¹牡丹江医学院附属红旗医院儿科，黑龙江 牡丹江

²牡丹江医学院附属第二医院儿科，黑龙江 牡丹江

收稿日期：2023年12月19日；录用日期：2024年1月12日；发布日期：2024年1月19日

摘要

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种主要发生于5岁以内婴幼儿，以全身性中、小动脉炎为主要病变的急性发热性出疹性疾病，极易累及心血管系统，已成为儿童获得性心脏病的主要病因。既往流行病学调查结果表面，我国KD发病有逐年增多趋势，但其病因及发病机制至今仍未完全清楚，并且缺乏特异性实验室检测指标，KD主要依靠临床表现进行诊断，易被误诊或漏诊，贻误最佳治疗时机，增高冠状动脉损伤(CAL)等并发症的发生风险。因此，寻找检测简便、准确率高的实验室指标用于辅助KD早期诊断以提高患儿预后极具临床意义。已有研究表明，纤维蛋白原(Fibrinogen, FIB)和红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)均参与了KD患儿机体炎症反应过程，但两者联合检测在KD患儿中的临床意义报道较少，现将FIB和RDW与小儿KD的相关性研究进行分析和总结，为临床KD患儿的早发现、早治疗，改善远期预后提供重要参考价值。

关键词

川崎病，纤维蛋白原，红细胞分布宽度，早期诊断

The Correlation between Fibrinogen and Red Blood Cell Distribution Width and Kawasaki Disease in Children

Xiaoni Lu¹, Yufen Li^2*, Liqiu Xing¹, Yuzhu Zheng¹, Yi Lu¹

¹Department of Pediatrics, Red Flag Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University, Mudanjiang Heilongjiang

²Pediatrics Department of the Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical University, Mudanjiang Heilongjiang

Received: Dec. 19^th, 2023; accepted: Jan. 12^th, 2024; published: Jan. 19^th, 2024

ABSTRACT

Kawasaki disease (KD) is an acute febrile eruptive disease that mainly occurs in infants and young children under the age of 5, with systemic arteritis as the main lesion. It is highly susceptible to affecting the cardiovascular system and has become the main cause of acquired heart disease in children. Previous epidemiological investigations have shown that the incidence of KD in China has been increasing year by year, but its etiology and pathogenesis are still not fully understood, and there is a lack of specific laboratory testing indicators. KD mainly relies on clinical manifestations for diagnosis, which is prone to misdiagnosis or missed diagnosis, delaying the optimal treatment opportunity, and increasing the risk of complications such as coronary artery injury (CAL). Therefore, it is of great clinical significance to search for laboratory indicators with simple detection and high accuracy to assist in the early diagnosis of KD and improve the prognosis of children. Previous studies have shown that both fibrinogen (FIB) and red blood cell distribution width (RDW) are involved in the inflammatory response process in children with KD. However, there are few reports on the clinical significance of the combined detection of FIB and RDW in children with KD. Now, the correlation between FIB and RDW and pediatric KD is analyzed and summarized, providing important reference value for early detection, treatment, and improvement of long-term prognosis in clinical KD patients.

Keywords:Kawasaki Disease, Fibrinogen, Red Blood Cell Distribution Width, Early Diagnosis

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

川崎病(Kawasaki disease, KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种累及全身中、小血管的自身免疫相关性疾病，首次是由日本川崎富作医生报道而以此命名，其病因与发病机制至今未明，研究发现：感染、免疫系统失调、血管炎性反应、血管内皮功能障碍等与KD发病、治疗反应和预后相关 [1] 。川崎病的主要临床表现为发热时间长、多形皮疹、眼结膜充血且无脓性分泌物、指(趾)端硬性水肿、颈淋巴结肿大等 [2] ，其最主要的危害是冠状动脉损伤，如冠状动脉扩张和动脉瘤。对于未经治疗的川崎病患儿，其冠状动脉损伤率可达20%~25%，如能及时诊断在发病10天前给予静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)治疗，冠脉损伤率可下降至3%~5%，且有研究表明川崎病合并冠脉损伤的儿童，在成年后发生冠状动脉粥样硬化的风险将大大增加 [3] [4] 。故而早诊断、早治疗对川崎病患儿意义重大，而目前川崎病的诊断主要依靠临床表现，近些年来实验室指标是否可以为川崎病的早期诊断提供参考价值已成为研究热点之一 [5] [6] [7] 。纤维蛋白原(Fibrinogen, FIB)由肝细胞合成，当机体处于急性炎症期时，纤维蛋白原作为炎症蛋白质参与机体血液凝固过程。李晓伟 [8] 等人对48例川崎病儿童进行研究，发现纤维蛋白原、D-二聚体以及C-反应蛋白可以辅助川崎病的早期诊断，对于冠脉损伤也有预测作用，同时还可以对预后进行评估。RDW为反应红细胞形态的指标，作为血常规中的一种新型的炎症相关标志物与呼吸、消化、自身免疫系统等疾病的发展与预后相关 [9] 。黄道丹 [10] 等研究表明RDW水平对KD具有一定的诊断价值，临床应对其水平进行监测，以提高KD诊断率。芦爱萍 [11] 等研究指出KD患儿外周血RDW增高、平均红细胞体积和血小板体积降低。通过大量的文献阅读后经分析发现，川崎病患儿的纤维蛋白原和红细胞分布宽度增高，且血常规和凝血常规简单易得，因此对川崎病的早期诊断有一定的参考价值。

2. 川崎病发病机制

2.1. 超抗原学说

通过国内外关于川崎病的临床研究及其明显的季节性不难发现该疾病的发生与病原体微生物的感染有关，而许多病原体的一个共同特征是都有能力产生超抗原(SAG)。国外学者研究发现 [12] ，KD组所产生的能特异性刺激T细胞TCR-Vβ区的超抗原毒素的细菌明显高于发热对照组(P < 0.05)。所以超抗原的学说是川崎病的发病机制之一。KD患者中显著活化的免疫系统，确切的血管炎的存在依旧表明其在病原体致病机制上的独特性。

2.2. 免疫细胞异常活化

T淋巴细胞异常活化导致其亚群平衡紊乱，研究发现辅助性T细胞水平升高而抑制性T细胞水平下降是川崎病患儿免疫系统被激活以及血管发生免疫炎性损伤的关键。

2.3. 细胞因子和炎性介质

KD急性期的炎症反应非常明显，而炎症因子级联放大效应是导致KD急性期血管炎的主要原因。异常活化的单核细胞、T细胞释放大量的P2选择素、NO、内皮素、干扰素γ、肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-10、IL-6、IL-4、IL-1等炎性物质和细胞因子。研究发现在川崎病的急性期，Th1和Th2细胞可能同时被激活，Th细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等多种细胞因子。众多研究表明细胞因子和炎症性趋化因子在KD的致病中发挥着至关重要的作用，并且KD血管内皮受损和重塑也与此密切相关。

2.4. 血管内皮功能紊乱

KD患儿显著的血管炎症以及血液的高凝状态是其特征性的病理表现。各类炎症介质刺激血管内皮细胞，导致内皮损伤及各项功能紊乱。受损的内皮细胞在炎症介质的诱导下表达黏附、趋化因子从而促进白细胞及血小板黏附又加重内皮损伤，这种正向反馈的损伤作用使得血管炎症更为剧烈。

2.5. 氧化应激作用

氧化应激使得细胞因子、趋化因子基因表达升高，血清炎性细胞因子/趋化因子如肿瘤坏死因子-α、白介素(IL)-1、IL-6升高，从而导致中性粒细胞和巨噬细胞的激活和从外周血向组织的迁移增强机体的炎性反应。研究表明KD患儿体内炎症程度降低时，其氧化应激程度在下降，相应抗氧化物质也随之降低，表明氧化应激在KD血管损伤和炎症反应中起重要作用。

3. 纤维蛋白原与川崎病的相关性

纤维蛋白原(FIB)为纤维蛋白的前体，主要在肝脏合成与分泌，是一种急性时相反应蛋白，在组织损伤或炎症时其含量可明显升高，是极为敏感的一项指标，同时参与体内的血液凝固，在凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体继发交联为纤维蛋白，可直接破坏内皮细胞吸附红细胞在其表面，促进血栓形成。FIB及其降解产物也可以直接损害血管壁，对平滑肌细胞和巨噬细胞有趋化吸引和刺激增生的作用，促进平滑肌细胞胶原合成和细胞内胆固醇的沉积，进一步促进了血液高凝状态，所以高水平的血浆FIB有促进血小板聚集、增加血粘稠度和促进血栓形成的作用 [13] 。KD的主要病理改变为全身非特异性血管炎，患儿有明显的血管内皮功能紊乱和血液高凝状态，同时这种状态也与冠状动脉损伤密切相关 [14] [15] 。在KD患儿皮肤、淋巴结、心、脑血管、肾脏血管等活检中可见周围血管炎性改变、内皮细胞损伤，甚至血栓形成。KD急性期伴随多种细胞因子、黏附分子、免疫活性细胞、氧自由基等的高表达与大量释放，尤其是TNF-a、IL-6、IL-10等促炎因子表达增多。炎性细胞因子可直接导致机体凝血功能紊乱，也可进一步诱导血管内皮细胞产生更多的黏附分子和氧化应激产物，并促使中性粒细胞、淋巴细胞等的聚集，造成血管内皮细胞受损，继而加重凝血功能障碍，大量血小板聚集及纤维蛋白原产生。步凡 [16] 等研究发现，KD的血浆FIB水平显著高于呼吸道感染性发热组及健康对照组，与李晓伟等人的 [17] 研究结果一致，表明FIB对KD患儿的早期诊断具有提示作用，提示KD患儿体内存在高凝状态。正常情况下机体应维持凝血系统与抗凝系统的平衡，使机体的血液始终保持液体状态，KD患儿的高凝状态可能是急性期炎症反应造成血管内皮细胞损伤，血小板激活，致使血液黏度增高，同时炎症反应也会抑制纤溶系统，致使机体纤溶系统失衡 [18] [19] 。同时代建红 [20] 等人发现KD经治疗后FIB可显著下降。故对血浆FIB含量的监测对KD患儿的早期诊断、早期治疗、及预后非常重要 [21] 。

4. 红细胞分布宽度与川崎病的相关性

红细胞分布宽度(RDW)是实验室常规报告的全血细胞计数的一个参数，是一种简单有效的评估红细胞异质性的指标，“宽度”一词不是指红细胞的宽度，而是指红细胞体积分布曲线的宽度，临床上既往常用来诊断贫血等血液系统疾病的发生及其鉴别诊断 [22] ，是反映外周血红细胞体积离散度的参数。炎症状态、氧化应激、神经内分泌的激活、营养不良、肝肾功能不全等任何可以影响红细胞成熟的病理过程，都可能导致机体的RDW水平升高 [23] 。RDW值低于常规参考范围在临床上没有意义，而超过特异性截断值则反映存在红细胞不同程度的增生。RDW与年龄、种族、运动、吸烟及EPO有一定的关系。黑人的平均RDW值显著高于其他种族。坚持定期进行轻–中等强度的体力活动可降低患者RDW值。曾经RDW试验结果主要常用于血液系统疾病，如贫血等疾病的鉴别诊断。近年来学者对RDW研究表明，RDW还与肝肾疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、某些肿瘤及自身免疫性疾病等都有一定的相关性，对疾病的进展、严重程度及预后都有一定的预测和评估价值。 [24] 研究表明，患有心血管疾病的慢性缺氧患者，促红细胞生成素会继续刺激骨髓中未成熟红细胞的释放，导致外周血中未成熟红细胞增多，导致红细胞异质性增加，使RDW增加。研究还表明，由于炎症反应和氧化应激，外周血红细胞的寿命缩短，导致骨髓中未成熟的红细胞进入外周血液循环，导致红细胞大小不均匀并增加RDW。 [25] 此外，有学者认为血浆中肿瘤坏死因子-α、白介素-1b和白介素-6抑制促红细胞生成素生成，使红细胞生成素减少，未成熟红细胞增加，进而引起RDW值升高，近些年研究表明RDW是炎症反应的重要指标之一。Lippi等人 [26] 于2009年首次报道，RDW与hsCRP和ESR之间存在着明显的相关性，而与许多混杂因素无关。后有数据表明 [23] ，RDW可能在鉴别无贫血的非妊娠妇女的全身炎症方面有着重要的作用，可以看出RDW也可以提供比CRP更高的优势。RDW可能代表一种长期的炎症状态，而CRP和ESR可能代表一种短期的炎症状态。同时，RDW可以作为一个有用的指标来评估各种自身免疫性疾病的活动性 [27] 。He等研究报道，在类风湿性关节炎的患者中，其RDW水平与CRP、ESR等炎症指标呈正相关，提示RDW可能是RA炎症过程的一个辅助指标；随后，Horta-Baas等 [28] 研究发现，RDW升高有助于区分活动性关节炎和非炎症性疾病，并且可能是炎症过程的替代标记物；Liu等 [29] 对大动脉炎患者进行研究，在没有贫血的情况下，活动性大动脉炎患者的RDW水平明显高于非活动性组，且无论是否存在贫血，RDW均显示与CRP相关。KD发病重要机制之一就是炎症反应，由于炎症可抑制红细胞生成、铁代谢和骨髓对EPO的刺激反应 [30] ，影响红细胞寿命和红细胞膜变形能力等，使循环中存在大量异质性高的红细胞，从而导致RDW升高 [31] 。此外，KD的氧化应激机制所产生的ROS与膜脂类的多不饱和脂肪酸相互作用，导致红细胞脂质双分子层的过氧化、细胞骨架蛋白氧化，体内异形红细胞增多，异形红细胞变形能力下降 [32] 。氧化应激也可直接损伤红细胞，影响循环红细胞的寿命，致其周转率增大，新生的红细胞体积相对更大，RDW水平升高。既往已有研究对KD患儿WBC、CRP、ALB水平与RDW做相关性分析，结果显示RDW与WBC、CRP水平呈正相关，进一步证明炎症反应参与了KD发病。也有研究表示RDW是KD发生的独立影响因素，提示RDW可作为KD早期诊断的指标之一 [33] 。

目前国内外关于纤维蛋白原和(或)红细胞分布宽度辅助川崎病早期诊断参考价值的研究较少，故本研究通过探讨血浆纤维蛋白原与红细胞分布宽度在川崎病的早期诊断中是否具有一定的参考价值，以期为临床医生在川崎病的早期诊断中提供参考和建议，以及两指标联合对于临床表现不典型及一般呼吸道感染性发热疾病的鉴别提供参考价值。

文章引用

逯晓妮,李玉芬,邢立秋,郑玉珠,卢 毅. 纤维蛋白原和红细胞分布宽度与小儿川崎病的相关性研究
The Correlation between Fibrinogen and Red Blood Cell Distribution Width and Kawasaki Disease in Children[J]. 临床医学进展, 2024, 14(01): 883-888. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.141125

参考文献