 Journal of Physiology Studies 生理学研究, 2013, 1, 11-15 http://dx.doi.org/10.12677/jps.2013.13003 Published Online November 2013 (http://www.hanspub.org/journal/jps.html) The Regulatory Effect of Renin-Angiotensin-Aldosterone System on Insulin Secretion* Yingli Jia, Baoxue Yang# State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing Email: yingli0430@126.com, #baoxue@bjmu.edu.cn Received: Apr. 16th, 2013; revised: May 1st, 2013; accepted: May 7th, 2013 Copyright © 2013 Yingli Jia, Baoxue Yang. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract: Diabetes mellitus is a serious threat to human health and its occurrence is closely related to islet dysfunction. The renin-angiotensin-aldosterone system is expressed in islets and plays an important role in islet function and insulin secretion. Angiotensin II and aldosterone can inhibit the secretion of insulin. Angiotensin-converting enzyme promotes insulin secretion. The angiotensin converting enzyme inhibitor can improve pancreatic function and insulin secretion via the amelioration of intra-islets inflammation, fibrosis and apoptosis. The angiotensin receptor blocker can ameliorate intra-islets inflammation, fibrosis so as to improve insulin secretion. Renin-angiotensin-aldosterone system may become a therapeutic target for the treatment of diabetes. Keywords: Insulin Secretion; Angiotensin; Angiotensin Converting Enzyme; Aldosterone 肾素–血管紧张素–醛固酮系统对胰岛素分泌的调节作用* 贾英丽，杨宝学# 天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京大学基础医学院药理学系，北京 Email: yingli0430@126.com, #baoxue@bjmu.edu.cn 收稿日期：2013 年4月16 日；修回日期：2013年5月1日；录用日期：2013 年5月7日 摘 要：糖尿病严重威胁着人类的健康，而糖尿病的发生与胰岛功能失调有密切联系。肾素–血管紧张素–醛 固酮系统在胰岛表达，并对胰岛功能和胰岛素分泌具有调节作用。其中，血管紧张素 II 和醛固酮能够抑制胰岛 素分泌，而血管紧张素转化酶2活性升高可促进胰岛素分泌。同时，血管紧张素转化酶抑制剂能够预防胰腺的 炎症反应及纤维化，抑制胰岛内部的细胞凋亡，进而改善胰岛功能、促进胰岛素分泌。而血管紧张素受体拮抗 剂能增加胰腺血流量及预防炎症反应及纤维化，从而促进胰岛素分泌。因此，肾素–血管紧张素–醛固酮系统 可能成为糖尿病的治疗靶点。 关键词：胰岛素分泌；血管紧张素；血管紧张素转化酶；醛固酮 1. 引言 糖尿病严重威胁着人类的健康，目前世界上有 3.71亿糖尿病患者，仅 2012年就有 480 万人死于糖 尿病[1]。胰岛素分泌失常可导致糖尿病的发生[2,3]。胰 岛素由胰腺胰岛的β细胞分泌，有效的胰岛素浓度维 持血糖稳态[4]。对胰岛素抵抗人群的研究表明，从正 常状态到葡萄糖耐受受损，再到II 型糖尿病的发生， *基金项目：国家自然科学基金(No. 30870921，81170632，81261160 507)；科技部国际科技合作与交流专项(No. 2012DFA11070)；教育 部高等学校博士学科点专项科研基金 (No. 20100001110047)。 #通讯作者。 Open Access 11  肾素–血管紧张素–醛固酮系统对胰岛素分泌的调节作用 β细胞功能下降是其最主要的特点[5]。β细胞功能受多 种因素和信号分子的调节，主要有血糖水平、营养状 况和激素等，这些调节因素的失衡都可能导致β细胞 功能紊乱和糖尿病的发生。因此，某些调节因子也可 能成为糖尿病治疗的靶标。 肾素–血管紧张素–醛固酮系统(rennin-angio- tensin-aldosterone system, RAAS)在调节血压、维持血 糖稳态和炎症反应中的作用已有广泛的研究，研究发 现在胰腺、脂肪组织、肌肉组织以及脑组织中均有 RAAS的表达[6]。近年来的研究表明 RAAS 对血糖稳 态的调节作用，不仅集中在胰岛素抵抗方面，RAAS 也可调节胰岛功能。临床研究表明抑制肾素–血管紧 张素系统(rennin-angiotensin system, RAS)可以显著降 低动脉性高血压患者以及充血性心肌梗死患者糖尿 病的发病率[7]。研究证实胰腺 RAS活性升高可导致动 物和人的葡萄糖代谢改变[8]。血管紧张素转化酶 2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)基因过表达 可改善小鼠的空腹血糖水平和葡萄糖耐受[9]。此外， ACE2基因敲除小鼠的第一时相胰岛素分泌量减少 [10]。对于患有原发性醛固酮增多症的患者，其葡萄糖 诱导的第一时相胰岛素活性降低[11]。在醛固酮合酶缺 失的小鼠体内，葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加[12]。在 病理生理条件下，RAAS 表达水平发生改变。作用于 RAAS 的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(angio- tensin converting enzyme inhibitor, ACEI)和血管紧张 素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)，可 以逆转这些效应，这些研究提示胰岛内的RAAS 可能 成为糖尿病治疗的潜在靶标。 2. 肾素–血管紧张素–醛固酮系统 RAAS 由一系列功能相关的酶、激素及其受体组 成。肾素可促使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ (angiotensinⅠ, AngⅠ)，而后，Ang在血管紧张素转 化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下裂 解为 AngⅡ，AngⅡ通过与血管紧张素受体 1(angioten- sin type 1 receptor, AT1R)和血管紧张素受体 2(angio- tensin type 2 receptor, AT2R)结合来促使醛 固酮的分泌， 并调节水和电解质平衡以及血 管状态。 此外 ，AngⅠ 可被 ACE2裂解为血管紧张素1-7(angiotensin 1-7, Ang1-7)，Ang1-7 通过结合 Mas 受体发挥作用[13,14]， 其中，ACE2-Ang(1-7)-Mas途径可以抗衡 AngⅡ的作 用[15]。 胰岛内有 RAAS的局部分布，并在病理生理条件 刺激下，RAAS 成分表达水平发生改变。血管紧张素 原、肾素、AngⅡ、AT1R在胰岛及 β细胞均有表达[16,17]。 肾素是 RAAS 的限速酶，主要在胰岛的网状纤维表达， 其mRNA 也在大鼠胰岛 β细胞表达[18]。血管紧张素 原主要分布在胰岛细胞周围，也在β细胞中分布。ACE 主要分布在微血管及胰岛外周[ 19]。AngⅡ在胰岛中也 有表达，AT 1R主要分布在胰岛核心并与胰岛 β细胞 有共定位，AT 2R主要在胰岛外部区域，并与胰岛 δ 细胞有共定位[20,21]。Ang1-7 也在胰腺中表达[22]。在 胰 腺内，ACE2定位于腺泡和胰岛，并且与ACE 有类似 的分布[19]。一些病理生理条件能激活局部胰脏RAAS [23]，如组织缺氧、胰腺炎、糖尿病、高血糖症、胰岛 移植以及胰腺癌等。其中，糖尿病大鼠胰腺中血管紧 张素原的表达水平比正常对照组升高 69.2%，β细胞 内胰岛素浓度和胰岛素mRNA 表达显著降低[24]。 ZDF(Zucker diabetic fatty)大鼠体内，ACE 及AT1R表 达升高[19]。8周肥胖型糖尿病 db/db 小鼠的胰岛中， ACE2的表达上调，但随着年龄的增长表达下调[9]。 RAAS 成分表达水平改变可影响血糖稳态，胰腺 内RAS、ACE2-Ang(1-7)-Mas轴、醛固酮水平变化均 可影响胰岛素的分泌。 3. RAS激活及其阻滞对胰岛素分泌的作用 AngII 是胰腺 RAS中最重要的多肽[17]，其作用主 要为降低胰腺血流量。AngⅡ可抑制 葡萄糖 诱导的 胰 岛素分泌，降低胰岛血流量，而这些作用可被 RAS 阻滞剂抑制。 3.1. RAS激活抑制胰岛素分泌 AngⅡ的受体有AT1R和AT 2R，且 AT1R与AT2R 的作用相反[25,26]。RAS主要通过 AT1R的激活来影响 胰岛素的生物合成和分泌，调节血糖稳态[27]。AT2R 主要诱导生长抑素表达，对胰岛素分泌无直接作用 [28]。 RAS 激活可抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌，这一 作用的发生机制包括三方面：1) 胰腺血流量减少；2) 胰岛素分泌减少；3) 炎症反应和胰腺纤维化增加[24, Open Access 12  肾素–血管紧张素–醛固酮系统对胰岛素分泌的调节作用 29]。将 AngII 注入胰腺会导致整个胰腺和胰岛的血流 量下降、胰岛素分泌延缓，并显示出剂量依赖效应[30]。 AngII以剂量依赖的方式降低分离的鼠胰岛β细胞的 胰岛素分泌及胰岛素前体的合成[31]。 3.2. RAS阻滞促进胰岛素分泌 在Zucker 糖尿病肥胖大鼠中，RAS 阻滞不仅可 以降低胰岛纤维化，也可改善胰岛素分泌相关组织的 参数[19]。RAS阻滞影响 β细胞功能的机制包括：1) 调 节增殖和凋亡间的平衡；2) 降低氧化应激水平；3) 改 善炎症反应引起的纤维化[32]。RAS 阻滞剂主要有两 类，即 ACEI 和ARB。其中 ACEI包括培哚普利等， 而ARB包括缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦等。 3.2.1. ACEI预防胰腺的炎症反应及纤维化 ACEI 可预防胰腺的炎症反应和纤维化[33]。培哚 普利和缬沙坦阻滞 RAS 后，胰岛凋亡面积分别降低 21.4%和23.4% ，iNOS 表达水平分别降低 16.5%和 18.9%，TGF-β1阳性细胞面积减少43.8%和35 .6%[24]， 即：RAS阻滞可以预防炎症反应和纤维化，抑制胰岛 内部的细胞凋亡，进而改善胰岛功能，促进胰岛素分 泌。 ACEI 可阻止AngⅠ向 AngII 转化，从而抑制 RAS 活性。然而，ACEI不能抑制非ACE 途径的 AngII 生 成。在长期使用 ACEI 后，体内 AngII可恢复到正常 水平[34-36]。 3.2.2. ARB增加胰腺血流量，改善炎症反应及纤维化 ARB 可阻止 AngII与AT1R结合，并促使 AngII 与AT2R结合发挥作用，从而阻断AT1R的下游信号 [37]。在胰岛中，缬沙坦可改善线粒体功能，并增加葡 萄糖刺激的胰岛素分泌[38]。厄贝沙坦也可增加雌性大 鼠的胰腺血流量，进而增加胰岛素分泌和改善葡萄糖 耐受[39]。在代谢综合症模型-OLETF 大鼠模型中，奥 美沙坦能够促进胰岛素分泌并改善葡萄糖耐受，葡萄 糖耐受性的改善并不依赖于骨骼肌中胰岛素信号蛋 白的改变，而与AT1R活性下降及胰高血糖素样肽-1 表达升高有关[40]。坎地沙坦可以使胰岛 β细胞内脂肪 酸诱导的活性氧积累减少，同时降低脂肪酸诱导的 PKC 活性和NADPH 活性[41]。使用 AT1R拮抗剂—— 缬沙坦治疗 db/db 小鼠后，小鼠体内β细胞团增多， 这些作用与 β细胞增殖增多和活性氧簇诱导的胰岛细 胞凋亡以及纤维化减少有关[42]。给予糖耐量受损的患 者使用缬沙坦六周，并不能使胰岛素第一时相和第二 时相的分泌量增加，也不能改善胰岛素分泌水平[43]， 而给予葡萄糖代谢受损的患者使用缬沙坦 26 周后胰 岛素的分泌量增加[44]，提示ARB 改善胰岛功能不仅 仅通过增加胰岛血流量实现，更可能延缓或修复了胰 岛的炎症反应和纤维化。 3.2.3. 临床试验 临床试验证实 RAS阻滞可降低II型糖尿病的发 病率[45]。用缬沙坦治疗 26 周后，患者体内葡萄糖诱 导的胰岛素的分泌量增加[44]，给412 例向心性肥胖患 者使用 16 周的缬沙坦合并氢氯噻嗪，葡萄糖诱导的 胰岛素分泌量增多[46]，表示 ATR 阻断剂可以改善噻 嗪类利尿剂引发的胰岛素分泌减少，从而降低糖尿病 的发病率。 在人类及啮齿类II 型糖尿病模型中，胰脏的组织 学变化包括胰岛内部及胰岛与胰腺交界面处的细胞 外基质纤维化、外分泌性胰腺细胞外基质纤维化[47]。 维持胰岛细胞增殖和凋亡之间的平衡并防止胰岛细 胞团的丢失是糖尿患者及啮齿类动物模型中恢复胰 岛功能的重要指标。如果RAS 阻滞能够改善胰脏中 由于活性氧、炎症反应、纤维化、凋亡造成的损伤， 那么这将会对糖尿病的治疗产生重大影响。 4. ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴上调可促进胰岛素 分泌 AngⅠ可被ACE2裂解为 Ang1-7，Ang1-7 通过结 合Mas 受体发挥作用[13,14]。ACE2-Ang(1-7)-Mas轴可 负性调节 AngII的作用。Ang1-7 可防止 AngⅡ累积[48, 49]，Mas 受体激活导致血管舒张和纤维化减少[50]。在 葡萄糖刺激下，ACE2基因敲除小鼠的第一时相胰岛 素分泌量减少[10]。Bindom等人用腺病毒载体将人 ACE2基因导入 8周db/db 小鼠的胰腺后可改善小鼠的 空腹血糖水平和葡萄糖耐受，并增加胰岛内胰岛素含 量，同时促进 β细胞增殖，抑制 β细胞凋亡[9]。在给 予Mas 受体阻断剂后，ACE2基因的过度表达导致 β 细胞功能改善作用降低[9]，提示 ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴通过 Mas受体发挥作用。但是，同样导入 ACE2基 因的 16周db/db 小鼠，其 ACE2的mRNA 水平并未升 Open Access 13  肾素–血管紧张素–醛固酮系统对胰岛素分泌的调节作用 参考文献 (References) 高，对空腹血糖、胰岛素分泌、β细胞增殖和凋亡也 无影响[9]。16周db/db 小鼠的 β细胞功能受损程度比 8周小鼠严重，导入人 ACE2基因并不能逆转胰岛的 功能。因此，ACE2过表达能否改善中晚期糖尿病的 胰岛功能仍是未知的，并且能否应用于临床仍需进一 步的研究。 5. 醛固酮对胰岛素分泌的作用 醛固酮可以诱导机体产生胰岛素抵抗[51-53]，同 时 醛固酮也可以影响胰岛素分泌。对于患有原发性醛固 酮增多症的患者，其葡萄糖诱导的第一时相胰岛素活 性降低，而患者的单侧肾上腺切除后，胰岛素第一时 相分泌增多[11]。在醛固酮合酶缺失的小鼠体内，葡萄 糖诱导的胰岛素分泌增加，但胰岛素敏感性未发生改 变，而在体外条件下，醛固酮能够抑制葡萄糖刺激的 胰岛素分泌，并且该作用并不依赖于盐皮质激素受 体，但能被超氧化物歧化酶抑制[12]，因此，醛固酮可 能是通过影响活性氧簇的产生来影响胰岛素分泌。 不管是否与ACEI 或ARB 合用，螺内酯及莫索尼 定最终均能升高血液中的醛固酮浓度[54]。在患有糖尿 病合并高血压的患者中，用螺内酯治疗时血糖控制效 果较差[55]，同时，螺内酯治疗的高血压患者糖尿病发 病率要高于 ARB 治疗的高血压患者[56]。长期使用 ACEI 及ARB 治疗后，醛固酮可恢复到体内正常水平， 进而影响血糖控制效果和糖尿病的发生。因此，醛固 酮合酶抑制剂有可能在糖尿病合并高血压的患者中 有更多的应用。 6. 结语 血糖稳态受到多种因素的调节，RAAS既可调节 胰岛的胰岛素分泌状况，也可调节机体的胰岛素敏感 性。作为临床降血压药物的 ACEI 与ARB，同时可以 促进糖尿病及高血脂模型动物或人的胰岛素分泌，从 而有效控制葡萄糖代谢。这就使得 ACEI 和ARB 在降 低血压的同时，也可降低糖尿病的发病风险。但是， ACEI 和ARB 的长时间使用会引发机体的代偿作用而 使AngⅡ和醛固酮恢复到正常水平，从而使其不能有 效发挥作用。综合对 ACE2及醛固酮的最新研究表明， 增加 ACE2的活性或抑制醛固酮合酶的活性可能成为 防治糖尿病的新策略。 [1] L. 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