¹山西医科大学第二医院妇科，山西 太原

²山西省肿瘤医院，中国医学科学院肿瘤医院山西医院，山西医科大学附属肿瘤医院妇二科，山西 太原

收稿日期：2023年4月17日；录用日期：2023年5月9日；发布日期：2023年5月22日

摘要

卵巢癌(ovarian cancer, OC)作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性肿瘤之首。由于早期卵巢癌缺乏典型的临床表现，导致约70%的患者在确诊时已属晚期。目前对于经预测无法达到满意肿瘤细胞减灭术以及术后可能发生高并发症的晚期卵巢癌患者实施新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)联合间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery, IDS)，它是除初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery, PDS)以外的有效补充治疗措施。但是如何筛选出适合NACT-IDS治疗的晚期卵巢癌患者以及在NACT期间何时施行IDS成为目前研究的热点话题。研究显示，CA125、HE4不仅是晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery, PDS)术后达R0的预测因子也是晚期卵巢癌NACT-IDS术后达R0的预测因子。血清白蛋白水平是评估晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer, AEOC)患者术后并发症风险和预后的可靠指标。本文将就CA125联合HE4及血清白蛋白在晚期上皮性卵巢癌NACT-IDS治疗模式的应用价值进行综述。

关键词

晚期上皮性卵巢癌，NACT-IDS，CA125，HE4，血清白蛋白

Progress in Clinical Research of NACT-IDS in Advanced Epithelial Ovarian Cancer

Qing Zhang¹, Xiaohong Wu^2*

¹Department of Gynecology, Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi

²Cancer Hospital of Shanxi Province, Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences, Shanxi Hospital, Second Department of Gynecology, Cancer Hospital Affiliated to Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi

Received: Apr. 17^th, 2023; accepted: May 9^th, 2023; published: May 22^nd, 2023

ABSTRACT

Ovarian cancer (OC), as one of the three major malignant tumors of the female reproductive system, has the highest mortality rate among gynecological malignancies. Due to the lack of typical clinical manifestations of early ovarian cancer, about 70% of the patients were in advanced stage at the time of diagnosis. At present, neoadjuvant chemotherapy (NACT) combined with intermittent tumor cell reduction surgery (IDS) is an effective supplementary treatment besides primary tumor cell reduction surgery (PDS) for patients with advanced ovarian cancer who cannot achieve satisfactory tumor cell reduction surgery and may have high complications after surgery. However, how to screen patients with advanced ovarian cancer who are suitable for the treatment of NACT-IDS and when to implement IDS during NACT have become hot topics in current research. The research shows that CA125 and HE4 are not only the predictive factors of R0 after primary tumor reduction surgery (PDS) for advanced ovarian cancer, but also the predictive factors of R0 after NACT-IDS surgery for advanced ovarian cancer. Serum albumin level is a reliable indicator to evaluate the risk of postoperative complications and prognosis in patients with advanced epithelial ovarian cancer (AEOC). This article will review the application value of CA125 combined with HE4 and serum albumin in the treatment mode of NACT-IDS for advanced epithelial ovarian cancer.

Keywords:Advanced Epithelial Ovarian Cancer, NACT-IDS, CA125, HE4, Serum Albumin

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1. 引言

根据2020年世界癌症统计报告，全世界卵巢癌新增加的发病人数为313,959例，新增加死亡人数为207,252例 [1] 。晚期卵巢癌的5年内生存率一直徘徊在30%~40%之间，而且多年来没有明显的改变，是目前致死率最高的妇科恶性肿瘤 [2] 。初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery, PDS)和术后以铂类和紫杉醇为主要的化疗方法是五年前医学上公认的晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer, AEOC)的标准治疗方法 [3] 。目前上皮性卵巢癌的治疗模式为手术–化疗–维持治疗。根据以往的研究证实，肿瘤细胞减灭术后体内的残余癌组织的直径大小是影响卵巢癌患者预后最重要的因素。例如，在Chang等人 [4] 的研究中发现，术后达到无残留癌组织的患者每增加10%，中位生存时间增加3.8个月，而术后达到残余癌组织直径 ≤ 1 cm的患者每增加10%，中位生存时间增加2.5个月。所以，若PDS手术后没有达到理想肿瘤细胞减灭，那么晚期卵巢癌患者的总生存期(overall survival, OS)及无进展生存期(progression free survival, PFS)将得不到十分明显的改善 [5] 。针对这部分的患者，临床上使用了新的治疗方案，先化疗再行肿瘤细胞减灭术，即NACT-IDS方案。研究表明，这种治疗模式与传统治疗模式相比，术后达到完全切除的概率更高，具有较低的术后复发率和术后死亡率 [6] ，而PFS和OS两者是相当的 [7] [8] [9] 。因此，与PDS相比，NACT-IDS可以在不减少患者生命周期的情况下提高晚期卵巢癌肿瘤R0切除率 [10] 。然而，如何正确地筛选出适合NACT-IDS的AEOC患者以及准确评估IDS手术时机的客观指标是临床迫切需要解决的问题。

2016年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)临床实践指南指出，对于预测术后并发症高或不能行满意肿瘤细胞减灭术的患者应首选NACT [11] ，如年龄大、低白蛋白、近期诊断的静脉血栓性阻塞疾病、合并有慢性病等因素。2019年，Narasimhulu和Kumar等 [12] 对指南中提出的NACT适应症做出明细，指出如果患者出现下述的情况之一：白蛋白小于35 g/L，年龄 ≥ 80岁或年龄75~79岁但合并下列情况之一(东部肿瘤合作组织(ECOG)表现状态N1或ASA评分3~4分、IV期卵巢癌、可能需要复杂手术(不止子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和网膜切除术))者不适合行PDS，还可以用来作为NACT后评估是否可以施行IDS的术前指标。此外，一些评分标准可用于判断能否行满意肿瘤细胞减灭术，如Fagotti评分(分值 < 8分，适合PDS；评分 ≥ 8分，适合NACT)和Suidan评分(分值 < 3分，适合PDS；评分 ≥ 3分，适合NACT)，但上述评分系统均存在一定的局限性。Suidan评分主要根据影像学检查，判断肿瘤的位置及大小，从而确定转移情况及分期情况，但影像学检查对于深部的病灶或者微小病灶辨别度低、易忽略。而Fagotti评分受限于患者年龄、身体状况等因素，且缺乏直接的触觉反馈，一些凹陷粘连处难以探及等。许多文献报道加入临床的指标：最常用的监测卵巢癌患者肿瘤负荷量的指标是化验肿瘤标志物，如CA125和HE4等，近五年文献中，许多学者关注到血清白蛋白也是一个非常重要的测定指标，这些检查项目不仅操作简便，而且经济实惠，对临床NACT后IDS的手术选择时机具有重要的参考价值，使临床上NACT-IDS的评估方式更加丰满。

2. CA125或HE4单独在NACT-IDS治疗模式中的应用

CA125作为最初用于卵巢癌诊断的肿瘤标志物，目前已经用于筛选出适合NACT的晚期卵巢患者以及评估NACT期间行IDS的手术时机。首先大多数研究把CA125 > 500 U/mL作为晚期卵巢癌PDS术后达满意肿瘤细胞减灭术的临界值，但总体准确率仅为50%至78% [13] [14] 。并且在Kang等 [13] 的meta分析中证实使用500 UI/mL作为临界值预测手术结果的敏感性和特异性都不高，分别为69%和63%。其次NACT期间CA125作为预测IDS能否达到满意肿瘤细胞减灭尚无统一标准。李胜霞等 [15] 研究发现第三次NACT后CA125水平 < 33.34U/mL可成为IDS满意性肿瘤细胞减灭的临界值。Nicole D等 [16] 研究发现，IDS前CA125 ≤ 35U/mL是IDS术后达到满意细胞减灭的临界值。由于不同文献中报道CA125作为预测术后满意肿瘤细胞减灭的临界值各不相同，所以单独应用CA125在预测术后是否达R0具有一定的局限性。

随着进一步的研究，HE4作为另一种肿瘤标志物，也是评估晚期卵巢癌患者术后是否达满意肿瘤细胞减灭的预测因子，且与CA125相比，其敏感度与特异度要高。例如Shen等 [17] 研究发现，血清HE4比CA125的预测能力可能更好，在接受NACT后HE4下降到353.22 U/mL和154.3 U/mL时，预测IDS术后达满意肿瘤细胞减灭的敏感度能达到77.4%和92.9%，特异度达到75%和69%，相对比与CA125，其敏感度和特异度要高。与CA125相同的是HE4作为预测IDS能否达到满意肿瘤细胞减灭的临界值也尚无统一标准，并且HE4在不同组织类型的卵巢癌中表达相差很大，所以单独使用也具有一定的局限性。

3. CA125联合HE4用于NACT-IDS治疗模式的生物学基础

CA125是由MUC16基因编码的一种糖蛋白，该蛋白核心是由短的细胞质尾、跨膜结构域和超大的糖基化胞外结构组成 [18] 。这种跨膜糖蛋白广泛分布于子宫、消化道、输卵管、胸膜等部位，当这些部位遭受炎症影响或是肿瘤细胞损伤后，CA125糖蛋白会依赖于细胞质磷酸化随后的蛋白水解裂解从细胞表面得到释放，进而从体腔和苗勒(mullerian)上皮分泌到血流 [19] 。

与CA125相比，HE4基因是由WFDC2基因编码的分泌类糖蛋白。该蛋白中含有具有WAPtype四二硫化物核心(WAP four-disulfide core domain, WFDC)结构域 [20] 。这类糖蛋白分泌于附睾上皮细胞、呼吸道上皮、乳腺上皮、生殖道上皮、肾远曲小管、结肠黏膜等处。由于HE4基因编码一个13 kDa的蛋白质，由124个氨基酸组成，包括一个30个残基的信号肽，当身体受到肿瘤细胞侵犯时，该蛋白质会被糖基化，进而通过MAP激酶(有丝分裂原活化蛋白激酶)途径来实现表达 [21] 。

研究显示，仅有23%~50%的早期卵巢癌病例中CA125会升高 [22] 。在其他生理或病理条件下也可观察到血清CA125水平不同程度的升高 [23] ，所以导致CA125的假阳性率也较高。调查表明，血清CA125对预测卵巢癌的一般敏感度为81.4%、平均特异度为56.8% [24] 。临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的诊断。一项比较卵巢癌患者和健康女性的病例对照研究中，Hellstrom等发现HE4检测卵巢癌的敏感性为67%，特异性水平为96%，敏感性和特异性显著高于CA125。此外，在50%不表达CA125的癌症中，HE4也独立表达 [22] 。

对于多数卵巢癌患者CA125和HE4会同时升高，但由于CA125和HE4来源于不同的组织且分泌方式不同，所以两者联合应用比单独应用可能对于卵巢癌的诊断及预测预后等更准确。

4. CA125联合HE4在NACT-IDS治疗模式中的临床意义

1、CA125联合HE4筛选出适合NACT-IDS的患者的临床应用

首选评估患者适合PDS还是NACT-IDS是非常重要，如果盲目进行手术，患者将面临严重的术后并发症和化疗延迟 [25] [26] 。目前临床评估晚期卵巢癌患者能否行PDS常用的方法是妇科查体、肿瘤标志物检测、影像学检查及腹腔探查等相结合来对进行全面的身体评估，并根据临床所制定的标准如Suidan评分和Fagotti评分系统等进行打分来确定。其中CA125联合HE4在预测患者PDS术后能否达满意肿瘤细胞减灭具有一定的意义。Shen等 [17] 通过研究39例接受PDS的卵巢癌患者，计算CA125和HE4能够预测满意肿瘤细胞减灭术的临界值，进而分析得出CA125为1013.4 UI/L时是预测满意肿瘤细胞减灭术的临界值，此时灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值分别是80.6%、50.0%、86.2%、40.0%。HE4为353.2 pmol/L时是预测满意肿瘤细胞减灭术的临界值，此时灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值分别是77.4%、75.0%、92.3%、46.2%。CA125联合HE4预测满意肿瘤细胞减灭术时，灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值分别是93.5%、37.5%、85.3%、60.0%。可以看出HE4相对于CA125能够更好的预测满意肿瘤细胞减灭术，两者联合可以增加敏感性。

2、CA125联合HE4评估IDS手术时机的临床应用

对于适合NACT的患者，评估IDS手术时机是非常重要的。目前临床存在NACT滥用的现象，2021年指南对卵巢癌NACT指出，NACT 3~4疗程后疾病缓解者，即行IDS。但不同患者的患者应遵循个体化治疗方案。目前CA125联合HE4检测是临床评估IDS术后满意肿瘤细胞减灭最常用且方便直观的一种方法。一项研究显示 [27] ，CA125临界值为75 UI/ml时能够预测IDS术后满意肿瘤细胞减灭术，其敏感性为81.3%，特异性为85.7% (阳性及阴性预测率为86.7%和80%，DOR为22.13)。HE4为252 pmol/L时预测IDS术后满意肿瘤细胞减灭术的最佳临界值，其敏感性为93.3%，特异性为50% (阳性预测率为70 %，阴性预测率为85.7 %，DOR为12.57)。而当把CA125联合HE4预测满意肿瘤细胞减灭术时(即同时满足CA125和HE4临界值是75 UI/ml、252 pmol/L)，其敏感性为93.7%，特异性为92.3%。且阳性及阴性预测率和DOR也分别达到了93.7%、92.3%和96.15%。但目前研究出预测满意肿瘤细胞减灭术的CA125联合HE4的临界值各不相同，缺乏统一性及标准性。因此对于CA125联合HE4的动力学变化用于预测满意肿瘤细胞减灭仍需多中心大样本的临床试验进行验证。

5. 血清白蛋白在AEOC的临床研究进展

1、血清白蛋白在评估AEOC术后并发症及死亡风险的重要性

血清白蛋白通常是临床评估术前标准的一项指标。大多数研究表明，血清白蛋白低与人体的营养状况差有关。除了营养状况外，恶性肿瘤的进展和人体对肿瘤的免疫反应产生的炎症介质也会降低了身体的血清白蛋白水平。Ataseven等 [28] 通过评估接受PDS的上皮性卵巢癌患者术前血清白蛋白水平对术后并发症发生率以及总生存率的影响发现，低白蛋白血症患者的中位总生存时间为24个月，而正常白蛋白患者为83个月(P < 0.001)。此外，发现低白蛋白血症组术后严重并发症发生率明显高于白蛋白正常组(OR: 3.65, 95% CI: 1.59~8.39, P = 0.002)。

因此低白蛋白血症是能较好地预测AEOC患者手术术后并发症及死亡风险的指标 [29] 。而卵巢癌患者预后除了与术后能否达到满意肿瘤细胞减灭这一因素以外，另一因素就是与术后高并发症的发生与否有关。因此，施行NACT期间同时纠正低白蛋白对AEOC患者的预后具有重要意义。

2、血清白蛋白联合CA125及HE4评估IDS手术时机的临床应用

目前临床对于血清白蛋白的研究基于指南指出的血清白蛋白 < 35 g/L是作为评估晚期卵巢癌患者术后并发症风险高而不适合行手术治疗的危险因素之一。有文献中报道 [30] ，将血清白蛋白与CA125联合用于评估卵巢癌患者预后情况，发现将血清白蛋白以35 g/L为临界点和CA125以250 u/mL为临界点，当血清白蛋 < 35 g/L时，患者的生存率差；当血清白蛋白 > 35 g/L且CA125 < 250 u/mL时，患者生存率好；当血清白蛋白 > 35 g/L，且CA125 > 250 u/ml时，生存中等。说明两者联合使用预测患者生存率的效果较好。目前鲜有文献报道血清白蛋白联合HE4或者血清白蛋白联合CA125及HE4预测晚期卵巢癌术后预后的相关分析。所以仍需进临床一步研究和临床资料积累来更好的评估AEOC患者NACT-IDS术后满意肿瘤细胞减灭及预后情况。

6. 小结与展望

综上所述，NACT-IDS是目前一部分晚期卵巢癌患者最佳的治疗模式选择。虽然有很多研究对IDS手术的时机进行了总结，但仍缺乏统一性及标准性。目前临床普遍应用CA125联合HE4作为评估IDS后达满意肿瘤细胞减灭的化验指标，用血清白蛋白评估术后高并发症的发生。但目前鲜有文献分析血清CA125、HE4及血清白蛋白三者预测晚期卵巢癌IDS后满意减瘤与并发症的相关分析，血清白蛋白作为对预测卵巢癌术后并发症最敏感的指标，有望联合CA125和HE4创建一个能够预测IDS术后满意肿瘤细胞减灭术的评分系统，从而为实施NACT-IDS的AEOC患者预测满意肿瘤细胞减灭及改善预后提供更深入的循证依据是目前所研究的目标。

文章引用

张 晴,武晓红. 晚期上皮性卵巢癌NACT-IDS的临床研究进展
Progress in Clinical Research of NACT-IDS in Advanced Epithelial Ovarian Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(05): 7992-7998. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1351119

参考文献