山东大学公共卫生学院，山东 济南

收稿日期：2024年1月21日；录用日期：2024年2月14日；发布日期：2024年2月21日

摘要

急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是以肾功能在短期内急剧下降为特征的疾病，其发病率和病死率逐年上升，治疗不及时或方法不当会导致肾功能无法逆转进而发展为慢性肾脏疾病，给全球卫生健康带来巨大挑战和负担。功能性食品(functional foods)是指除了基本营养素外，还具有一定的健康保健功效的食品。近年来研究发现，功能性食品具有良好的抗炎、抗氧化、抑制肿瘤细胞生长和增强机体免疫力等多种功效，并且在疾病治疗中具有安全、高效、天然等特点，使其对疾病的防治作用越来越受到人们关注。本文对功能性食品中的维生素类、脂肪酸类、黄酮类和皂苷类化合物用于治疗AKI的研究进行综述，旨在为功能性食品在临床药物、食品科学中的应用提供一定的理论依据。

关键词

急性肾损伤，功能性食品，抗炎，抗氧化

Research Progress on the Impact of Functional Foods on Acute Kidney Injury

Dongyan Song

School of Public Health, Shandong University, Jinan Shandong

Received: Jan. 21^st, 2024; accepted: Feb. 14^th, 2024; published: Feb. 21^st, 2024

ABSTRACT

Acute kidney injury (AKI) is a disease characterized by a rapid decline in kidney function. Its incidence and mortality rate have been increasing year by year. Failure to timely and appropriately treat AKI can lead to irreversible loss of kidney function and the development of chronic kidney disease, posing significant challenges and burdens on global health. Functional foods are defined as foods that have health benefits beyond basic nutrients. In recent years, research has found that functional foods have various beneficial effects such as anti-inflammatory, antioxidant, inhibition of tumor cell growth, and enhancement of immune function. They are also safe, effective, and natural in disease treatment, which has attracted increasing attention for their preventive and therapeutic roles in diseases. This review summarizes the research on the use of vitamins, fatty acids, flavonoids, and saponins in functional foods for the treatment of AKI, aiming to provide a theoretical basis for the clinical application of functional foods in medicine and food science.

Keywords:Acute Kidney Injury, Functional Foods, Anti-Inflammatory, Antioxidant

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 前言

急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是由多种病因导致的高患病率、高死亡率的疾病，其特征为肾脏功能在短时间内急剧下降，表现为血肌酐或血尿素氮含量上升。如治疗不及时或治疗方法不当，最终会发展为慢性肾病与终末期肾病 [1] 。AKI的常见原因包括手术引起的全身性/局部性肾脏缺血性损伤、脓毒血症、创伤和药物的毒性反应等 [2] 。过度炎症反应、氧化应激损伤、微循环障碍被认为是影响AKI发生发展的重要机制 [3] 。目前对于AKI的治疗除了肾透析和肾移植外尚无特效治疗药物，临床也缺乏能够在AKI发生之后提高生存率、改善损伤或者促进肾脏修复的治疗手段。

功能性食品(functional foods)是指除了基本营养素外，还具有一定的健康保健功效的食品 [4] 。目前我国功能性食品包括4大类29种，其中降低发病风险类11种，增强体能促进健康类7种、抵御外源性有害因子类4种及其他类6种 [5] 。因为功能性食品相对于药物来说，安全性较高，可以从日常膳食中获取，价格低廉。且大部分功能性食品具有良好的抗炎、抗氧化、免疫调节、抑制肿瘤等多种健康促进作用 [6] 。因此，功能性食品对疾病的防治作用越来越受到重视，成为营养学研究热点。

本文主要介绍了几种功能性食品对AKI的改善效果，并分析国内外的研究成果概括其治疗机制，对进一步研究和预防AKI提供了依据。

2. 维生素类

维生素(vitamin)是维持机体生命活动过程所必需的一类微量低分子有机化合物。一般以其本体形式或能被机体利用的前体形式存在以天然食物中，大多数的维生素在机体内不能直接合成，也不能大量储存，所以必须从日常膳食中获得 [7] 。根据其溶解性可分为水溶性维生素和脂溶性维生素。其中水溶性维生素包括B族维生素和维生素C；脂溶性维生素主要包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K [8] 。维生素对于促进生长发育、调节机体代谢、维持生理功能等过程至关重要。研究发现，部分维生素对AKI有一定的辅助治疗效果，本文主要就维生素D和维生素B3这两种维生素对AKI的治疗作用展开叙述。

2.1. 维生素D

维生素D主要存在于海水鱼、肝脏、蛋黄等动物性食品及鱼肝油制剂中。有良好的生物学效应。研究表明维生素D可通过维生素D受体(VDR)降低炎症反应、调节机体免疫，并减少氧化应激损伤 [9] 。

Ming-Chun Hsieh等人的研究数据显示维生素D摄入量与AKI的发生发展密切相关，SA-AKI患者的血清维生素D水平和活性形式明显低于正常人，且维生素D含量与AKI的严重程度和死亡率呈明显负相关 [10] 。Tzu-Hsien Liao等人研究表明，在COVID-19引起的AKI患者中，补充维生素D可减弱足细胞中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的局部表达，并降低由全身炎症引起的循环uPAR水平升高，保留了肾小球屏障的功能和结构，维持肾功能，缓解COVID-19引起的AKI [11] 。同时Siqing Jiang等人也通过小鼠实验证明了维生素D通过VDR下调NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡途径减弱顺铂诱导AKI。综上所述，维生素D可能是AKI的潜在治疗靶点 [12] 。

2.2. 维生素B3

维生素B3又被称为烟酸、尼克酸，在体内以烟酰胺的形式存在。在动物肝脏、禽兽肉、鱼及坚果类食物中含量丰富。维生素B3是NAM腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD磷酸(NADP)的前体物质，NAD参与维持细胞能量代谢和氧化还原平衡，NADP可调节细胞内的还原型氧化物水平。这两种辅酶的平衡状态与AKI密切相关 [13] 。

Miguel Fontecha-Barriuso等人研究表明，急性肾损伤时，肾脏受到氧化应激、炎症反应和细胞死亡等影响，导致NAD和NADP的耗竭或失衡。NAD和NADP的异常状态可能进一步加剧氧化应激和炎症反应，导致肾脏损伤加重 [14] 。Ana M Lopez-Diaz等人也从机制层面解释了维生素B3如何影响AKI，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)是线粒体生物发生的主要调节因子，在Sirtuin 1 (去乙酰化酶1)脱乙酰后，PGC-1α易位到细胞核，成为编码线粒体蛋白基因的转录共激活因子。肾小管PGC-1α协调NAD从头生物合成，PGC-1α和NAD相互上调，构成一个正反馈回路。在AKI发生期间，NAD水平显著降低，导致PGC-1α易位到细胞核数量减少，活性下降，线粒体呼吸功能受损，生物发生降低，影响肾脏功能；且PGC-1α的下调会促进局部炎症，进一步增加AKI的损伤 [15] 。在Guan Y等人的研究报告中提出，在顺铂所致AKI模型中，腹腔注射给予小鼠500 mg/kg的维生素B3的下游代谢物烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide Mononucleotide, NMN)连续3天。对血肌酐(Serum creatinine, Scr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen, BUN)、肾小管损伤和肾小管细胞死亡评估，发现腹腔注射给予NMN在72小时可以显著保护3月龄和20月龄小鼠免受顺铂诱导的AKI的影响 [16] 。根据以上结果可知，AKI患者在膳食中补充维生素B3含量丰富的食物，有助于缓解AKI。

3. 脂肪酸类

脂肪酸是具有甲基端(-CH₃)和羧基端(-COOH)的碳氢链，目前已知存在于自然界的脂肪酸共有40多种。根据碳链的长度、饱和程度和空间结构不同，脂肪酸有多种分类方法。其中n-3多不饱和脂肪酸因为其良好的生物学效应以及在疾病预防与治疗方面效果显著而备受瞩目。n-3多不饱和脂肪酸主要分为α-亚麻酸、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)。本文主要总结EPA和DHA两种n-3多不饱对脂肪酸对AKI的治疗作用。

3.1. 二十碳五烯酸

二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)主要存在于海洋鱼类(如鲑鱼、金枪鱼、狗鱼)和海藻等食物中。众多研究表明EPA在大脑发育、认知功能和情绪调节等方面起着重要作用。此外它被证明具有良好的抗炎、抗氧化及维持心血管健康等多种功效。杜磊等人研究发现卵磷脂型EPA可以通过下调LPS诱导的NOX4过度表达改善肾脏氧化应激及炎症反应，进而发挥LPS所致小鼠脓毒血症急性肾损伤保护作用 [17] 。Neumayer H H等人也通过动物实验发现，每天给予比格犬55 mg/kg的富含EPA膳食鱼油干预，持续6周，可以明显减少比格犬的前列腺素、血栓素等有害物质的尿排泄，改善肾脏功能，保护比格犬免受缺血再灌注导致的AKI [17] 。Hao-Hao Shi等人的研究发现，小鼠每天摄入300 mg/kg的磷脂型EPA可以降低线粒体介导的细胞凋亡、MAPK信号传导以及增加还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶的表达，改善万古霉素诱导的AKI [18] 。以上研究表明，EPA可以通过多种途径改善多种原因所致的AKI，且EPA在日常膳食可得性高，因此通过膳食补充EPA改善AKI是可行的。

3.2. 二十二碳六烯酸

二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)主要存在于富含脂肪的海洋生物中，如鲑鱼、金枪鱼、沙丁鱼等。此外一些藻类也含有丰富的DHA，DHA与EPA的食物来源相似。Duffield及其同事发现DHA衍生的分解素D (Resolvin D, RvD)和保护素D1 (Protein D1, PD1)可以通过缩短中性粒细胞寿命和促进巨噬细胞的非叶质吞噬，有效促进炎症消退，在AKI中起关键作用。他们用RvD和PD1治疗缺血再灌注诱导的AKI小鼠，发现RvD (RvD1:RvD2:RvD3 = 1:2:1)、RvD1或PD1的给药都可减轻肾脏缺血再灌注诱导的AKI小鼠肾脏形态学和功能学肾损伤，减少炎性中性粒细胞和巨噬细胞在肾脏组织中的积累，并抑制配体样受体(Toll-likereceptor, TLR)介导的巨噬细胞激活 [19] 。同时RvD和PD1不仅仅有促进炎症消退的效果，Hassan和Gronert等人发现，PD1可以增加缺血性AKI小鼠和非损伤小鼠肾脏中肾保护性血红素加氧酶-1 (HO-1)的表达 [20] ；Duffield等人发现RvD在肾间质成纤维细胞、系膜细胞中有显著的促分解和抗纤维化能力。这些研究都显示DHA对AKI有良好的治疗效果。

4. 黄酮类化合物

黄酮类化合物(flavonoids)，又称为生物类黄酮，是一类广泛存在于植物界(主要存在于植物的叶、花、根茎、果实中)的多酚类化合物，具有抗氧化、抑制肿瘤、保护心血管、抗炎和增强免疫等多种生物学功能。黄酮类化合物按其化学结构可分为黄酮醇、异黄酮、黄酮苷、黄酮糖苷、黄酮醛和黄酮糖甙。我们常见的黄酮类化合物主要有有槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶多酚中的儿茶素、黄芩素、小水飞蓟素等。本文主要就没食子儿茶素-3-没食子酸酯和槲皮素两种黄酮类化合物对AKI的治疗作用展开讨论。

没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin, EGCG)是绿茶多酚的主要活性成分，广泛存在于绿茶、五倍子、没食子、大黄、柯子等植物中。EGCG具有良好的抗氧化、清除自由基、抗癌、抗衰老、抗细胞凋亡等功能。汪星萍等人研究发现Wistar大鼠以每天20、40、80 mg/kg的剂量灌胃，连续28天，能够降低大鼠肾脏中凋亡蛋白和炎症蛋白的表达，增加抗凋亡蛋白的表达进而缓解顺铂所致的AKI，其中40 mg/kg效果最佳 [21] 。同时Yu等人的研究得出相同的结论，EGCG可通过降低肾脏组织中白介素-6等促炎因子水平，降低白介素-10等抗炎因子水平来改善雷公藤内酯诱导的肾脏损伤 [22] 。以上研究结果表明，EGCG主要通过降低AKI所致的炎症和凋亡，缓解肾脏损伤。

槲皮素(Quercetin)是一种在水果和蔬菜中发现的类黄酮，是植物中含量最丰富的黄酮类化合物。其广泛分布在苹果、浆果、刺山柑和芸苔等水果蔬菜中。具有独特的生物学活性，包括抗癌、抗炎、抗病毒、抗氧化等，可通过多种机制预防和治疗疾病。目前临床上的银杏注射液、刺五加注射液、田基黄注射液等药物中均含有槲皮素，主要用于治疗脑部血流循环障碍和肝炎等。同时，槲皮素因可以改善循坏障碍以及其良好的免疫调节作用，使之在肾脏疾病研究中得到重视，已有多个报道显示其对多因素诱导的肾脏疾病均有较好的治疗效果。谭睿陟等人体内建立顺铂诱导的AKI小鼠模型，体外建立骨髓巨噬细胞炎症模型，给予槲皮素干预，发现槲皮素在体内体外均能抑制巨噬细胞Mincle及其下游分子Syk和NF-κB的表达和活化。同时能够抑制促炎M1巨噬细胞表型，增加抑炎M2巨噬细胞表型，平衡巨噬细胞极性，下调巨噬细胞炎症响应，改善AKI肾脏功能并减轻肾脏损伤 [23] 。

5. 皂苷类化合物

皂苷(saponin)又名皂素，是一类广泛存在于植物茎、叶和根中的化合物，具有免疫调节、抗氧化、抗微生物、调节脂质代谢和降低胆固醇等生物学作用。根据皂苷的化学结构不同，可将皂苷分为甾体皂苷和三萜皂苷两大类。据统计，目前已研究了100多种植物中200余种天然皂苷，较常见的有人参皂苷、常春藤皂苷、薯蓣皂苷等。本文主要对人参皂苷和薯蓣皂苷两种皂苷对AKI的干预作用进行归纳总结。

人参皂苷(Rg1)是一种天然的植物成分，主要从人参的根茎中提取得到。人参皂苷具有多种生理活性和药理作用，具有调节免疫力、防止疲劳、促进血液循环、保护神经系统和改善记忆力等功效。孙倩等人的研究发现人参皂苷可以激活Nrf2/ARE信号通路，继而启动下游抗氧化应激蛋白基因和II相解毒酶的表达；同时人参皂苷可以减少细胞内ROS过氧化损伤产物，保护细胞线粒体，减少肾小管上皮细胞凋亡。人参皂苷通过这两条机制并行减轻肠缺血再灌注损伤所致的AKI [24] 。同时王荣等人从自噬和凋亡这一机制入手，也为我们解答了人参皂苷如何保护肾脏、改善AKI。他们的研究发现人参皂苷可以通过升高LC3-II/LC3-Ⅰ的比值、Beclin-1蛋白的表达以及降低p62蛋白的表达，提高AKI大鼠肾脏自噬水平，同时调控线粒体凋亡信号通路中相关蛋白的表达，抑制肾脏组织凋亡，从而改善脓毒血症所致的AKI [25] 。

薯蓣皂苷(Dioscin)是一种天然甾体皂苷类化合物，广泛存在于薯蓣科植物穿山龙、山药等植物中。现代研究表明薯蓣皂苷具有多种药理作用，如抗肿瘤、抗炎、抗高血脂及抗真菌等。同时薯蓣皂苷对肝脏缺血再灌注损伤、酒精性肝纤维化的治疗效果显著。齐蒙等人研究了薯蓣皂苷对缺血再灌注与脂多糖诱导的AKI生物学活性及分子机制，他们的实验表明，在缺血再灌注所致AKI中，人参皂苷可以上调HSP70蛋白的表达，调节TLR4/MyD88信号通路，抑制炎症反应来减轻AKI；而在脂多糖诱导的AKI中，人参皂苷可以上调miR-let-7i的表达，抑制TLR4/MyD88下游信号，从而抑制炎症的级联反应 [26] 。王爽等人研究了在顺铂所致的AKI中，薯蓣皂苷的保护作用。他们发现大鼠连续一周灌胃60 mg/kg的薯蓣皂苷，可以很好的降低肾脏组织氧化应激水平和减少细胞凋亡发生，恢复线粒体活性，提高能量代谢水平，改善顺铂诱导的AKI [27] 。根据以上的研究可知，薯蓣皂苷可以通过不同的机制改善多种原因所致的AKI，是预防AKI的有效功能性食品。

6. 结论

AKI的病因及发病机制复杂，病死率高，治疗费用昂贵，预后效果差。且目前临床尚无有效治疗方法，功能性食品以其安全、高效、价格低廉等特点在AKI的预防和治疗中备受关注，但需注意的是，由于各种功能性食品中生物活性物质的作用机制不同，毒性尚不能确定，因此在进入临床干预前需进行动物实验验证。

文章引用

宋冬燕. 功能性食品对急性肾损伤影响的研究进展
Research Progress on the Impact of Functional Foods on Acute Kidney Injury[J]. 临床医学进展, 2024, 14(02): 3135-3141. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.142444

参考文献