新疆医科大学第一附属医院血液病中心，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年2月13日；录用日期：2023年3月9日；发布日期：2023年3月16日

摘要

原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia, ITP)是临床常见的自身免疫性出血性疾病，经过临床一线治疗后仍有相当一部分患者表现为难治或复发｡ITP的常见致病信号通路有B细胞受体､Toll样受体信号通路｡本文从目前研究常见的细胞信号通路综述ITP发病机制，为临床研究提供思路和方法｡

关键词

原发免疫性血小板减少症，B细胞受体，Toll样受体，信号通路

Research Progress of Common Pathogenic Signal Pathways in Primary Immune Thrombocytopenia

Jiale Hong, Xinhong Guo^*

Hematology Center, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Feb. 13^th, 2023; accepted: Mar. 9^th, 2023; published: Mar. 16^th, 2023

ABSTRACT

Primary immune thrombocytopenia (ITP) is a common clinical hemorrhagic autoimmune disease. After first-line treatment, a considerable number of patients still show refractory or relapse. The common pathogenic signal pathways of ITP include B cell receptor and Toll-like receptor signal pathways. This article reviews the pathogenesis of ITP from the common cell signaling pathways currently studied, and provides ideas and methods for clinical research.

Keywords:ITP, BCR, TLRs, Signal Pathway

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia, ITP) 是一种获得性自身免疫性异质性疾病，是儿童孤立性低血小板计数的最常见原因 [1] 。自身抗体致敏的血小板被网状内皮系统中携带Fc [γ] R的吞噬细胞破坏起着重要作用｡在临床上，如果没有其他血液学异常或其他原因导致血小板减少，并且有特征性的血涂片，就可以诊断为低血小板计数性血小板减少性紫癜 [2] 。虽然约50%的典型儿童急性ITP发病前会出现病毒或细菌感染，通常在未经治疗的数周至数月内消失，但急性和自行消失的成人病例较少｡典型的成人原发性ITP与儿童慢性ITP在临床上非常相似 [3] 。据报道，活化的FCGR2C-ORF基因型通过改变免疫细胞活化和抑制Fc [γ] R的平衡而易患ITP [4] 。短期内糖皮质激素和静脉注射丙种球蛋白治疗ITP一般有效，但激素及丙种球蛋白停用后病情易反复，血小板计数水平常难以保持在安全水平以内，脾切除术是一种可能长期有效的治疗方法，但因其导致严重感染､血栓风险､外科损伤等不良反应已逐渐弃用｡迄今为止ITP的一线治疗方案依然是糖皮质激素维持治疗，包括常规剂量泼尼松与大剂量地塞米松 [5] ，但长期应用存在骨质疏松､股骨头坏死、感染、血糖波动、复发率高等不良反应，且对于不同的ITP患者治疗效果也有着一定的差别，存在个体化现象，对于难治性ITP往往呈反复发作，迁延不愈，患者的生活质量差，甚至低于癌症患者，这给临床诊断和治疗ITP带来了困难｡尽管在过去20年中，ITP的病理生理学研究取得了重大进展，但一些患者仍然无法接受各种形式的治疗｡ITP的未来研究应继续探讨导致血小板破坏的机制，并制定新的治疗策略｡也许随着我们对ITP发展的不同机制的认识，我们可能会找到针对患者特定缺陷的靶向治疗方法 [6] 。本文从目前研究常见的细胞信号通路综述ITP发病机制，为临床研究提供思路和方法｡

2. B细胞受体信号通路

B细胞受体(BCR)信号通路是适应性免疫系统重要组成部分，在ITP的发生发展过程中B细胞的免疫激活起着重要作用：B细胞的免疫异常，导致产生针对血小板和巨核细胞表面膜糖蛋白的自身抗体，引起血小板破坏，导致血小板减少，导致患者发病，B细胞的免疫激活而产生抗血小板自身抗体介导的血小板破坏是ITP的经典发病机制 [7] 。

BCR是一种膜内在蛋白复合物，由两条免疫球蛋白重链､两条免疫球蛋白轻链和两条免疫球蛋白α和β的异二聚体组成｡用抗原连接BCR后，三种主要的蛋白酪氨酸激酶(PTK)-SRC家族激酶LYN，SYK和TEC家族激酶BTK被激活｡磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和磷脂酶C-γ2 (PLC-γ2)是BCR信号传导的重要下游效应器 [8] 。这种信号传导最终导致立即早期基因的表达，进一步激活参与B细胞增殖､分化和免疫球蛋白产生以及其他过程的其他基因的表达 [9] 。来自微生物或自身抗原的持续抗原刺激可引起BCR信号传导的过度激活，导致恶性B细胞的发展和增殖或产生过量的自身免疫性抗体和促进炎症细胞的因子加速疾病的发展｡BCR信号通路对于B细胞的活化､增殖和分化起着关键作用，BTK是BCR信号通路关键信号分子，相关研究已经证实，BCR信号通路在ITP发病机制中，发挥着关键作用，靶向抑制BCR信号通路为ITP治疗提供新疗法 [10] 。近期的研究表明，BTK在炎症性疾病，特别是自身免疫性疾病的发病机制中起着重要作用｡自身免疫疾病的特征是自我耐受能力丧失､B细胞异常激活以及随后产生的自身反应抗体 [11] ｡既往大量的BTK抑制剂应用于临床治疗肿瘤研究，随着免疫机制不断研究及补充完善，现在BTK抑制剂也用于治疗自生免疫性疾病，比如(系统性红斑狼疮､多发性硬化､类风湿性关节炎､干燥综合征)，近年来国外二期临床研究显示BCR信号通路抑制剂BTK抑制剂显著改善了ITP患者的血小板计数，部分进入临床三期试验 [12] 。BTK抑制剂可通过抑制B细胞活化来影响自身抗体的产生，并通过Fc受体信号阻断抗体介导的免疫细胞活化，通过抑制脾巨噬细胞中自身抗体或Fc [γ] R信号传导来减少血小板破坏 [13] 。随着深入研究抑制BCR信号通路有望成为ITP治疗新靶点｡

3. TOLL样受体信号通路

Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是最早发现的一类模式识别受体(Pattern recognition receptor, PRR)，配体与靶细胞表面的Toll样受体结合所引发的一系列分子信号。先天免疫是抵御入侵病原体的第一道防线，通过模式识别受体(PRR)识别微生物配体或病原体相关分子模式(PAMP)，刺激先天免疫细胞上调直接靶向微生物的细胞因子、趋化因子和蛋白质的表达 [14] 。TLR是作为模式识别受体(PRR)的跨膜蛋白，直接结合多种微生物来源的模式基序，启动先天免疫反应 [15] 。它们对不同类型的病原体相关分子模式(PAMP)具有亲和力，例如病毒和细菌的脂多糖或核酸 [16] 。哺乳动物先天性免疫性的细胞TLR表达于巨噬细胞和树突状细胞上，并对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌的膜成分有反应 [17] 。TLR识别病原体后通过诱导促炎细胞因子的产生和共刺激分子的上调激发先天免疫的快速激活｡TLR信号传导途径分为两组：导致产生具有快速激活核因子κB (NF-κB)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)的促炎细胞因子的MyD88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖性途径，以及与诱导乙型干扰素(IFN-β)和干扰素(IFN)诱导型基因相关的MyD88非依赖性途径，以及具有缓慢激活的 NF-κB和MAPK的树突状细胞的成熟 [18] 。

研究表明血小板表达TLR，10特别是TLR4、TLR-7，通过组织相容性复合体(MHC-II)呈递抗原 [19] 。TLR发出激活不同途径的细胞内信号，包括丝裂原激活蛋白激酶(MAP)、信号转导和转录激活剂(STAT)以及核因子κB (NF-kB)途径，55触发效应细胞的快速募集和APC的刺激 [20] 。最近的研究表明，除了PAMP外，TLR还可以识别受损组织中的分子 [16] 。血小板中存在TLR可能是因为这些细胞可以充当感染的循环哨兵 [19] 。这可以解释一些ITP患者感染期间观察到的疾病恶化。据推测，由TLR识别的病原体引起的感染增加了血小板破坏，由于与TLR的协同作用，在存在抗血小板抗体的情况下成倍增加，从而增加了R-Fc介导的吞噬作用 [21] 。反过来，TLR可以增加抗体的产生，因为它们激活树突状细胞分泌B因子淋巴细胞刺激因子(BlyS)，这与自身抗体水平相关，因为它们会使TLR介导的破坏机制失活。PAMPs或DAMPs通过与相应的TLRs结合，可传递信号导致促炎症细胞因子和共刺激分子的合成和分泌，并将巨噬细胞和中性粒细胞聚集于炎症部位，从而促进炎症反应的发生 [22] [23] [24] 。TLR/MyD88信号转导通路是目前参与痛风性关节炎发病机制研究最多的信号通路之一，痛风性关节炎急性发作时，激活Toll样受体，并与病原体通过MyD88依赖性途径触发先天免疫反应并启动下游信号事件，调节多种相关炎症基因的表达，通过MyD88的TIR结构域传递细胞内信号，进而激活转录因子，从而促进多种炎症因子的释放，其中包括IL-8/IL-1β､IL-6､TNF-α等产生炎症反应 [25] [26] 。Yang，WX等 [27] 发现通过下调TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白表达，抑制DCs成熟，减少促炎因子分泌，可能是治疗免疫性血小板减少症的作用机制之一｡TLRs信号在启动针对入侵微生物病原体的免疫应答中起着关键作用。TLRs信号诱导的炎症反应是一种保护性反应，不仅能确保病原体的清除，还能修复受损组织 [28] 。然而，TLR信号的不当激活可导致一系列促炎性细胞因子和趋化因子的失控释放，导致炎症性疾病的出现 [29] 。随着深入研究抑制TLR/MYD88信号通路有望成为ITP治疗新靶点。

4. 结论

综上所述，ITP病因机制复杂，是具有明显异质性的自身免疫性疾病，因个体差异的不同，在发病机制､疾病治疗和临床表现等方面同样存在不同｡就目前的研究来看，可能有多种不同免疫机制同时参与同一ITP患者的发病，而且不同ITP阶段的病理生理过程也有明显差异｡本文从固有免疫及适应新免疫不同信号通路阐述ITP发病机制，进一步拓展了对于ITP发病机制的思路和理论依据｡

文章引用

洪佳乐,郭新红. 原发免疫性血小板减少症常见致病信号通路研究进展
Research Progress of Common Pathogenic Signal Pathways in Primary Immune Thrombocytopenia[J]. 临床医学进展, 2023, 13(03): 3697-3701. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.133530

参考文献