 Biophysics 生物物理学, 2013, 1, 17-24 http://dx.doi.org/10.12677/biphy.2013.11003 Published Online May 2013 (http://www.hanspub.org/journal/biphy.html) Identification of Lung Cancer Related Function Modules Based on Co-Expression Network* Yana Lv1#, Yuehan He2#, Zhengqiang Miao2, Xu Jia2, Chenchen Feng2, Lina Chen2† 1College of Basic Medicine, Harbin Medical University, Harbin 2College of Bioinformatics Science and Technology, Harbin Medical University, Harbin Email: lvyana198623@163.com, heyuehan56@126.com, †chenlina@ems.hrbmu.edu.cn Received: Mar. 21st, 2013; revised: Mar. 27th, 2013; accepted: Apr. 27th, 2013 Copyright © 2013 Yana Lv et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unre- stricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract: Objective: Identifying lung cancer disease-related functional modules is important to understand the mecha- nism of lung cancer. Methods: In this paper, we propose an integration method of mining disease-related functional mod- ule. Using microarray data of normal and lung cancer samples, firstly, rank-based method was applied to construct gene co-expression network. Secondly, gene co-expression modules were mined through Qcut, then disease-related functional modules were screened based on the joint measure of lung cancer differentially expressed genes and the functional con- sistency. Results: 7 significant disease-related functional modules were screened, which were closely linked with the development of lung cancer by literature confirmation. Further it found that our method could not only return the func- tional consistency modules, but also find two modules were associated with specific functional annotations named “virus response” that could not be identified by other methods. Conclusions: The method provided additional insights for find- ing new functional module, which will be helpful for the studies on the pathogenesis of human complex diseases. Keywords: Co-Expression Network; Gene Expression; Module Mining; Lung Cancer 基于共表达网络挖掘肺癌相关模块* 吕亚娜 1#，何月涵 2#，苗正强 2，贾 婿2，冯陈晨 2，陈丽娜 2† 1哈尔滨医科大学基础医学院，哈尔滨 2哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院，哈尔滨 Email: lvyana198623@163.com, heyuehan56@126.com, †chenlina@ems.hrbmu.edu.cn 收稿日期：2013 年3月21 日；修回日期：2013年3月27日；录用日期：2013年4月27日 摘 要：目的:识别肺癌疾病相关功能模块，对了解肺癌疾病的发病机制至关重要。方法：本文提出一个挖掘疾 病相关功能模块的整合方法。采用包括正常和肺癌样本的微阵列数据，首先，应用 rank-based 方法构建基因共 表达网络；其次，通过 Qcut 挖掘基因共表达模块；然后基于肺癌差异表达基因及基因模块功能一致性的联合测 度，最终筛选出疾病相关功能模块。结果：研究发现，我们的方法获得 7 个显著疾病相关功能模块，经文献证 实都与肺癌的发生发展有着密切的联系。进一步分析发现不仅能获得与传统方法功能一致的模块，而且还发现 了传统方法没有获得的病毒层面的两个模块(模块351 和352)。结论：我们的方法能够有效地发现新的功能模块， 为探索癌症致病机理提供新的视角及依据。 关键词：共表达网络；基因表达；模块挖掘；肺癌 *基因项目：国家自然科学基金(61272388)；黑龙江省自然科学基金(F201237)；黑龙江省研究生创新科研资金(YJSCX2012-209HLJ)；黑龙江 省卫生厅科研课题(2012-810)。 #第一作者。 †通讯作者。 Copyright © 2013 Hanspub 17  基于共表达网络挖掘肺癌相关模块 Copyright © 2013 Hanspub 18 1. 引言 癌症是一种严重危害人类健康的常见病、多发病 [1,2]，在所有类型的癌症中，肺癌的死亡率在5年内高 达80%~85%[3,4]。癌症是细胞失控生长的复杂疾病， 而人类复杂疾病是由多个基因共同作用导致的[5,6]。当 代，人类复杂疾病研究的一个重要挑战是寻找与疾病 相关的基因及基因之间的协同关系，并全面阐明其在 复杂疾病致病过程中的作用机理[7,8]。 基因之间的相互作用与复杂的生物分子网络系 统息息相关，如代谢网络、蛋白质–蛋白质相互作用 网络、基因调控网络和基因共表达网络等[9-12]，其中 基因共表达网络可用于筛选候选基因、预测基因功 能、识别疾病模块和生物学标记等，已迅速成为从分 子生物学网络层面研究人类复杂疾病的热点[13-17]。因 此，通过基因共表达网络，我们可以更好了解人类复 杂疾病的致病机理，从而提高疾病的诊断和治疗。但 现有的构建基因共表达网络的方法，几乎都是利用基 因之间相似测度，统一的阈值，两个基因之间的相似 性值在一定的阈值以上，就把两个基因连接[18,19]。有 研究表明使用同一个阈值即value-based方法，对研究 生物学网络中基因的关联性具有显著的限制[20,21]。基 因通常是通过不同机制调控的，基因间的不同功能聚 类可由不同的共表达模式来揭示。因此，基因可能在 一个功能聚类中有强的相互共表达关系，而在另一功 能聚类中可能是弱的共表达关系。如果选择一个严格 全局阈值，弱相关的基因就没有被连接，那么在共表 达网络中会导致丢失一些有意义的基因。Ruan 等人[22] 提出一个构建基因共表达网络的方法，rank-based 方 法，它是利用局部相似阈值，不仅考虑了强的共表达 基因之间的关联，还将弱的共表达基因连接到网络 中。 网络的一个重要特性是具有模块化的结构，而模 块中的节点密集彼此连接，属于同一模块中的生物分 子彼此相互作用进行一个特定的生物功能，而在不同 的正常和疾病状态下展示相似的表达模式。现在有许 多图论分割算法被开发，如分子复合物检测 (MCODE)、限制邻近搜索聚类(RNSC)、K-均值聚类、 马尔可夫聚类(MCL)[23-26]等。然而，在这些算法中都 存在一定的局限性，例如：聚类，在图形分割中一个 主要困难是确定分区的数量。有些算法虽不需要提前 确定分区数，但是它们要考虑其他的参数，也是很难 获得，例如：MCL，一个最好的图形分割算法，它需 要一个通货膨胀的参数，参数设置为不同的值，可导 致不同的结果[27]。Zhang W.等人[28]提出一种有效的启 发式算法 Qcut，是一种非参数方法，它能够在网络中 自动确定最适当的模块数量。因此，基于基因表达谱 构建基因共表达网络、聚类算法及疾病差异表达基因 联合应用可以有效的预测疾病基因模块，并进一步借 助功能富集分析可以对疾病基因模块进行更有效地 预测和证实。 本文提出了一个整合的模块挖掘方法，采用具有 正常和肺癌样本的表达谱，应用rank-based 方法构建 的基因共表达网络，通过非参数的图形分割算法Qcut 挖掘基因共表达模块，结合肺癌差异表达基因和基因 模块的功能一致性，筛选出疾病相关功能模块。研究 发现，我们的方法不但能获得传统方法所获得到的大 部分模块，而且还可以发现传统方法没有获得的病毒 层面的模块，通过文献证实这些模块与肺癌紧密相 连，这为肺癌的研究提供新的视角及依据。 2. 材料与方法 2.1. 实验材料 在本研究中，肺癌表达数据 GSE7670 来自于GEO (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)数据库，包含 22,284 个探针，56 个样本，其中包括 28 个正常样本和 28 个 肺癌样本。 应用 DAVID 数据库(http://david.abcc.ncifcrf.gov/) 中的功能注释工具，通过超几何分布对差异基因模块 进行 Gene Ontology生物学功能注释和 KEGG 生物学 通路富集分析(显著性水平为 0.05)，来进一步筛选疾 病相关功能模块。 2.2. 实验方法 为了预测肺癌疾病相关功能模块，我们提出了一 个整合的模块挖掘方法，采用具有正常和肺癌样本的 表达谱，应用rank-based 方法构建的基因共表达网络， 利用 Qcut 算法挖掘基因共表达模块，结合肺癌差异 表达基因和基因模块的功能一致性，筛选出疾病相关 功能模块，其具体流程如下(如图 1)。  基于共表达网络挖掘肺癌相关模块 Figure 1. Work flow 图1. 流程图 2.2.1. 构建共表达网络 用皮尔森相关系数表示基因之间相似性[29]： iii i 2 22 ii ii Nxyx y r= Nxx Nyy 2 i a (1) 其中 N表示样本的数量，xi和yi分别表示基因x和y 在第 i个样本中的表达值，r表示两个基因的共表达系 数。 在value-based 方法中，选择一个严格的全局阈值 R，如果两基因之间的相似性r > R，就把这两个基因 之间的关系视为共表达。在 rank-based 方法中，首先， 计算每对基因之间的相似性r，对于每一个基因xi， 排列和这个基因xi具有相似性的其他基因yi。然后， 每一个基因连接d个和它最相似的基因。与 value- based 方法相比，rank-based 方法本质上，针对不同的 基因使用不同的局部相似性阈值。 2.2.2. 筛选差异表达基因 首先，对于基因表达谱数据(GSE7670) 进行预处 理，由于在表达谱中存在多个探针位点对应同一个基 因，也有同一个探针位点对应多个基因的情况，因此 我们需要对表达谱数据中重复出现的基因取平均，用 基因表达值得到的平均值代表该基因的表达值。其 次，应用 SAM 软件对正常样本和肺癌样本的表达谱 数据进行差异表达基因筛选，如果错误发现率 FDR < 0.05，基因表达就被视为显著差异。 2.2.3. 基于整合的模块挖掘方法筛选疾病相关模块 根据基因模块的功能一致性特点，我们提出一个 整合的模块挖掘算法，即：在rank-based 方法构建的 基因构建基因共表达网络中，采用模块挖掘算法 Qcut，结合肺癌差异表达基因和基因模块的功能一致 性，筛选出疾病相关功能模块。 模块检测：模块分割算法，Qcut，优化一个模块 函数[30]Q，被定义为： k2 kii i1 Qe (2) 其中 Γk：把一个组内的所有节点划分成 k个组的聚类， eii：第 i个聚类中含有两个节点的边所占的比例，ai： 第i个聚类中至少含有一个节点的边所占的比例。直 观看，就是观测值减去期望值，所得差值越大，说明 分割就越准确。 疾病相关功能模块：首先，将至少包括一个差异 基因的模块定义为差异基因模块。其次，基于DAVID 数据库，对差异基因模块进行Gene Ontology生物学 功能和 KEGG 生物学通路功能注释分析。最后，将与 疾病基因功能注释显著一致的差异基因模块(FDR < 0.05)定义为疾病相关功能模块。 3. 结果 3.1. 构建基因共表达网络 利用包括正常和肺癌样本的表达谱数据 (GSE7970)，分别采用传统的value-based 方法和 rank- based方法构建基因共表达网络。在 value-based方法 中，首先，计算每对基因之间的皮尔森相关系数；其 次，对每一条共表达关系进行 T检验，排除不显著的 共表达关系，选择 Pearson相关系数的阈值在 0.7 以上， 其构建的共表达网络最为合理，经反复试验，我们最 终确定 Pearson相关系数的阈值为 0.77；最后，构建 的value-based 共表达网络由 6861个节点，68715 共 表达关系组成。在rank-based 方法中，首先，也是先 计算每对基因之间的皮尔森相关系数；其次，分别选 择d为3、4和5三个值可满足网络中高度可靠的共 表达关系，最终为了保证和 value-based 共表达网络中 节点和边的规模相近，我们保留每个节点Pearson 相 关系数值排秩在前5位(d = 5)的共表达关系；最后， 构建的 rank-based共表达网络由 13,929 节点和 59,918 共表达关系组成。 Copyright © 2013 Hanspub 19  基于共表达网络挖掘肺癌相关模块 3.2. 整合模块挖掘方法筛选疾病相关模块 为了获得肺癌相关功能模块，我们采用整合的模 块挖掘方法，首先，利用Qcut 算法在上述共表达网 络中挖掘基因共表达模块；其次，结合肺癌差异表达 基因和基因模块的功能一致性；最终，筛选出疾病相 关功能模块。 3.2.1. 基因共表达模块挖掘 采用 Qcut 聚类算法针对rank-based 和value-based 构建的两个基因共表达网络进行模块挖掘，分别获得 1274 和251 个基因模块(见表1和表 2)。 3.2.2. 差异基因模块筛选 从GEO 数据库中下载包括正常和肺癌样本的表 达谱数据 GSE29111。利用 SAM 软件进行差异分析， 获得 1114 个肺癌差异表达基因。然后，基于肺癌差 Table 1. Module information of rank-based co-expression network (part) 表1. Rank-based 共表达网络的模块信息(部分) M_R Size Genes r1 3 PRO2964, KITLG, TGFBR1 r2 4 E2F4, CDX1, DAXX, NAAA r3 11 PTP4A3, KRT33B, LLGL1, CYP2U1, LOC100131613, SLC1A2, LOC100131062, FAM163A, SNN, AHSG,OR7A5 r4 3 ATXN7L1, CXCR5, APOC3 r5 3 KIAA1661, DNAH2, DDC r6 4 TRAPPC9, ACSM2A, USP32, ACSM2B r7 6 BAIAP2L2, FZR1,IFNA13, C14orf115, IFNA1, C2orf83 r8 7 S100A1, SLC5A3, C22orf31, DKFZP564O0823, AURKA,GCATP6,V0A4 r9 4 ERCC8, B3GALT4, KRT37, WFDC8 r10 8 ATP5G2, LOC732447, DAZ1, DAZ2, DAZ4, DAZ3, PGK1, PCDHB1 Note: M_R denotes ID of module in rank-based co-expression network, Size denotes size of module, Genes denote name of gene. 注：M_R 表示 rank-based 共表达网络中的模块 ID，Size 表示模块大小，Gene 表示基因的名字。 异表达基因，在1274 个和 251 模块中分别筛选出368 个和 47个差异基因模块(如表3和表 4所示)。 Table 2. Module information of value-based co-expression network (part) 表2. Value-based 共表达网络的模块信息(部分) M_VSizeGene v1 4 MORC1, HADHA, LOC100132923, PMCHL1 v2 6 PNPLA3, KISS1, SYNM, PAX5, PCDHA2, LOC399904 v3 11 MED14, BCL7A, SSTR3, CYCSP52, CYCS, SIRT2, BMP7, PLCB1, KCNS1, MLANA, PKD2L1 v4 3 ZNF362, INPP4A, RAG2 v5 7 PRRX2, MASP2, NNAT, PHTF2, KANK2, SNX26 , COL14A1 v6 14 CHD9, KIF3A, ATXN2L, GJB4, KIAA1751, ADH1A, MCM3AP, EPHA7, LOC728946, UBE3A, SNRNP200, KRTAP1-1, ZNF701, WBSCR23 v7 4 CNGB3, GRIN2B, ELOVL5, GPR68 v8 7 KCNA6, NRAP, BAIAP2L2, KIAA1045, ZNF81, HNRPDL, FCER2, v9 10 CCDC85B, MYT1L, HRH4, SSTR4, HTN1, HOXD12, C9, WT1, UBE2D1, SMURF1, WISP3 v10 4 ATXN7, RUFY3, TTBK2, AKAP13 Note: M_V denotes ID of module in value-based co-expression network, Size denotes size of module, Genes denote name of gene. 注：M_V 表示value-based共表达网络中的模块ID，Size 表示模块大小，Gene 表示基因的名字。 Table 3. Information of differential gene module in rank-based co-expression network (part) 表3. Rank-based 共表达网络中差异基因模块信息(部分) D_RSizeGenes 1 6 GMFG+, PFDN5, STX8, MRPL34, FAM32A, S1PR4+ 2 3 VAT1, FBXO7+, VPS24+ 3 4 RTN3+, BRPF1, FAM62A, OPTN+ 4 8 FAM82A2, HK3+, SLC47A1, FABP4+, SFRP5, GPA33, CYP27A1, GPD1+ 5 10 CRIP1, MARCO+, ST6GALNAC2, PTPN6, GPRC5A+, APOB48, R LTA4H+, S100A4+, TSPO, CD52+ 6 3 HTT, PNPLA6+, PHF17+ 7 11 FLVCR2+, VPS8, ITGAM, MRC1L1, PCOLCE2+, MAST3, SNX2, MSR1+, MRC1, VSIG4+, BACE1 9 5 HIGD1B+, PDE2A+, GIPC2+, AATK+, KIAA0040+ 10 9 KAL1+, ADRB2+, FAM134B+, SPTBN1+, AGER+, CLIC5+, LOC100131610,TNNC1+, C10orf116+ Note: D_R denotes ID of differential gene module in rank-based co- expression network, Size denotes size of module, Gene denotes name of gene, “+” denotes differential gene. 注：D_R 表示 rank-based共表达网络中差异基因模块 ID，Size 表示模块大 小，Gene 基因的名字，带有“+”的基因名字是差异基因。 3.2.3. 疾病相关功能模块筛选 为了筛选具有显著生物意义的差异基因模块，分 Copyright © 2013 Hanspub 20  基于共表达网络挖掘肺癌相关模块 Table 4. Information of differential module in value-based co-expression network (part) 表4. Value-based 共表达网络差异基因模块信息(部分) D_V Size Gene 1 3 C20orf20+, MUC1, CCNO 2 6 PIH1D1, TNFRSF11, ABOLA1, ARHGEF16+, GYG2+, ABCF3 3 8 YIPF2+, DECR2,RPP40+, TOMM6, COX6C, NPM1+, TMED3+, PRICKLE4 4 4 ZCCHC2, PHF11+, ARGLU1+, UBA7 5 6 DCP1A, MKNK1, RGL1+, IFFO1 , RUFY2+, CRTC3+ 6 10 COL1A1+, SULF1+, COL1A2+, COL3A1+, SERPINE2, COL5A1+, COL5A2+, MFAP2, LRRC17, FAP 7 4 TRAV20, TRA@, TRD@+, TRAJ17 8 4 FBXO7+, CYB5R3+, ATF4, SPAG7 9 3 EIF4E2+, TIMM17A, PSMC1 10 3 MALL, CEACAM6, CD24+ 别对两个网络获得的341 和33个差异基因模块进行 GO 功能注释和KEGG 通路富集分析，最后，筛选与 疾病基因功能注释显著一致的差异基因模块(FDR < 0.05)，即疾病相关功能模块。分别筛选出与疾病基因 功能注释(intrinsic to plasma membrane, mitochondrion, mitochondrial lumen 等)显著一致的 7个疾病相关功能 模块，和与疾病基因功能注释(mitochondrion, plasma membrane part, RNA binding)显著一致的 10 个疾病相 关功能模块。 3.2.4. 疾病相关功能模块分析 基于整合的模块挖掘方法，获得疾病相关功能模 块(见图2)，我们发现在 rank-based 共表达网络和 value-based 共表达网络中，共有13 对模块具有相同 功能，而 rank-based 共表达网络中有3个模块的功能 (模块 239、351和352)和value-based 共表达网络中2 个模块的功能(模块 14和21)存在差异。 我们分析两个网络中模块共有的功能，发现部分 模块的功能与 plasma membrane part、extracellular region、mitochondrion 等12 个功能相关，经报道这些 功能与肺癌是相关的。Selvendiran K.[31]研究发现Mg- ATPase 是细胞质膜标志酶，其活性降低，并将导致质 膜功能的改变，细胞膜电位下降，质膜通透性增加， 这可能会导致癌细胞生理功能及分化能力的下降。质 膜与必需经过翻译后再加工的K-Ras 基因相关，Cho K.J.等人[32]研究发现 K-Ras 质膜抑制剂对作为一种新 型K-ras 基因特定的抗癌疗法是具有实用性。Thomas K.J.等人[33]研究表明线粒体裂变缺陷有助于瘤性肺上 皮细胞(A549)的抗凋亡作用。 在rank_based 共表达网络中 3个功能特异的模 块，其富集的功能分别为：模块239 富集功能为 Axoneme 和cilium，另外发现模块 351和模块 352 中 的大部分基因富集在病毒应答功能类，通过文本挖掘 证实此功能与肺癌相关。模块 352 分别与白血病病毒- 1HTLV-1、新城鸡瘟病毒 NDV、H1N1 病毒和人体免 疫缺损病毒 HIV等有着较强的生物学关联。Bian J. 和Wang K.等人[34]的研究发现，新城鸡瘟病毒 NDV 具有潜在的溶瘤作用，它可以通过影响 MAPK 通路， 进而诱导肿瘤细胞凋亡。在模块352 中还发现存在与 NDV 密切相关的ISG15 和MUC4 等基因。Lu G.等[35] 发现，IRF-3 在抗病毒免疫反应过程中起到了重要作 用；而基因ISG15 正是通过抑制 IRF-3 的降解，进而 增强个体的先天的抗病毒应答能力。Behr M.等人[36] 使用 EMSA 实验方法，仅在病毒感染的L929 细胞系 中发现与人干扰素刺激基因ISG15 密切相关的蛋白质 复合物，这暗示着对该基因以及基因相关的生物学过 程进行研究或有可能揭示肺癌的内在机制。Nakaya T. 等[37]研究表明，在病毒感染过程中，IFN-alpha/beta 和许多 IFN 诱导基因都可以激活宿主的抗病毒反应， 这些基因包含IRF 绑定的瞬时元件，在不同的生物通 路中，IRF-3 或ISGF3 体现出诱导ISG15、ISG54 和 IP-10 基因的特性。肺癌与HTLV-1 病毒也有很强的关 联：Nomori H.和Mori T.等人[38]经过四年，对212 个 肺癌患者的跟踪研究发现，HTLV-I 病毒可能是与验证 或者免疫反应有关的细支气管肺泡癌的致病风险。此 外，对于模块351 中包含的基因SMAD5 和PPCS，现 有研究[39,40]发现它们是与 Epstein-Barr(EB) 病毒相关 的，而 Guertler A.等人[41]又发现 EB 病毒可以从年轻的 肺癌患者身上发现放射性敏感性。而模块中的另一个 基因 FUT6，Norden R.等人[42]发现疱疹病毒可以通过 Copyright © 2013 Hanspub 21  基于共表达网络挖掘肺癌相关模块 Copyright © 2013 Hanspub 22 Figure 2. Disease-related functional modules in both network. Small circle within red oval and green oval intersect part, which represents the same function pair of module in the two networks, small circle within disjoint part, which represents module of function differences in two network, differ- ent colors represent different functional classes in small circle, the letter R and V in small circles, which represent rank-based expression networks and value-based co-expression network, respectively. Green arrow point to the graph, which is modules 351 and 352 visualization, the light blue represents gene, blue edges represent gene co-expression relationship. 图2. 两个网络中疾病相关功能模块。红色椭圆和绿色椭圆相交内的小圆圈代表在两种网络中具有相同功能的模块对，不相交部分内小圆圈代表两种 网络中功能存在差异的模块，小圆圈内不同颜色代表不同的功能类，小圆圈上字母 R和V分别代表 rank-based 共表达网络和 value-based 共表达网 络。绿色箭头指向图形分别是模块 351 和模块 352 的可视化，图内浅蓝色节点代表基因，蓝色边代表基因间共表达关系。 激活 FUT3，FUT5，FUT6 基因的转录过程，来诱导 受累细胞中选择蛋白酶受体的表达，而 Christensen C.L.等人[43]证实靶向的疱疹病毒胞嘧啶脱氨酶尿嘧啶 磷酸转移自杀基因疗法可以诱导肺癌特异性细胞毒 性并延迟肿瘤的生长。在value-based 共表达网络中的 2个模块，模块 14 富集功能为 mRNA processing、 mRNA metabolic process和RNA binding，模块 21富 集功能为 ribosome和ribosomal subunit，对其功能进 行的文献证实，其富集功能也与肺癌相关。在模块 14 中还发现与mRNA 密切相关的 SUZ12 和KRAS 等基 因。Xi S.等人[44]实验证实 SUZ12 和KRAS 是miR-487b 的靶点，SUZ12 和KRAS 的过表达是与原发性肺癌中 miR-487b 的抑制相关。 4. 讨论 本文提出一个挖掘疾病相关功能模块的整合方 法。利用包括正常和肺癌样本的微阵列数据，应用 rank-based 方法构建基因共表达网络，通过Qcut 挖掘 基因共表达模块，然后联合肺癌差异表达基因和基因 模块的功能一致性策略，筛选出疾病相关功能模块。 我们的方法获得了7个显著肺癌相关功能模块，经文 献证实与肺癌的发生发展有着密切的联系。进一步分 析发现我们不仅能获得与传统方法功能一致的模块， 而且还发现了传统方法没有获得的病毒层面的两个 模块。我们这种基于整合策略挖掘疾病相关功能模块 的方法具有三个主要的优点： 1) 基于微阵列数据，介绍了rank-based 方法来有 效地构建基因共表达网络。与传统构建方法相比，我 们构建的 rank-based 共表达网络，能够更好捕捉到潜 在生物系统的全局拓扑，包括强的和弱的共表达模块。 2) 提出了一个整合的模块挖掘策略，筛选出疾病 相关功能模块。我们采用的Qcut 算法，有一个独立  基于共表达网络挖掘肺癌相关模块 特性，参数是自由的。与传统图形分割算法方法相比， Qcut算法可以挖掘的更有生物意义的模块，联合肺癌 差异表达基因及基因模块的功能一致性，筛选出与疾 病功能障碍显著相关的功能模块。 3) 可发现传统方法无法识别的新的疾病相关功 能模块。将整合的模块挖掘方法，应用在 rank-based 构建的共表达网络中不仅获得与传统的 value-based 方法构建的共表达网络功能一致的模块，而且还发现 了传统方法没有获得的病毒层面的两个模块，这些模 块功能经文献证实与肺癌的发生发展有着密切的联 系。 5. 结论 为了预测肺癌疾病相关功能模块，本文提出了一 个整合的模块挖掘方法，将其成功的应用到 rank- based 方法构建的基因共表达网络，发现新的模块， 这为理解肺癌的发生的病理基础起到重要作用，为研 究肺癌的发生发展提供了新的研究思路，同时也为研 究其它复杂疾病提供了参考。 参考文献(References) [1] A. 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