青海大学附属医院烧伤整形外科，青海 西宁

收稿日期：2023年10月16日；录用日期：2023年11月9日；发布日期：2023年11月17日

摘要

獐牙菜苦苷是多种植物的活性成分之一，综述其在药理作用各方面的研究现状。

关键词

獐牙菜苦苷，药理作用，综述

Research Progress on the Pharmacological Effects of Swertiamarin

Li Kong, Xianzhen Wang^*

Department of Burn Plastic Surgery, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Oct. 16^th, 2023; accepted: Nov. 9^th, 2023; published: Nov. 17^th, 2023

ABSTRACT

Swertiamarin is one of the active ingredients of a variety of plants, and the research status of its pharmacological effects is reviewed.

Keywords:Swertiamarin, Pharmacological Action, Review

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

獐牙菜苦苷是一种天然的环烯醚萜类化合物，主要产于龙胆科龙胆属，是多种中药的主要活性成分 [1] 。国内外研究表明，其具有抗炎、抗关节炎、止痛、护肝、抗糖尿病、抗氧化、神经保护等多种特性 [1] [2] 。本文对其药理特性进行综述。

2. 抗炎和抗关节炎

在一些研究中，已经报道了獐牙菜苦苷对于炎症诱导的模型中具有保护作用。张等 [3] 研究发现，使用叠氮化物标记的獐牙菜苦苷探针研究了獐牙菜苦苷的抗炎机制，该探针用于蛋白靶向捕获，其中蛋白激酶B (AKT)被特异性捕获，并使用免疫荧光证实了獐牙菜苦苷对于蛋白激酶B有靶向性。张 [3] 还使用AKT抑制剂进行膜易位实验确认了AKT-PH同源结构域，獐牙菜苦苷的这种特异性结合直接使AKT在Ser473和Thr308上的去磷酸化，从而诱导IKK和NF-κB的去磷酸化。獐牙菜苦苷治疗在AKT-PH结构域中抑制了细胞(BEAS-2B细胞、RAW264.7细胞和HEK293T细胞)和急性炎症细胞促炎细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-8)的表达。研究表明，獐牙菜苦苷可以作为一种天然的AKT抑制剂来调节炎症状况。Saravanan等 [4] [5] [6] 在建立大鼠佐剂性关节炎模型的研究中发现，獐牙菜苦苷可以控制自由基、溶酶体酶和骨破坏酶的水平，从而调节关节炎大鼠的脚掌厚度。进一步研究发现，在动物模型和脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7巨噬细胞中，通过调节NF-kB/IkB和JAK2/STAT3通路，发现P65、NF-kB、p-IkBa、p-STAT3和p-JAK2蛋白水平显著降低。与未给药的大鼠相比，给药的关节炎大鼠的促炎细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6水平降低，而IL-4和IL-10水平升高。此外，疾病进展也得到改善，这表明獐牙獐牙黄素在类风湿关节炎的治疗中是有用的。并在用IL-1β诱导的成纤维细胞样滑膜细胞考察獐牙菜苦苷的抗炎作用，结果表明，其可以抑制IL-1β诱导的细胞增殖和NO的生成，caspase-3、促炎介质[TNF-α、IL-6、前列腺素-e2 (PGE2)、环氧化酶-2 (COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)和基质金属肽酶(MMPs)]和破骨细胞介质(RANKL)的mRNA和蛋白水平均减少，同时P38MAPK在剂量依赖上受到抑制，在时间依赖上显著减少。Hairul-Islam M [6] 通过给予獐牙菜苦苷(2、5和10 mg/kg)发现能减少促炎细胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)水平，增加抗炎因子(IL-10、IL-4)的mRNA和蛋白水平，进一步研究发现獐牙菜苦苷还具有通过调节炎症反应来达到抗破骨作用，降低了体内模型中TRAP、RANKL和RANK的表达水平，提高了OPG水平，在体外獐牙菜苦苷(50 μg/mL)对于成骨细胞和破骨细胞的研究中发现，獐牙菜苦苷同样可以调节促炎细胞因子、MMPs和NF-κB的水平。王保等 [7] 在链脲佐菌素法(STZ)构建的糖尿病大鼠的模型中发现獐芽菜苦苷通过抑制促炎因子(TNF-α，IL-6和IL-8)，促进抑炎因子(IL-10和TGF-β)的表达，并通过降低DPN大鼠脊髓组织的NOXS、ROS以及NLRP3的表达水平，来抑制NOXS/ROS/NLRP3炎性级联反应的信号通路，维持炎性因子平衡纠正炎性因子失衡，治疗DPN大鼠。王君燕等 [8] 通过构建RAW264.7巨噬细胞体外炎症模型，研究发现，通过CCK-8法、ELISA法和RT-PCR法发现獐牙菜苦苷对LPS诱导的炎症模型中TNF-α、IL-6的生成具有抑制作用，其机制可能与抑制NF-κB通路相关因子p65、IKK-α的表达有关。Naisargee Patel等人 [9] 研究发现，与未经治疗的对照组相比，实验小鼠在感染伯士疟原虫之前口服獐牙菜苦苷显示出寄生虫发育延迟。IFN-γ和IL-10似乎通过常规的獐牙菜苦苷治疗来调节。在绵羊红细胞(SRBC)模型中，通过评估其对器官重量、血凝抗体滴度(HA)、斑块形成细胞(PFC)、SRBC定量溶血和迟发型超敏反应(DTH)的影响，评估了獐牙菜苦苷(2、5和10 mg/kg b.w.)的体内免疫调节活性。通过将獐牙菜苦苷与促炎细胞因子评估其免疫调节作用。在体内研究中，用獐牙菜苦苷处理的动物显示出抗体滴度、斑块形成细胞以及胸腺和肝脏重量的显著增加(P ≤ 0.05) [4] [10] 在Con a刺激的脾细胞中，Th2介导的细胞因子(IL-4、IL-10)的mRNA和蛋白水平升高，Th1介导的因子(TNF-α、IL-1b、IL-6)水平降低，獐牙菜苦苷起到抗炎介质的作用。

3. 解痉止痛

Jaishree等人 [11] 报道了獐牙菜苦苷的阵痛潜力。Yamahara J [12] 发现通过大鼠胃痉挛体内实验，獐牙菜苦苷有抗胆碱作用，Oztürk N [13] 通过以250 mg/kg和500 mg/kg的不同剂量獐牙菜苦苷发现可以显著增加小鼠的游泳耐力测试，并且表现出轻微的镇痛活性，并对小鼠没有产生致死作用，并且在所使用的剂量下，没有表现出镇静或肌肉疲劳的迹象。Jaishree V [11] 研究发现在小鼠热板法和尾巴缩回反射法发现獐牙菜苦苷表现出比对乙酰氨基酚更强的活性，在醋酸诱导腹部扭动法中獐牙菜苦苷也表现出明显的止痛作用。

4. 保肝

李 [14] 研究发现，獐牙菜苦苷在内毒素诱导的胆汁淤积大鼠模型中，可能通过上调的肝脏膜转运蛋白Mrp3、Mrp4和核受体Car、Pxr蛋白水平的表达，从而达到明显减轻大鼠肝脏损伤。Jaishree V [15] 通过d-GaIN诱导的肝毒性大鼠，在诱导前8天口服100和200 mg/kg的獐牙菜苦苷治疗，发现其有强大的抗氧化和保肝作用。H. Vaidya等人 [16] 通过阻断HMG-CoA还原酶抑制肝胆固醇的生物合成，并引发肝LDL受体的过度表达。血清胆固醇与HDL-C的比值降低。Phoboo S等人 [17] 发现其对α-葡萄糖苷酶有中度至高度的抑制活性 [15] 。口服100和200 mg/kg獐牙菜苦苷治疗D-氨基半乳糖胺导致的肝毒性明显降低，各项生化参数显著恢复到正常水平，变现出显著的抗氧化和保肝作用。

5. 抗糖尿病

据报道，獐牙菜苦苷可上调3T3-L1细胞中PPAR-γ基因的表达，并增强胰岛素敏感性，从而恢复肝脏和血脂异常中葡萄糖代谢的基因表达 [18] [19] [20] 。獐牙菜苦苷及其衍生物也被报道具有抗糖尿病和抗高脂血症的特性 [21] ，有研究表明獐牙菜苦苷通过抑制HMG-CoA还原酶从而达到抗糖尿病的作用 [19] ；研究发现 [22] 胆固醇、甘油三酯和肌酸酐水平均有明显降低。并且能提高胰岛素敏感性，使血脂异常正常化，保护糖尿病大鼠的肾脏 [23] 。獐牙菜苦苷在实验诱导的大鼠非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中的降脂和胰岛素增敏作用。对大鼠口服獐牙菜苦苷(50 mg/kg) 40天，发现血清血糖、胰岛素和脂质水平(甘油三酯、总胆固醇、LDL和VLDL)降低，HDL水平升高 [24] 。通过以15、25、50 mg/kg bw的剂量口服獐牙菜苦苷28天，空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL可显著降低，并显著血红蛋白、血浆胰岛素、TP、体重和HDL水平等显著增加，并且与STZ诱导的糖尿病大鼠相比，獐牙菜苦苷治疗的糖尿病大鼠病理显示胰岛再生。研究结果清楚地证明了獐牙菜苦苷具有抗高血糖、抗高脂血症、细胞保护和免疫反应性，并且在治疗糖尿病和其他与糖尿病相关的并发症方面具有广泛的潜力。

6. 抗氧化作用

Vaidya等人 [25] 发现当獐牙菜苦苷以75 mg/kg/天腹腔注射28天时，血清葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、非酯化游离脂肪酸(NEFA)、尿素和基质金属蛋白酶3和9 (MMP-3和MMP-9)已显示出比未经治疗的Zucker fa/fa大鼠显著降低，这些结果表明血清MMP-9和MMP-3水平的降低是獐牙菜苦苷改善这些并发症的可能机制之一。Vasu VT等人 [26] 发现经獐牙菜苦苷(1.5 g/100g体重/天)治疗的大鼠HDL水平升高，血清胆固醇、甘油三酯、LDL、极低密度脂蛋白、LDL/HDL比率均降低；Mahendran G等人 [27] 发现獐牙菜苦苷可以降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白，并导致HDL-C和体重显著增加。Vaidya HB等 [28] 发现獐牙菜苦苷衍生物LMP-09-1和-2使细胞内甘油三酯积累显著减少。LMP-09-1和-2均显著降低了过氧化物酶体增殖物激活受体-γ和乙酰辅酶A羧化酶-1的mRNA表达(P< 0.001)，并增加了异丙肾上腺素诱导的脂肪细胞脂解。LMP-09-1即使在没有异丙肾上腺素的情况下也能诱导脂解，并且还显示出肉碱棕榈酰转移酶-1α和激素敏感脂肪酶(HSL)基因表达的显著上调 [29] 。在H₂O₂存在下，獐牙菜苦苷显示出比标准抗坏血酸更强的抗氧化活性。

7. 抗肿瘤

韩 [30] 等研究表明，獐牙菜苦苷可以显著降低人类白血病细胞系和原代人类白血病细胞的细胞活力，并通过下调CyclinD1、cyclin-dependentkinase4 (CDK4)、CDC2和CDC25的表达以及上调p53和p21的表达来诱导S和G2/M细胞周期阻滞。此外，sweroside也可以通过增强cleaved Caspase-3和poly (ADP-核糖)转移酶(PARP)的作用来诱导细胞凋亡。杨伟强等人 [31] 研究通过体外、体内实验证实獐牙菜苦苷具有明显的抗肿瘤活性，经AnnexinV-FITC/PI法检测细胞凋亡，结果显示獐牙菜苦苷对MGC803细胞凋亡呈剂量依赖性其作用机制可能是通过升高Bax/Bcl-2比值，其可以导致线粒体膜电位失衡激活caspase-3等凋亡途径，从而引起肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖。发现 [32] 獐牙菜苦苷降低了HepG2 细胞的存活率和侵袭能力，并增加其凋亡，而SK-Hep-1细胞的生长受到显著抑制，发现与PI3-Akt通路最为重要。Kumarasamy等 [33] 研究发现，獐牙菜苦苷可以有效抑制蜡样芽孢杆菌、枯草芽杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和粘质沙雷氏菌生长，采用BSLB (brine shrimp lethality bioassay)法对獐牙菜苦苷进行初步筛选，结果表明，獐牙菜苦苷的LD50值为8.0 μg/mL。

8. 神经保护作用

据报道，獐牙菜苦苷还具有神经保护作用，王等发现獐牙菜苦苷通过对PC12细胞OGD/R损伤具有保护作用，其作用机制与抗氧化应激损伤和细胞凋亡有关。氧糖剥夺再灌注(OGD/R)损伤的保护作用及其机制，獐牙菜苦苷显著抑制OGD/R损伤后PC12细胞内Ca²⁺超载，提高MMP水平 [34] ，其研究发现在LPS诱导BV-2细胞的炎症模型，然后用10、25、50 μg/mL的獐牙菜苦苷发现可以剂量依赖性抑制促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α)的分泌，通过蛋白质印迹进一步验证了这些结果。并且蛋白质组学分析结果表明，獐牙菜苦苷调控的潜在生物过程主要涉及一氧化碳的细胞反应，链位移、棕榈酰转移酶活性、D2多巴胺受体结合和RNA聚合酶II转录因子活性 [35] 。王等 [36] 人发现在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中獐牙菜苦苷通过kat-1 (酮酰基硫酶-1)调节改善了高脂肪饮食诱导的脂质沉积和高脂血症。研究 [37] 发现C57BL/6小鼠被喂食高脂肪饮食或含有獐牙菜苦素的高脂肪饮食8周。獐牙菜苦素可减轻高脂肪饮食引起的体重增加、葡萄糖耐受不良、氧化应激和胰岛素抵抗，并增强小鼠的胰岛素信号传导。与高脂肪饮食喂养的小鼠相比，獐牙菜苦素处理的小鼠在附睾白色脂肪组织中表现出脂肪分解增加，脂肪细胞肥大和巨噬细胞浸润减少。此外，獐牙菜苦素通过抑制肥胖小鼠附睾白色脂肪组织和肝脏中p38 MAPK和NF-κB通路的激活，减轻了高脂肪饮食介导的肝脂肪变性和炎症。研究 [38] 发现通过线栓法阻塞大鼠大脑中动脉制备局灶性脑缺血(MCAO)模型。灌胃连续用药7天。凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间均明显延长；Niraj M Bhatt等人 [39] 用獐牙菜苦苷治疗HF喂养的大鼠显示出胰岛素抵抗改善，同时高甘油三酯血症、高血压、血小板聚集性、凝血、血清酶(CK-MB、SGOT、LDH和SGPT)和血管反应性降低。

文章引用

孔 莉,王献珍. 獐牙菜苦苷药理作用的研究进展
Research Progress on the Pharmacological Effects of Swertiamarin[J]. 临床医学进展, 2023, 13(11): 17822-17827. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13112499

参考文献