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Advances in Clinical Medicine
Vol. 14  No. 01 ( 2024 ), Article ID: 79614 , 6 pages
10.12677/ACM.2024.141143

多囊卵巢综合征内分泌改变特征 及其对妊娠的影响

赛比努尔·肖吾开提，万晓慧*

新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年12月19日；录用日期：2024年1月13日；发布日期：2024年1月22日

摘要

多囊卵巢综合征(PCOS)是一类内分泌生殖疾病，在临床上多以少/无排卵、临床或生物学高雄激素血症和多囊卵巢为主要特征，其发病机制仍是个谜团。PCOS中多系统功能障碍可概括为内分泌功能障碍、生殖功能障碍、代谢功能障碍和生化功能障碍。而PCOS患者内分泌紊乱对生育的影响越来越受到生殖领域专家及学者的关注。作为PCOS最标志性的内分泌特点，高水平LH/FSH比值可引起排卵障碍，并可能影响颗粒细胞功能以及卵子细胞质量，从而导致患者不孕；然而也有研究者指出其对卵母细胞及胚胎质量无负面影响。了解PCOS患者内分泌异常对生育影响的相关机制，可有利于在日常临床工作中提高PCOS不孕症患者的妊娠率，使PCOS患者获得更优的妊娠结局。

关键词

多囊卵巢综合征，不孕症，LH/FSH，IVF-ET

Endocrine Alteration Features of Polycystic Ovary Syndrome and Its Impact on Pregnancy

Saibinuer·Xiaowukaiti, Xiaohui Wan*

The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Dec. 19th, 2023; accepted: Jan. 13th, 2024; published: Jan. 22nd, 2024

ABSTRACT

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a type of endocrine and reproductive disease characterized by anovulation, clinical or biological hyperandrogenism, and polycystic ovary disease. Its pathogenesis remains a mystery. Multi system dysfunction in PCOS can be summarized as endocrine dysfunction, reproductive dysfunction, metabolic dysfunction, and biochemical dysfunction. The impact of endocrine disorders on fertility in PCOS patients is receiving increasing attention from reproductive experts and scholars. As the most iconic endocrine characteristic of PCOS, high LH/FSH ratios can cause ovulation disorders and may affect granulosa cell function and egg cell quality, leading to infertility in patients; However, some researchers have also pointed out that it has no negative impact on the quality of oocytes and embryos. Understanding the mechanisms underlying the impact of endocrine abnormalities on fertility in patients with PCOS can help improve the pregnancy rate and achieve better pregnancy outcomes in daily clinical practice.

Keywords:Polycystic Ovary Syndrome, Infertility, LH/FSH, IVF-ET

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是一类内分泌和生殖疾病，在临床上多以少/无排卵、临床或生物学高雄激素血症和多囊卵巢为主要特征 [1] 。由于发病机制复杂、临床表现多样，多数患者只突出表现其中几种，故临床异质性是目前PCOS没有统一诊断标准的主要原因。目前在国际中应用最为广泛的诊断标准是ESHRE/ASRM (Rotterdam) 2003标准 [2] 。

自从第一例PCOS患者发现到至今为止，PCOS的发病机制仍是个谜团。PCOS中的多系统功能障碍与肥胖、促性腺激素动力学异常、雄激素过度产生和胰岛素抵抗等个体疾病的发病机制密切相关：多项研究 [3] [4] [5] 证明：与对照组相比，PCOS患者的LH、FHS、AMH、IR、T等内分泌指标更高，具有统计学差异(P < 0.05)，除此之外，肥胖是PCOS患者的危险因素(P < 0.05)，随着体重增加，更容易导致上述内分泌代谢异常的发生 [6] [7] 。而它们可以大致分为一下几类：内分泌功能障碍、生殖功能障碍、代谢功能障碍和生化功能障碍。本文重点讲述内分泌功能障碍。

2. 多囊卵巢综合征内分泌改变对代谢及生殖的影响

多囊卵巢综合征患者内分泌异常变化是起源于下丘脑–脑垂体–卵巢轴(HPO轴)的功能异常。

2.1. 雄激素的变化

越来越多的证据表明，卵巢雄激素的过量产生仍然是PCOS发病机制的核心。对于这种雄激素分泌过多目前有三种可能机制，包括：1) 基因决定的卵泡膜细胞功能缺陷，即卵泡膜细胞肥大；2) 垂体黄体生成素(Luteinizing Hormone, LH)分泌过多导致卵泡膜细胞过度刺激；3) 由胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)引起的高胰岛素血症(hyperinsulinemia, HI)，其可能通过对17α-羟化酶/17,20-裂解酶的直接刺激作用或通过增强促性腺激素释放激素(GnRH)刺激LH的释放，从而间接刺激卵泡膜细胞产生雄激素 [8] 。除此之外，过量的胰岛素作用于垂体的胰岛素受体，抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)合成，从而使游离睾酮增加。

2.2. LH，FSH，雌激素及孕激素变化

PCOS患者由于其垂体对GnRH敏感性增加，分泌过量LH，刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素，抑制卵泡成熟，不能形成优势卵泡，从而影响排卵 [9] ；与此同时，过量分泌的雄激素导致卵巢颗粒细胞中雌激素前体物质增加。由于PCOS患者多伴有HI，使PCOS患者卵巢中小窦卵泡的颗粒细胞过早获得LH受体，导致小窦卵泡中LH诱导的芳香化酶活性增加；芳香化酶与过量的雌激素前体一起增强雌激素的产生；循环中的高雌激素水平导致LH的正反馈增加的同时负反馈影响卵泡刺激素(FSH)分泌增加，引起卵泡形成异常 [8] ，导致LH/FSH比值增加。也有一些作者认为GnRH脉冲频率的病理性增加导致LH水平高于FSH。FSH的相对缺乏可能减弱雄激素向雌激素转变的脱氢反应，从而抑制卵泡成熟和排卵 [10] 。此外，近期新研究证据表明，促炎性细胞因子发挥作用，抑制FSH和LH受体的表达，从而损害卵泡的正常发育及其黄体化；同时，促炎性细胞因子抑制FSH诱导颗粒细胞产生17β-雌激素和黄体酮，刺激颗粒细胞产生睾酮，从而影响排卵 [11] 。

研究表明，与正常女性相比，PCOS患者的颗粒细胞合成孕酮的能力是有所下降的 [12] 。有研究显示 [13] ，人黄素化颗粒(luteinized granulosa cells, hGL)细胞中的C-X-C基序趋化配体-14 (CXCL-14)通过激活P38及Jun N-末端激酶通路(JUK)，使环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP responsive element-binding protein, CREB)磷酸化，从而影响孕酮合成：从PCOS患者体内分离出来的hGL细胞中CXCL-14水平与非PCOS女性相比有所下降，同时伴有卵泡液中孕酮水平的降低；而针对CXCL-14的药物治疗可部分逆转PCOS患者hGL细胞中低孕酮水平的现象；同时来自一项对比PCOS患者与正常妇女卵泡膜细胞的研究证明卵巢孕酮向雄烯二酮的转化增加，雄烯二酮与孕酮的比值明显升高，因此，黄体期孕激素缺乏很可能是由于颗粒细胞合成减少和孕酮转化为雄激素增加双重原因导致的 [10] [14] 。

2.3. 高胰岛素血症及胰岛素抵抗

有研究显示，50%~70%的PCOS合并IR或HI [15] 。多项研究显示PCOS患者卵巢的胰岛素信号通路受损，卵巢颗粒细胞胰岛素刺激合成糖原能力显著下降，胰岛素受体底物(insulin receptor substrate IRS)-1和IRS-2表达及功能异常，提示PCOS患者的卵巢存在IR现象 [16] ；由于胰岛素抵抗，为了维持一个较正常的血糖水平，PCOS患者的胰岛B细胞分泌较正常高出几倍至十几倍的胰岛素来降低血糖，从而导致高胰岛素血症 [17] 。有相关的研究表明，与非多囊卵巢综合征女性相比，多囊卵巢综合征患者的IR指数(homeostasis model assessment-IR, HOMA-IR)及循环胰岛素水平明显升高，且正常血糖–高胰岛素钳夹试验相关的荟萃分析及系统评价结果提示，多囊卵巢综合征患者胰岛素敏感性的总体降低率为27% [18] 。

3. PCOS内分泌变化对妊娠的影响

PCOS患者内分泌紊乱对生育的影响越来越受到生殖领域专家学者的关注 [19] 。由于以上所述内分泌变化，导致PCOS患者卵子发育，成熟以及排除障碍，使PCOS成为了无排卵性不孕最常见原因 [20] 。除此之外，PCOS患者成功妊娠后依旧面临着各类产科并发症，包括 [21] 自然流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等等。

3.1. 流产

在不同研究报道中，由于PCOS患者研究情况不同，早期自然流产在PCOS患者中的发生率各不相同。PCOS患者发生自然流产的原因除合并常见流产因素(如染色体异常、解剖异常、感染、免疫等)外，也有其自身特点：PCOS患者内分泌和代谢异常，如高雄激素血症、胰岛素抵抗和高胰岛素血症等，影响胚胎种植和子宫内环境 [10] ：子宫内膜存在可与LH和睾酮(Testosterone, T)结合的受体，当出现高水平LH和T时，二者分别与子宫内膜中的受体结合，影响子宫内膜增生期及分泌期改变，干扰胚胎着床而流产 [22] ；另有研究显示，PCOS患者的IR引起的HI以及脂质代谢紊乱可能影响其卵母细胞微环境，导致卵母细胞及胚胎质量下降，影响胚胎发育潜能和种植能力，也可能通过降低子宫内膜容受性，导致胚胎种植失败等 [13] ，导致早期流产。

3.2. 妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)

PCOS患者妊娠前大多存在胰岛素抵抗，而妊娠后，胎盘生乳素、孕酮、雌激素等胰岛素拮抗物质的增加可进一步增加胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗与糖尿病的发生密切相关，两种作用的叠加可导致胰岛β细胞失代偿，最终进展为GDM [23] [24] 。而GDM孕妇的血糖水平与不良妊娠结局呈线性关系：表明胰岛素抵抗水平较高的GDM孕妇更容易早产，其发生机制可能为羊水内高含糖量刺激羊膜分泌过量羊水，增加胎膜早破的风险；母体的高血糖也促使胎儿胰腺产生高水平的胰岛素，导致胎儿过度生长，增加巨大儿和剖宫产的风险 [25] 。除此之外，昆士兰临床指南2021版指出，GDM不仅与不良妊娠结局存在着明显相关性，当患者再次妊娠时复发性GDM、2型糖尿病、心血管和肾脏疾病等发生风险增加 [26] 。

3.3. 妊娠期高血压疾病

有研究 [27] 表明，PCOS是发生妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorder complicating pregnancy, HDCP)的独立危险因素。但就目前的研究进展而言，PCOS患者发生发病机制尚未明确 [28] 。目前HDCP相关研究认为可能的发病原因有免疫系统的失衡、胎盘着床较浅、异常的滋养细胞侵入子宫肌层、血管内皮细胞受损、遗传因素等 [29] 。近年较多研究认为IR是HDCP的发病机制之一，因IR可造成血管内皮损伤、血脂代谢紊乱等，从而诱发HDCP；另一方面，高雄激素血症也会促进HDCP的发生和发展，这是由于妊娠早期滋养细胞侵袭和胎盘的形成与高雄激素血症关系密切，较高的游离睾酮会诱发交感神经和血管的高反应性 [30] ，从而导致HDCP；HDCP可造成母体脏器功能不全，同时也引起婴儿生长缓慢，严重者可导致胎儿死亡甚至母婴同时死亡 [31] 。

由于PCOS以上种种病因而导致不孕的一部分PCOS患者可通过监测排卵以及药物治疗从而达到妊娠的目的，但仍有部分患者无法受孕。针对这部分患者，辅助生殖技术(assisted reproductive technologies, ART)是目前较为有效的助孕治疗措施。ART发展至今已使众多PCOS不孕症患者成功妊娠，但如何提高其妊娠率仍然是生殖医学领域关注的热点。PCOS患者因其在促排卵过程中易发生卵巢过度刺激或低反应而成为临床工作的难点 [32] 。卵巢过度刺激综合征(OHSS)是在ART控制性卵巢刺激(COH)期间最常发生的并发症。中度至重度OHSS在ART周期中发生的概率约1%~5% [33] 。由于PCOS高雄激素血症和胰岛素抵抗，造成其上述生殖、内分泌系统的多种功能紊乱，使PCOS患者行IVF治疗时易发生Gn高反应，导致卵泡数过多、血雌二醇(E2)过高，进而增加OHSS的发生 [34] 。患者一旦发生OHSS，则只能进行胚胎冷冻，择期移植，增加患者时间和经济成本；同时，重度OHSS可以诱发肝肾功能损失，血栓形成，危及患者生命 [35] 。

综上所述，内分泌改变是PCOS患者不孕症最主要的发病原因，而其中LH/FSH比值升高是多囊卵巢综合征最为标志性内分泌特点，高水平的LH/FSH可引起排卵障碍，并可能影响颗粒细胞功能以及卵子细胞质量，从而导致患者不孕。然而也有研究者指出高LH对卵母细胞及胚胎质量无负面影响。故本次研究以了解PCOS内分泌改变特征以及其对妊娠的影响为重点研究目标，研究LH/FSH比值对PCOS不孕症患者妊娠结局的影响，为临床实践提供理论支撑。

文章引用

赛比努尔·肖吾开提,万晓慧. 多囊卵巢综合征内分泌改变特征及其对妊娠的影响
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    36. NOTES

    *通讯作者。

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