重庆医科大学附属第二医院内分泌代谢科，重庆

收稿日期：2023年5月16日；录用日期：2023年6月13日；发布日期：2023年6月20日

摘要

目的：研究不同核型特纳综合征(TS)的临床特点及诊治过程。方法：对本院收治的2例不同核型TS患儿的临床特征、诊疗经过进行回顾总结并结合文献进行分析。结果：两例TS患儿均表现为身材矮小及性腺发育不良，同时合并生长激素缺乏症(GHD)、维生素D缺乏、桥本甲状腺炎及高尿酸血症。例1患儿为单体型，向心性肥胖，且存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗，鞍区MR增强显示垂体后份囊性小结节，对该患儿性腺发育基因再分析发现2个未报道的MCM3AP基因突变：c.4927G > A (p.G1643S)和c.2524C > G (p.Q842E)。例2患儿为TS嵌合型，合并原发性甲状腺功能亢进症(Graves病)。两例患儿经雌激素治疗后子宫及卵巢发育，例2患儿月经来潮。结论：不同类型TS临床表现差异很大，临床中应加强鉴别，尽早诊断并发现其存在的合并症。

关键词

特纳综合征，生长激素缺乏症，桥本甲状腺炎，MCM3AP基因，基因突变

Two Cases of Different Karyotypic Turner Syndromes and Literature Review

Yujue Li, Min Long^*

Department of Endocrinology and Metabolism, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing

Received: May 16^th, 2023; accepted: Jun. 13^th, 2023; published: Jun. 20^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To study the clinical characteristics, diagnosis and treatment process of Turner syndrome (TS) with different karyotypes. Methods: The clinical characteristics, diagnosis and treatment of two children with different karyotypes of TS admitted to our hospital were retrospectively summarized and analyzed combined with the literature. Results: Both children with TS presented with short stature and gonadal dysgenesis, combined with growth hormone deficiency (GHD), vitamin D deficiency, Hashimoto’s thyroiditis and hyperuricemia. In case 1, the child with haplotype had centripetal obesity, hyperinsulinemia and insulin resistance. MR enhancement of the saddle area showed posterior pituitary cystic nodules, and genetic reanalysis of gonadal development in this child revealed two unreported mutations in the MCM3AP gene: c.4927G > A (p.G1643S) and c.2524C > G (p.Q842E). In case 2, the child with mosaicism combined with primary hyperthyroidism (Graves’ disease). The uterus and ovaries developed after estrogen treatment in both children, and menstruation occurred in case 2. Conclusion: The clinical manifestations of different types of TS vary greatly, and the differentiation should be strengthened in the clinic to diagnose and detect the presence of comorbidities as early as possible.

Keywords:Turner Syndrome, Growth Hormone Deficiency, Hashimoto’s Thyroiditis, MCM3AP Gene, Gene Mutation

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

特纳综合征(Turner syndrome, TS)又称先天性卵巢发育不全综合征，是由于体细胞中一条X染色体完全或部分缺失，或X染色体存在结构异常所致。TS患者主要表现为身材矮小、性腺发育不良及特殊的面部和躯体特征，并可导致多器官受累，包括心脏、肾脏、骨骼、免疫、神经认知等方面的异常 [1] [2] 。TS患者临床表现存在较大异质性，即使核型相同，临床表现也不尽相同 [3] 。现回顾分析本院收治的2例不同核型TS患儿的临床特点及诊治经，以供参考。

2. 临床资料

病例1，患儿女，15岁，因“逾15周岁月经未来潮”于2022年8月8日入院。患儿近2年身高增长约1~2 cm，体重增加10+ kg，无月经初潮，完善妇科彩超提示盆腔内未探及子宫及双侧卵巢。先天性无子宫？以“闭经”入院。既往史无特殊。家族史：父母身高均为160 cm，无类似家族遗传病史。查体：身高144 cm，体重62 kg，BMI 29.9 kg/m²，上部量72 cm，下部量72 cm，腰围86.5 cm，腹围90 cm，臂展141 cm。颈部皱褶部分及双下肢皮肤可见色素沉着，可见蹼颈，后发际线低。腭弓及耳位正常，无肘外翻、盾状胸、内眦赘皮。四肢关节无畸形，双下肢无水肿。双侧乳房发育，乳头及乳晕颜色均正常。女性外生殖器：大阴唇肥厚，可见少量阴毛呈倒三角形。辅助检查：甲状腺功能：甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 156.30 IU/ml↑，甲状腺球蛋白抗体(TGAb) 345.10 IU/ml↑，甲状腺球蛋白(TG2) 0.175 ug/L↓，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)未见异常。性激素：垂体泌乳素(PRL) 8.37 ug/L，促黄体生成素(LH) 10.28 mIU/ml↑，促卵泡生成素(FSH) 41.08 mIU/ml↑，雌二醇(E2) 12.70 pg/ml，孕酮(P) < 0.12 ng/ml↓，睾酮(T) 29.57 ng/dl，硫酸脱氢表雄酮(DHEAS) 289.53 ug/dl，性激素结合球蛋白(SHBG) 4.04 nmol/L↓，游离睾酮指数(FTI) 23.30↑。抗缪勒氏管激素(AMH) < 0.01 ng/ml↓。类胰岛素生长因子(IGF-1) 136 ng/ml。胰岛素释放试验：FIns 35.47 uU/ml↑，30 minIns 236.80 uU/ml↑，1 hIns 462.90 uU/ml↑，2 hIns 286.80 uU/ml↑。抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)阴性，抗胰岛素自身抗体(IAA)阴性，糖耐量试验未见异常。尿酸485.3 umol/L↑。25羟维生素D 28.50 nmol/L↓。促肾上腺皮质激素(ACTH) 7.17 pg/ml，皮质醇节律：92.30 nmol/L (8:00)↓，42.84 nmol/L (16:00)↓，22.11 nmol/L (0:00)。胰岛素低血糖激发试验：GH峰值1.50 ng/ml，皮质醇激发结果正常(峰值599 nmol/L)。鞍区MR增强显示垂体后份囊性小结节(大小约3 mm × 3 mm)，垂体囊肿或微腺瘤囊变可能，鞍底骨质未见明显吸收或破坏。甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变；甲状腺右侧叶低回声结节(大小约7.4 mm × 7.5 mm × 4.3 mm，边缘欠清晰，内部回声不均质)，TI-RADS 4a类。心脏彩超：三尖瓣轻度关闭不全。腹部彩超：肝回声密集。妇科彩超：子宫体积小(宫体长27 mm，厚16 mm，宽16 mm；宫颈长16 mm，宫颈前后径8 mm，宫内膜居中，厚1.5 mm)。双侧卵巢未满意探及。左手X片骨龄约14.2岁。全身骨密度在同龄骨密度范围。心电图、泌尿系彩超、胸部CT平扫未见异常。染色体核型：45，X。对该患儿性腺发育的基因分析，发现2个未报道的MCM3AP基因突变：c.4927G > A (p.G1643S)和c.2524C > G (p.Q842E)。出院诊断：TS、GHD、桥本甲状腺炎、右侧甲状腺结节、三尖瓣轻度关闭不全、肥胖、高尿酸血症、高胰岛素血症、维生素D缺乏、垂体结节：囊肿或微腺瘤？出院后予以戊酸雌二醇1 mg/d、二甲双胍缓释片1g/d、维生素D滴剂治疗。患者于2023年3月19日复查性激素：PRL 9.88 ug/L，LH 2.56 mIU/ml，FSH 3.89 mIU/ml，E2 61 pg/ml，P 0.37 ng/ml，T 30.85 ng/dl，DHEAS 322.15 ug/dl，SHBG 10.10 nmol/L↓，FTI 10.59↑。妇科彩超：宫体长35 mm，厚22 mm，宽38 mm；宫颈长25 mm，宫颈前后径15 mm，宫内膜居中，厚7 mm；似见左卵巢：15 mm × 10 mm，右卵巢未显影。戊酸雌二醇增量至2 mg/d，余治疗同前。

病例2，患儿女，15岁，因“亢奋多汗1年余，发现突眼颈粗2周”于2022年9月7日入院。患儿近1年出现情绪亢奋，多汗、多食，伴消瘦2月，突眼颈粗2周，当地医院就诊查甲状腺功能：TPOAb 600 IU/ml↑，TGAb 4000 IU/ml↑，FT3 31.42 pmol/L↑，FT4 77.69 pmol/L↑，TSH 0.01 μIU/ml↓，甲状腺彩超：甲状腺弥漫性增大，实质回声降低、增粗，结构不均，血供极丰富，甲状腺双侧上动脉流速明显增快。当地医院考虑诊断甲状腺功能亢进症，予以甲巯咪唑片20 mg/d、普萘洛尔片20 mg/d治疗。因其身材矮小，且月经初潮未至，遂行妇科彩超：子宫形态小，呈幼儿子宫状态。门诊拟“甲状腺功能亢进症、桥本甲状腺炎、性发育迟缓”收入科。既往史无特殊。家族史：父亲身高176 cm，母亲身高150 cm，无类似家族遗传病史。查体：心率132次/分。身高143 cm，体重43 kg，BMI 21.03 kg/m²，上部量65 cm，下部量78 cm，腰围75 cm，腹围78 cm，臂展136 cm。神清，精神可。眼球突出，双侧甲状腺II˚肿大。腭弓及耳位正常，无蹼颈、肘外翻、盾状胸、内眦赘皮。四肢关节无畸形，双下肢无水肿。双侧乳房发育，无腋毛。女性外生殖器：大阴唇丰满，无阴毛。

入院后予以甲巯咪唑片15 mg/d、普萘洛尔片20 mg/d口服，并行进一步检查：甲状腺功能：TPOAb > 600 IU/ml↑，TGAb > 4000 IU/ml↑，TRAb 24.35 IU/L↑，TG2 0.182 ug/L↓，FT3 8.5 pmol/L↑、FT4 15.3 pmol/L、rT3 1.4 ng/ml↑、TSH < 0.005 μIU/ml↓。性激素：PRL 21.52 ug/L，LH 21.33 mIU/ml↑，FSH 86.68 mIU/ml↑，E2 < 10.0 pg/ml，P 0.36 ng/ml，T 29.43 ng/dl。AMH < 0.01 ng/ml↓。IGF-1 81.20 ng/ml。肝功能：碱性磷酸酶(ALP) 202 U/L↑。血清骨型碱性磷酸酶80.36 ug/L↑。25羟维生素D 41.25 nmol/L↓。尿酸605 umol/L↑。生长激素激发试验(左旋多巴 + 溴吡斯的明)：GH峰值3.50 ng/mL。心电图：窦性心动过速，T波改变。甲状腺彩超：甲状腺肿大，实质弥漫性病变提示桥本甲状腺炎可能。乳腺彩超：青春期乳腺，双侧乳腺未见占位性病变，BI-RADS 1类。盆腔MRI增强(DWI)：子宫体积明显变小(大小约25 mm × 26 mm × 17 mm)，子宫内膜厚度4 mm，双侧附件结构显示不清。左手X片骨龄约13岁。胸片、心脏彩超、颈动脉彩超、上腹部MR增强(DWI)、鞍区MR增强未见异常。染色体核型：mos45，X[52]/46，X，i(X)(q10) [48]。出院诊断：TS、GHD、Graves病、桥本甲状腺炎、高尿酸血症、维生素D缺乏。出院后继续口服甲巯咪唑片15 mg/d、普萘洛尔片20 mg/d，并补充戊酸雌二醇片0.5 mg/d、维生素D3滴剂、碳酸钙。患者于2022年10月17日复查性激素：LH 5.36 mIU/ml，FSH 39.29 mIU/ml↑，E2 32.10 pg/ml。半月后戊酸雌二醇加至1 mg/d。2023年2月16日复查性激素：LH 0.23 mIU/ml↓，FSH 0.68 mIU/ml↓，E2 57 pg/ml。25(OH)D 70.75 nmol/L。妇科彩超：宫体长40 mm，厚19 mm，宽36 mm；宫颈长27 mm，宫颈前后径14 mm。宫内膜居中，厚3 mm。双侧卵巢未显影。此次复查E2较前升高，LH及FSH低于正常水平，子宫体积较前增大，戊酸雌二醇减量至0.5 mg/d。2023年2月26日患儿月经初潮，继续接受雌激素治疗，于2023年3月17日第二次月经来潮，随后复查性激素：LH 15.25 mIU/ml，FSH 31.73 mIU/ml，E2 28.20 pg/ml。甲状腺功能：FT3 42.0 pmol/L↑，FT4 72.7 pmol/L↑，TSH < 0.005 μIU/ml↓。妇科彩超：宫体长26 mm，厚19 mm，宽34 mm；宫颈长15 mm，宫颈前后径13 mm。宫内膜居中，厚7.2 mm。似见左卵巢：17 mm × 12 mm，右卵巢：19 mm × 13 mm。继续口服甲巯咪唑片15 mg/d，同时周期性补充戊酸雌二醇1 mg/d (口服21天后停7天)。

3. 讨论

TS是最常见的女性染色体疾病，在活产女婴中的发病率约为1/2500 [1] 。特纳综合征患者可出现不同的核型，近一半的TS患者具有典型的45，X核型，四分之一为嵌合型，其余则具有不同类型的染色体异常，包括含等臂染色体、环状染色体或Y染色质的核型 [4] 。研究表明，与核型为45，X的TS患者相比，嵌合型TS患者的合并症相对较少。

身材矮小是TS最常见的临床表现。研究表明X染色体短臂远端(Xp22.32)的拟常染色体区域(pseudoautosomal region 1, PAR1)内包含矮小同源盒基因(short stature homeobox-containing gene, SHOX)，其单倍剂量不足可导致身材矮小、骨骼异常及感音神经性耳聋等 [4] [5] 。本文两例患儿身高均明显低于同龄正常儿童，考虑为SHOX基因单倍剂量不足与生长激素分泌缺乏共同作用。其中例1患儿垂体后份有一大小约3 mm × 3 mm囊性小结节，垂体囊肿或微腺瘤囊变可能，提示该患者生长激素分泌不足也可能与之相关。

性腺发育不良是TS患者另一主要表现。X染色体的长臂和短臂均存在与卵巢功能相关的基因，当这些X连锁基因丢失时，卵巢组织退化，最终发展为卵巢早衰 [6] 。几乎所有的Turner综合征患者都伴有高促性腺激素性性腺功能减退症，多项研究表明嵌合型较单体型更可能出现自发性乳房发育和月经初潮，但大多会自发性停滞，出现继发性闭经，有2%~5%可自发妊娠，但流产率高达30%~50% [3] [7] [8] [9] [10] ，仍需雌激素替代治疗。本文例1患儿阴毛稀少，例2患儿无腋毛及阴毛，两例患儿均表现原发性闭经，影像学检查提示子宫体积小，双侧卵巢未显影，符合TS的表现。

TS常合并自身免疫病、糖尿病等。其中最常见的是桥本甲状腺炎，合并Graves病少见。桥本甲状腺炎可发生在任一核型的TS患者中，等臂核型更容易发展为真性甲状腺功能减退，可能与X染色体中多种自身免疫相关基因缺失有关 [11] 。TS发生代谢综合征的风险增加，肥胖患病率也增加。研究发现Xp单倍基因缺陷及Xq基因的额外拷贝增加了TS人群糖尿病的风险。无糖尿病的TS患者也可发现糖耐量受损、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等异常 [12] 。与正常女性相比，TS患者的BMI、腰臀比、体脂率及内脏脂肪含量更高，痩体质量及骨骼肌质量降低。这些身体成分的变化以及雌激素缺乏可加重糖脂代谢紊乱，促进胰岛素抵抗与2型糖尿病的发生，同时也会增加心血管疾病发生的风险。TS糖脂代谢紊乱又可进一步导致肥胖的发生 [13] [14] 。本文两例患儿均合并桥本甲状腺炎及高尿酸血症，目前血糖、血脂及血压均正常。例1患儿存在中心性肥胖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗，例2患儿合并Graves病。

对于TS是否存在生长激素缺乏的问题，目前尚有争议。TS通常存在生长激素抵抗，但其生长激素分泌模式正常，骨龄与实际年龄一致，GHD患者生长激素分泌缺乏，骨龄延迟，TS同时合并GHD较少见 [15] 。但Chinoy等 [16] 认为TS患者由于雌激素的缺乏及肥胖所致的高胰岛素血症、脂代谢紊乱等原因会导致生长激素缺乏。本文两例患儿生长激素激发试验GH峰值均<5 ng/ml，为生长激素完全性缺乏，身材矮小，骨龄延迟，诊断为GHD。研究表明儿童GHD有相当一部分在成年期生长激素可趋于正常，因此对于过渡期生长激素缺乏症患儿可在青春后期或过渡期末重新评估是否存在GHD [17] [18] 。

此外，对例1患儿性腺发育基因分析，发现2个未报道的M CM3AP基因突变：c.4927G > A (p.G1643S)和c.2524C > G (p.Q842E)。M CM3AP编码生发中心相关核蛋白(GANP)，GANP是一种参与某些mRNAs从细胞核输出到细胞质的蛋白质 [19] 。目前研究表明M CM3AP基因突变与常染色体隐性轴索型腓骨肌萎缩症相关，主要表现为四肢远端慢性进行性运动损伤及感觉障碍，伴或不伴智力发育受损，可导致眼肌麻痹，腭高而窄、语言发育迟缓、爪形手、足部畸形及脊柱侧凸等异常，此外，在M CM3AP基因突变患者中观察到身材矮小、肥胖及卵巢早衰等表型 [20] ，本文例1患儿也有此表现，考虑可能为一条X染色体完全缺失及另一条X染色体M CM3AP基因突变共同所致，具体关联有待研究。

对于TS身材矮小患儿，4~6岁即可开始生长激素治疗，对她们的最终身高、体成分和血脂水平均有益 [14] ，但本文两例患儿家属综合考虑后拒绝生长激素治疗，接受雌激素替代治疗。补充雌激素可诱导并维持第二性征发育，改善脂代谢，提高骨密度等，推荐骨龄11~12岁时开始雌激素治疗 [1] 。随访发现两例患儿雌激素水平较前升高，LH及FSH降至正常水平，子宫及卵巢发育。例2患儿为TS嵌合型，与例1单体型TS患儿相比合并症更少，对雌激素治疗更敏感，在雌激素治疗5月后月经来潮。

4. 结论

总之，TS同时合并GHD较少见，例1患儿还存在垂体结节及新发现的M CM3AP基因突变，这些问题均可导致身材矮小。对于身材矮小的儿童，应重点筛查下丘脑–垂体–靶腺轴及GH-IGF-1轴，完善生长激素激发试验及垂体MRI，必要时完善染色体核型及基因分析排除遗传性疾病 [21] [22] [23] 。随着年龄的增长，TS合并症发生率增高，需要多学科参与及终身随访以期改善患者预后及生活质量。

文章引用

李玉珏,龙 敏. 不同核型特纳综合征2例并文献复习
Two Cases of Different Karyotypic Turner Syndromes and Literature Review[J]. 临床医学进展, 2023, 13(06): 9712-9717. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1361359

参考文献