果显示它们的抗拉强度、屈服强度、延伸率等机械性能均优于传统制造方式的同类产品(表1)，它们的耐磨损性能甚至高于天然牙齿的牙釉质(表2)，对其进行拉伸断裂的断口进行扫描电镜(SEM)表征发现，它们断裂形式属于韧性断裂(图1)，证明其塑性良好。其他的报道中 [38]，研究人员称利用SLM技术制备的接骨板经过简单的热处理后其硬度高于钛合金铸件，极限拉伸强度、屈服强度和伸长率均满足常规钛合金的力学要求。在朱、张等人 [39] [40] [41] [42] 的研究中，发现3D打印制造的TC4钛合金产品，经过一系列的后处理，在密度、强度、塑性、冲击韧性和疲劳强度等指标均可以与传统方法制造的钛合金件媲美甚至更优。另一项研究中 [43]，利用3D打印制备孔径约为400 μm的TC4钛合金支架，其极限抗压强度和剪切强度均较致密结构的TC4钛合金材料有所下降，但接近人骨的力学性能，满足人骨植入物的力学性能要求。在临床使用的案例中 [44]，有多例患者使用了3D打印的TC4钛合金重建脊柱，治疗因疾病造成的骨缺损，治疗效果很好，在随访期间植入物并未发生断裂等机械失效。由此可见3D打印TC4钛合金产品可以满足人工骨材料的要求。

表1. 3D打印Ti-6Al-4V合金机械性能结果(n = 6, x ± s)

表2. 3D打印Ti-6Al-4V合金机和天然牙釉质的摩擦磨损结果(n = 6, x ± s)

注：两组比较，p < 0.0.005。

图1. 3D打印TC4合金拉伸试样断口SEM照片

3.3. 生物相容性

医用钛合金作为人体组织的替代物植入人体，与人体组织形成结合，须在人体内不产生排异反应，所以新型工艺制备的钛合金生物相容是评价其能否替代传统工艺的另一个重要的指标。在植入动物体进行3D打印TC4钛合金件的生物相容性评估时，学者们尝试过将3D打印制备的蜂窝状多孔TC4钛合金支架、TC4牙种植体、骨干，植入兔、犬等动物体，结果都指明了其在动物体中的骨结合很稳固，并未出现植入物周围组织粘连、充血、水肿、坏死等令人担忧的现象 [45] - [50]。作为进一步验证，临床使用的案例研究中，学者们记录和研究了临床一些真实病人使用3D打印技术制备的TC4钛合金产品，植入手臂(图2) [51]、肩关节(图3) [52]、颈椎骨 [53]、胫骨 [54] [55]、下颌骨等 [56] 部位，在研究期间发现3D打印技术制备TC4钛合金人工骨具有较强的组织结合能力，且软组织能牢固的附着于材料表面，其中所有患者没有出现因假体的植入造成感染和排异反应。所以我们认为3D打印制备的钛合金人工骨具有良好的生物相容性。

图2. 利用3D打印的TC4钛合金重建手臂临床案例照片。A为手术中照片，B为术后X光照片

图3. 利用3D打印的TC4钛合金重建肩关节照片。A、B、D、E为手术中照片，C、F为术后X光照片

3.4. 生物安全性

3D打印制备作为新型工艺，制备的人工骨材料，是否会对细胞具有毒性，或者是否会增加植入物感染等问题，也已被学者们进行验证。已有报道称在景、王、李等人 [57] [58] [59] [60] 的研究中，3D打印制备的TC4钛合金对体外成骨细胞的体外增殖和分化没有不良影响，没有细胞毒性。王、肖等学者 [61] [62] [63] 研究得出3D打印制备的钛合金种植体，对动物体不具有亚慢性全身毒性，对动物组织细胞无毒副作用，在动物体内不会发生明显的材料磨损脱落。在临床上，学者们发现3D打印制备的TC4钛合金种植体生物安全性能良好，在多例病例中，病人下颌骨(图4，A为术前照片，B、C为术中照片，D为术后照片) [64] [65]、胸骨 [66]、颅骨 [67]、股骨 [68]、脊椎 [69] 等重要部位植入3D打印的钛合金产品，重建缺损部位，结果，大部分病人术后伤口愈合良好，研究的病例中仅有小部分病人发现植入物周围感染，感染病人比例在正常范围内，并未发现病例因为植入材料本身引起的感染。这些证据表明3D打印的钛合金件生物安全性是可靠的。

图4. 使用3D打印的TC4钛合金重建下颌骨的临床案例照片

3.5. 耐腐蚀性能

钛及其合金因其良好的耐腐蚀性能而闻名。然而钛的耐腐蚀，并非该金属具有高度不活泼的性质，实际上，钛是一种较活泼的金属元素，使钛合金耐腐蚀的是它表面的二氧化钛钝化膜。氧化的二氧化钛覆盖于钛合金表面形成致密的薄膜，使钛合金钝化从而阻止金属进一步腐蚀，达到抗腐蚀的功能 [70] [71] [72]。耐腐蚀性能的保持对种植体的机械性能和生物相容性的影响会种植体的整个使用寿命，过快的腐蚀会导致植入物过早的失效。作为一种先进的智能制造技术，3D打印的TC4钛合金的耐腐蚀性能是否与传统工艺制备的TC4钛合金件一样，是否能满足临床对此类金属材料的腐蚀行为的要求一样至关重要。由于制造工艺的不同，马等学者 [73] 发现，3D打印制备的TC4钛合金件的耐腐蚀性能明显差于锻造等传统工艺制备的同种钛合金。造成腐蚀性差的原因可能是，由于3D打印的钛合金产品表面较粗糙导致，经过进一步的表面处理可以提高耐腐蚀性，解决这一问题，在J Fojt、白等学者 [74] [75] 的研究中已证实了这一观点。然而对于人工骨材料，粗糙的表面可能更适用，抛光处理后耐腐蚀性能增强，带来的是生物活性变差。由此可见，3D打印的TC4钛合金如果不经过后续的表面修改处理，其耐腐蚀性能会明显变差，但是可能带来的是更好的生物活性，两者应该权衡取舍。上述的临床案例并未发现产品在寿命内由于腐蚀严重导致的失效。由此可见3D打印的TC4钛合金的耐腐蚀性并非难以接受，或者可以选择表面修饰进一步补偿耐腐蚀性能的不足。

4. 3D打印钛合金的表面改性

与传统的加工工艺类似，3D打印技术只是改变了材料的加工的方式，并没有从根本上改变材料的性质。所以3D打印钛合金产品中，钛合金材料本身缺点依然存在.仍需要进行进一步的表面修饰。借鉴对常规加工的钛合金表面改性的策略，可以选择对3D打印钛合金进行机械改性、化学改性和复合材料 [76] [77] [78]。对用植入钛合金，常用的机械改性的方法如表面喷砂、激光雕刻纹理等。喷砂和激光雕刻的目的是在钛合金件表面制造凹凸地形。已有的研究显示 [79]，凹凸地形的钛合金表面具有一定的生物活性，能带来更好的骨结合，并且不会对材料的力学性能和生物安全性带来很大的影响，属于较经济实用的表面改性方法。常用的化学改性的方法有酸蚀、碱蚀、碱热处理、表面氧化等，这样的方式也是为了在TC4钛合金表面发生化学反应，生成生物活性更好、耐腐蚀性能更强的物质 [80]。酸蚀、碱蚀能进一步制造不规则的分层微、纳米的多孔结构，并且在改性钛表面生成生物活性更强耐腐蚀性能更好的TiO₂，达到增强其表面的生物活性的同时提高材料的耐腐蚀性能 [81] [82]。酸蚀和碱蚀的方法常常在喷砂后进行，这样做的目的既能清理钛合金表面残留的砂粒，又能将喷砂造成的粗糙表面进一步活化。复合材料的方法是在钛合金件表面复合一层具有特殊功能的材料，能达到改善钛合金的耐腐蚀性、耐磨性、生物活性、抗菌性能等(图5，A和D、B和E、C和F分别对应的是改性前的钛合金、利用水热法在钛合金表面制备Ca、P、O涂层的改性钛合金、利用微弧氧化在钛合金表面制备Ca、P、O涂层的改性钛合金。G为骨向种植体内生长的定量分析，H为骨与种植体接触的定量分析。更多的骨向内生长和更多的骨与种植体接触面积，证明对应材料的生物活性更好。) [83] [84] [85]。复合材料常以涂层的方式涂覆于钛合金基体表面，它常常使改性钛合金兼具钛合金本身优异的性能和表面复合的材料的性能。常被用于复合在钛合金基体表面，用于提高改性钛的生物活性的材料有磷酸钙、聚多巴胺等生物活性更好的材料。磷酸钙优秀的骨诱导性能已得到广泛的认可。在已有的研究中 [86] [87] [88] [89]，通过在钛合金表面复合磷酸钙、聚多巴胺等生物活性更好的材料，确实在一定程度上改善了改性钛合金的生物活性。为更大限度的赋予涂层神奇的功能，可以在涂层中掺入一些金属元素，使涂层具有抗菌、更强的生物活性的功效。其中，银、锶、锌常被作为涂层的掺杂成分。TC4钛合金种植体常由于不具备抗细菌感染的能力，这种功能的缺失会容易在进行种植手术时发生细菌感染，造成植入手术的失败，于是具有抗菌性能的复合涂层展现出了巨大的潜力。银是一种天然的抗菌元素，有报道称 [90] [91] [92]，在他们的研究中，在TC4钛合金表面复合掺杂银和锶的羟基磷灰石涂层，使改性TC4钛合金具有优异的抗菌性能，同时拥有良好的生物活性。众多的表面改性的效果表明，3D打印的TC4钛合金人工骨，通过表面改性的方法，克服产品的缺点，具有巨大的前途。

图5. 改性前后的3D打印TC4钛合金植入动物体组织学照片。**p < 与对照组和Ti组相比为0.01，*p < 与H-Ti组相比为0.05

5. 总结和展望

3D打印技术因特有的优势，在非批量生产方面较传统的制造工艺成本低，且能针对个性化进行精准加工，符合医疗学植入物的迫切需求。作为新型的加工工艺，3D打印的产品还不能完全被人们认知和接受。上述大量的学者研究足以证明，3D打印的TC4钛合金在产品质量、机械性能、生物相容性、生物安全性和耐腐蚀性等方面的性能已能满足部分使用要求。产品在一些临床植入病人的案例中也显示出了可喜的疗效。说明3D打印TC4钛合金人工骨完全可行。至今，3D打印的TC4钛合金产品还存在一些尚未克服的问题，如产品精度仍然很有限、产品表面不光洁等。如果能完全解决上述的技术问题，3D打印将颠覆以往常规的加工方法，并刷新对TC4钛合金人工骨的认识。所以今后3D打印研究的重点可以放在提高加工精度和表面光洁度上。随着3D打印技术和表面改性技术的进步，优化性能之后的TC4钛合金人工骨将重新被人们考虑。3D打印全面取代传统的制造工艺，进行TC4钛合金人工骨的制备，并非危言耸听！

利益冲突声明

作者声明本文无利益冲突。

基金项目

本文由成都市医学科研课题(2021043)，四川省教育厅高等教育人才培养质量和教学改革项目(JG2021-1102)，教育部产学合作协同育人项目(202101011010)，成都大学CC国家众创空间2021年度创新创业教育专项课题(ccyg202101008)，四川省大学生创新创业训练计划项目(S202111079028，S202111079043X，S202111079095，S202111079124X，S202111079041)，成都大学大学生创新创业训练计划项目(CDUCX2022604，CDUCX2022600)资助。

文章引用

覃祖敢,时 运,刘力爽,李欣松,程丽佳. 制备钛合金人工骨中的3D打印
3D Printing in Preparation of Titanium Alloy Artificial Bone[J]. 生物医学, 2022, 12(03): 229-240. https://doi.org/10.12677/HJBM.2022.123028

参考文献