重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆

收稿日期：2023年2月13日；录用日期：2023年3月9日；发布日期：2023年3月16日

摘要

继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是慢性肾脏病(CKD)病人常见的严重并发症之一。甲状旁腺通过分泌甲状旁腺激素调节血钙水平来维持内分泌稳态。然而，SHPT会导致全身多个器官和系统的结构发生改变，这不仅会降低患者的生活质量，还会影响死亡率。因此对SHPT患者有效治疗及规范管理显得尤为重要，我们对SHPT的治疗做一综述，并且将重点叙述微创治疗进展。

关键词

慢性肾脏病，继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素，微创治疗

Progress in the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism

Yi Liu, Ling Zhong^*

Department of Nephrology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing

Received: Feb. 13^th, 2023; accepted: Mar. 9^th, 2023; published: Mar. 16^th, 2023

ABSTRACT

Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is one of the common and serious complications in patients with chronic kidney disease (CKD). Parathyroid gland maintains endocrine homeostasis by secreting parathyroid hormone to regulate the level of blood calcium. However, SHPT can lead to structural changes in multiple organs and systems throughout the body, which will not only reduce the quality of life of patients, but also affect mortality. Therefore, the effective treatment and standardized management of patients with SHPT are particularly important. We review the treatment of SHPT, and will focus on the progress of minimally invasive treatment.

Keywords:Chronic Kidney Disease, Secondary Hyperparathyroidism, Parathyroid Hormone, Minimally Invasive Treatment

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的患病率日益增长，已成为影响公共卫生健康的全球性问题。据统计我国CKD的患病率高达10.8% (11.7%~15.1%) [1] 。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是CKD病人常见的严重并发症之一。其特征是体内钙磷代谢紊乱引起甲状旁腺代偿性增生及全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone, iPTH)的分泌增加。持续的甲状旁腺激素分泌异常增多和血钙、血磷的异常，可引起骨骼系统、神经精神系统、血液系统及心脑血管等多系统的损害 [2] [3] [4] ，是全因和心血管死亡率的独立危险因素 [5] ，成为透析患者的长期生活困扰，严重影响患者日常生活及工作，是目前亟需解决的临床问题。因此，对SHPT患者有效治疗及规范管理显得尤为重要。本文将结合国内外最新报道，对SHPT的综合治疗做一综述，我们将重点叙述微创治疗进展，为临床医生制定个体化治疗决策提供参考。

2. 发病机制

SHPT的发病机制复杂，随着肾功能逐渐恶化，肾小管合成1,25-(OH)2-D3的1-α羟化酶减少，使1,25-(OH)2-D3水平不断降低，导致肠道对钙的吸收降低，血钙下降，造成低钙血症。CKD患者肾小球滤过率下降，肾脏对血清磷的清除能力减弱，随着肾衰竭尿磷排泄不断减少造成体内磷潴留，形成高磷血症。最新的机制研究提示，成骨细胞产生成纤维生长因子-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23)在SHPT的发展中起着重要作用，随着FGF-23的增加进一步降低活性维生素D的水平，共同对抗维生素D介导的抑制PTH生成和促进肠道重吸收磷的生理活动 [6] 。并且FGF23已被证明能促进慢性肾病小鼠甲状旁腺细胞增殖和甲状旁腺激素分泌 [7] 。

细胞外钙和活性维生素D浓度是调节甲状旁腺激素分泌的主要因素，CaSR是细胞外钙浓度的传感器，CaSR检测到低钙血症，使PTH基因表达和PTH释放增加，以恢复正常的血钙 [8] 。VDR检测到1,25-(OH)2-D3水平降低，导致PTH基因抑制系统的抑制，使得PTH生成增多 [9] 。而在尿毒症动物模型和SHPT患者的甲状旁腺组织中CaSR和VDR表达降低 [10] [11] [12] [13] ，这种异常与SHPT的进展密切相关。高磷血症、低钙血症、PTH抵抗及活性维生素D受体和改敏感受体减少等因素的共同刺激导致CKD患者形成SHPT。

3. 内科治疗

在早期阶段，SHPT可以通过内科治疗进行有效管理。比如磷结合剂、维生素D及其类似物、钙敏感受体激动剂、钙盐等在疾病的早期阶段可以在一定程度上控制患者甲状旁腺激素水平。目前临床上常用的磷结合剂是司维拉姆，它通过迅速降低血磷的浓度来抑制甲状旁腺细胞增殖，进而使甲状旁腺激素水平降低 [14] [15] 。维生素D及其类似物常用药物包括骨化三醇、骨化醇和阿法骨化醇，通过抑制破骨细胞、促进成骨细胞和肠道钙吸收来调节钙磷代谢，抑制甲状旁腺激素的产生 [16] 。甲状旁腺中的钙敏感受体是重要治疗靶点，西那卡塞是最常使用的拟钙剂，同时也是钙敏感受体的变构激活剂，它通过增加钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，并与受体变构结合以抑制甲状旁腺激素的分泌 [17] [18] 。这些药物可能出现严重的胃肠道反应、药物之间的相互作用以及高钙、高磷血症等副作用极大地降低了患者的依从性，同时随着患者病情的进展，耐药性增加会使疗效进一步降低 [14] [19] [20] [21] [22] 。这使得单纯药物治理方案无法成功实现对SHPT的充分控制。

4. PTX

对于药物治疗失败或晚期SHPT患者仍需要外科手术干预 [23] 。目前，主要的手术方法是甲状旁腺切除术(PTX)。外科PTX手术主要有全甲状旁腺切除术(tPTX)、次全甲状旁腺切除术(sPTX)、全甲状旁腺切除加自体移植术(tPTX-AT)。以上手术方式可以有效控制HPT、iPTH、钙、磷等生化指标，皮肤瘙痒、骨骼畸形、皮肤异位钙化等临床症状也有所改善，减少并发症和死亡率 [24] [25] 。但是由于甲状旁腺周围解剖结构较为复杂，有许多神经和其他重要结构，使得甲状旁腺体手术技术要求高，并且PTX具有侵入性、创伤大，手术的可重复性较差。许多一般情况欠佳的患者，尤其是心肺功能较差的患者，不能耐受PTX。术后复发性SHPT、甲状旁腺功能减退的发生率也很高。这些因素都导致外科手术仍然有一定的局限性。

5. 微创治疗

随着微创技术的发展，微创治疗已应用到了SHPT治疗领域。SHPT的微创治疗自上世纪九十年代即有报道，初期主要采用超声引导下无水乙醇注射等 [26] 。近十年来，以微波、射频为主的热消融技术在SHPT的治疗中逐步进入临床医生的视野，具有侵袭性小、可重复性高的优势，在安全性和有效性方面并不逊色于PTX [27] [28] [29] 。并且，在最新的研究中经皮局部注射维生素D类似物也为治疗SHPT提供了新的临床治疗方案。

5.1. 超声引导下经皮无水乙醇注射

超声引导下经皮无水乙醇注射术也称化学性PTX。研究显示经皮在甲状旁腺腺体内注射无水乙醇，使组织硬化，可减少病变甲状旁腺的体积、数目，并且可有效降低血清iPTH值 [30] [31] 。虽然经皮注射乙醇最早使用，但因为长期疗效不确定和无水乙醇弥散的不可控性等因素使其的应用有所限制 [32] 。虽然无水乙醇注射术相较于其他手术方式治疗效果有局限性，但同时具有一定的安全性，或可作为切除术后的辅助治疗方案。

5.2. 热消融治疗

热消融术是逐渐发展的超声介入技术，原理是利用微波或射频技术使组织中的极性分子(主要是水)发生高频振荡产生热量，通过升高温度破坏局部组织，使组织发生凝固性坏死，但对周围组织的损伤很小 [33] 。与PTX相比，热消融降低了低钙血症的风险，具有侵袭性小、易于操作、恢复快和可重复使用的优点而被青睐于手术风险较高的甲旁亢患者 [33] 。迄今为止，射频消融(RFA)，微波消融(MWA)和高强度聚焦超声(HIFU)被用于甲状旁腺功能亢进的治疗 [34] 。然而一项meta分析结果表明，热消融和PTX都是SHPT的有效治疗选择，但是热消融术增加了甲状旁腺功能亢进症持续存在或复发的风险 [33] 。

有临床研究显示RFA能适度有效地改善血清钙、血清磷、PTH水平，降低低钙血症的发病率，并且与PTX + AT相比RFA的并发症，如神经损伤，出血，感染，创伤和发烧，更少，恢复时间更短 [35] [36] 。同时，严重的低钙血症一直是热消融术后的关键问题，这可能与治疗的时间和疗程有关。相关研究人员通过评估单次与两次射频治疗SHPT患者对低钙血症的影响发现，进行两次RFA患者的低钙血症相对较轻，尤其是基线ALP > 566 mmol/L的患者应进行两次RFA，以避免消融术后出现严重的低钙血症 [37] 。但是关于RAF是否有益于长期预后的研究尚不足。

MWA已广泛用于介入治疗，特别是在肿瘤的治疗中。与RFA一样作为微创治疗的方式之一，它还有许多其他优点，包括更可预测的消融区、同时治疗多个病变的能力、大消融量和快速消融时间 [38] 。超声引导下MWA经验证为可行、安全、有效地破坏甲状旁腺组织，维持正常的血钙和磷浓度，也可用于治疗SHPT异位结节 [39] [40] [41] 。MWA术后主要并发症包括喉返神经损伤和低钙血症 [42] 。在操作中应经常注意邻近的组织和器官，如食管和喉返神经，尤其是对于MWA前已经有不可逆单侧喉返神经损伤的患者。然而，一项研究表明大多数(16/26)维持性血液透析的重度SHPT患者对MWA没有明显反应 [35] ，因此不建议作为此类患者的一线治疗方案。

目前关于HIFU治疗HPT的报道相对较少。有研究者于2010年首次提出将HIFU用于PHPT治疗。研究涉及的所有四名患者接受了2次HIFU手术一年后，其中3名患者的PTH水平和血清钙水平恢复到正常水平 [43] 。在2012年报道了5例重度SHPT患者在接受1次或多次HIFU治疗后，血清iPTH显著降低，同时血清钙和磷的控制也得到了改善 [44] 。副作用主要包括局部水肿、声带活动性和声音的短暂性损害。HIFU作为非侵入式的热消融方法具有不可替代的优势，但样本数较少，还需更多的研究明确其安全性及有效性。

5.3. 超声引导下活性维生素D类药物注射

帕立骨化醇作为一种合成维生素D2类似物，通过选择性结合维生素D受体抑制PTH的分泌 [45] 。几项研究报道，帕立骨化醇是一种有效且安全的药物，可成功且快速地将完整的甲状旁腺激素浓度降至继发性甲状旁旁腺功能亢进的目标水平 [46] [47] [48] [49] 。

有研究证明静脉注射帕立骨化醇相较于骨化三醇能更快更有效地降低血清PTH [50] 。特别是，最近有研究表明经皮局部注射活性维生素D类似物可以直接作用于腺体，有效抑制腺体合成、分泌PTH，使腺体体积缩小 [51] 。在一项纳入46例终末期肾脏病SHPT患者的研究中，经皮局部注射帕立骨化醇可有效降低患者的iPTH，在经过2次治疗后可使甲状旁腺体积显著减少 [52] 。血清钙代谢紊乱是射频消融术、甲状旁腺切除术和外周使用帕立骨化醇后最常见的并发症。值得注意的是在此项研究中观察到术后未出现低钙血症，并且在为期6月的随访中未发生不良事件 [52] ，其安全性得到一定证实。但是因为随访时间短，其长期疗效和远期并发症需要进一步研究。

6. 未来具有治疗潜力的方法

光动力疗法最初是为治疗癌症而开发的，现在也被应用于皮肤、性病和血管疾病等各种临床领域。研究发现，大鼠腹腔注射5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)后，光照甲状旁腺可破坏甲状旁腺组织来治疗SHPT [53] 。这为SHPT的临床治疗提供了新的思路。

光遗传学是一项很有前途的强大技术，它可以利用光对神经元活动和细胞过程进行可逆控制 [54] 。有研究证实通过光刺激SHPT患者来源的甲状旁腺细胞可以诱导抑制人类甲状旁腺激素，机制为甲状旁腺的光激活通过去极化膜电位、升高细胞内钙和调节细胞信号通路来抑制甲状旁腺激素的分泌 [55] 。这为调节甲状旁腺并恢复继发性甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺激素释放提供了新方向。

7. 总结

近年来对SHPT的治疗方法不断改进。除了传统药物及外科手术治疗外，还有不断发展的创新微创治疗，这提高了干预的成功率，减少了术后并发症，也为相关疾病的患者提供了新的治疗方案。然而，由于药物价格昂贵、术后并发症和较高的死亡率，目前对于SHPT的治疗仍面临挑战。未来进一步有效的药物开发、手术或微创质量的提高和治疗方案的个体化，对延缓或预防疾病的进展，提高患者的生活质量和生存率尤其重要。

文章引用

刘 毅,钟 玲. 继发性甲状旁腺功能亢进症治疗进展
Progress in the Treatment of Secondary Hy-perparathyroidism[J]. 临床医学进展, 2023, 13(03): 3709-3715. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.133532

参考文献