ABSTRACT

By utilizing the oxidation of sodium bromide under acidic conditions, bromine is generated immediately, and a bromination reaction occurs with m-chlorophenylacetone. After amination, the salt is prepared to obtain bupropion hydrochloride. At the same time of synthesizing and preparing drugs, the shortcomings of the original aralkyl ketone bromination reaction are overcome, the danger of using bromine is eliminated, and the utilization rate of bromine element is greatly improved. And the recovery process of bromine element after the reaction is designed, and the closed-loop circulation of bromine is realized in the whole preparation process. The improved preparation process with a yield 78.5%, which eliminates the pollution of bromine, reduces the consumption of raw materials, realizes the clean production of medicines, and has higher application value.

Keywords:Bupropion Hydrochloride, 3’-Chlorophenylacetone, Bromination Reaction

盐酸安非他酮溴化工艺的改进研究

邓莉平^1,2,3*，沈剑锋³，王玮²

¹绍兴文理学院，化学化工学院药学系，浙江 绍兴

²绍兴文理学院元培学院，医药与健康分院，浙江 绍兴

³浙江苏泊尔制药有限公司，浙江 绍兴

收稿日期：2020年4月23日；录用日期：2020年5月8日；发布日期：2020年5月15日

摘 要

利用溴化钠在酸性条件下的氧化，即时生成溴素，与间氯苯丙酮发生溴代反应，经过胺化，成盐制备得到盐酸安非他酮。合成制备药物的同时，克服了原有芳烷基酮溴代反应的缺点，革除了溴素的使用危险，大幅提高了溴元素的利用率。并且设计了反应后溴元素的回收工艺，在整个制备过程中实现了溴的闭环循环。改进后的制备工艺产率达到78.5%，消除了溴的污染，减少了原料的消耗，实现药物的清洁生产，具有较高的应用价值。

关键词 :盐酸安非他酮，间氯苯丙酮，溴化反应

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1. 引言与介绍

盐酸安非他酮(图1，bupropion hydrochloride)，化学名为(±)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·盐酸盐，1989年在美国首次上市，是一种安全、有效的氨基酮类抗抑郁药，尤其适合于对其它抗抑郁药物治疗效果不明显的患者 [1] [2]。此外，盐酸安非他酮对戒烟也有良好的治疗效果，因此，1997年在美国被批准为首例非尼古丁类型的戒烟药物。

图1. 盐酸安非他酮

盐酸安非他酮在世界各国陆续上市，各国对其制备技术的研究也一直未曾中断。综合各种文献报道，比较成熟的制备盐酸安非他酮的方法是使用间氯苯丙酮为原料，经过溴代，得到中间体3’-氯-a-溴代苯丙酮后，与叔丁胺胺化，再经盐酸酸化制备盐酸安非他酮 [3] - [12]。然而这些制备方法都是用溴素作为溴代试剂，溴素是一个重点监管的强腐蚀性、高毒性的化学品，在采购和使用中受到诸多制约。也有一些改进的报道，夏闽等使用溴代吡咯烷酮代替溴素 [13] [14]，其它的一些溴化试剂，如溴代丁二酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰胺等也能起到同样的效果，但这类物质原子经济性较差。由于存在上述的溴代反应的制约，盐酸安非他酮的制备技术一直处在安全环保的高风险之下。

CN105968023A公布了一种盐酸安非他酮的新方法对以上技术方案做了改进 [15]，以间氯苯丙酮为原料，在氢溴酸–双氧水体系中进行溴化，合成溴代物，随后经叔丁胺取代、HCl-乙醇酸化，得到盐酸安非他酮。这种方案在反应中生成溴，即时反应，革除了溴素的直接使用，具有一定的环保安全的价值。但在下一步的胺化反应中，中间体上的溴又被脱下，成为含溴离子的废水，因此，该技术并没有完全解决溴污染的根本问题。

综合以上各种盐酸安非他酮的制备技术，我们设计了如下的制备工艺(图2)：以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水发生溴化反应制备得到3’-氯-a-溴代苯丙酮中间体，溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮的自由碱，反应完成后，加入水将反应生成的副产物叔丁胺氢溴酸盐溶解，进入水层，与产物分离开。安非他酮成盐得到产品，回收的叔丁胺氢溴酸盐水溶液用氢氧化钠调至碱性，蒸馏回收叔丁胺，含溴离子的水层浓缩处理，用硫酸调pH值到中性，所得的溴化钠水溶液套用到第一步的溴代反应中。

图2. 盐酸安非他酮的制备工艺

2. 仪器试剂与实验方法

2.1. 仪器与试剂

本研究所用的主要仪器有：ZE-2三用紫外分析仪(上海市安亭电子仪器厂)；YRE-2000A旋转蒸发仪(巩凡市予华仪器有限责任公司)；SHZ-95B循环水式多用真空泵(上海邦西仪器科技有限公司)。

所用试剂有：间氯苯丙酮、二氯甲烷、30%过氧化氢、40%氢溴酸、叔丁胺、甲基叔丁基醚、石油醚、浓盐乙酸乙酯、异丙醇、无水乙醇、甲苯 ；所用试剂均为分析纯或工业纯。

2.2. 实验方法

2.2.1. 3’-氯-a-溴代苯丙酮的制备

室温下，向反应瓶内加入水10 mL，浓硫酸5 g (50 mmol)，温度降至常温，加入6.9 g (67 mmol)溴化钠，30 mL二氯甲烷，搅拌20分钟。加入间氯苯丙酮10 g (60 mmol)，搅拌至固体完全溶解，升温至40℃，慢慢滴加9.3 mL 30%的双氧水(83 mmol)，滴毕，在40℃搅拌反应2小时，TLC监测反应至完全。反应结束后，冷却至常温，静置分层，有机层用30 mL水洗涤两次，收集有机层得到溴代间氯苯丙酮的二氯甲烷溶液，直接进入下步反应。纯度(GC)：99.3%。

2.2.2. 安非他酮的合成

室温下，向上述有机层中加入叔丁胺13.8 mL (130 mmol)，升温回流，反应16小时，TLC监测反应至完全。降至室温，加入30 mL水洗涤，分出水层备用。有机层再用30 mL水洗涤两次后，减压蒸馏得到安非他酮，加入25 mL异丙醇搅拌溶清，室温下滴加氯化氢异丙醇溶液至PH = 2，冷却至0℃~5℃，搅拌1小时后过滤，真空干燥，得盐酸安非他酮14 g，收率85%，纯度(HPLC)99.5%。IR(KBr)υ：3415，1690，1559，1458，1239，903，780，705 cm⁻¹；¹H-NMR(DMSO)，d：1.320 (s，9H，−3CH₃)，1.54 (d，3H，−CH₃)，5.32 (m，1H，−CH)；7.65~8.28 (m，4H，ArH)，8.64 (w，1H，-NH)，9.64 (w，1H，HCl)。

2.2.3. 产物分析

本实验采用正交实验考察了反应时间、反应温度、溶剂种类对溴代反应的影响，结果见表1。

表1. 影响溴化实验产率因素的正交实验表

根据表1实验结果，由正交试验分析方法计算所得的极值(R)表明，三种因素对反应产率影响的主次顺序为反应温度，反应时间和溶剂类型。随着时间和温度的增加，产率逐渐增大；而原料在二氯甲烷中的溶解度最好。优化方案为A3B3C1。最佳适宜水平：反应温度为40℃，反应时间为16小时，溶剂类型为二氯甲烷。按最佳反应方案，产率为78.5%。

2.2.4. 含溴水溶液的套用处理

胺化反应分出的水层加入氢氧化钠，将溶液pH值调至10~11，蒸馏回收叔丁胺。剩余溶液浓缩至10 mL，冷却，用硫酸将pH值调至6~7。所得的溴化钠水溶液经测定溴含量，重新投入第一步反应。

3. 结果与讨论

3.1. 溴化反应

目前，芳烷基酮的α-溴代反应通常是酸催化下与溴素反应，存在溴素毒性大，而且由于溴浓度较高，容易生成二取代或芳环上取代的副产物。本实验使用溴化钠在酸性条件下进行氧化，即时生成溴素，发生药物的溴化反应，克服了芳烷基酮溴代的缺点。同时，现有技术使用溴素时，生成一分子HBr被排放，溴素只有50%被利用，而使用本实验方法，反应中的HBr又可以在这个氧化体系下转化为溴素再度进入反应，溴元素可以100%被利用进入溴代物中间体。

3.2. 胺化反应后含溴物质的回收

产物制备完成后，中间体的溴元素被叔丁胺取代，掉下的溴离子进入环境中依然造成污染。我们将含溴废水经过回收过量的叔丁胺后，浓缩处理得到含溴化钠的水溶液，再套用到安非他酮的溴代反应过程中。溴元素在整个工艺中实现了闭环循环，除了少量补充操作中的溴化钠损耗，无需添加新的溴原料。

本文设计了一种盐酸安非他酮的绿色合成溴化技术，不但实现了用溴化钠替代危险的溴素，大幅提高了溴元素的利用率，而且工艺中所有的溴元素在体系内循环使用，整个制备流程除了补充少量的溴损耗，无须外界提供新的溴源。工艺消除了溴的污染，减少了原料的消耗，实现药物的清洁生产，具有重要的环保和经济意义。

致谢

感谢2019年浙江省科技厅公益性项目GF20H300011资助。

文章引用

邓莉平,沈剑锋,王 玮. 盐酸安非他酮溴化工艺的改进研究
Study on Improvement of Bupropion Hydrochloride Bromination Process[J]. 化学工程与技术, 2020, 10(03): 224-228. https://doi.org/10.12677/HJCET.2020.103028

参考文献