Advances in Clinical Medicine
Vol. 10  No. 05 ( 2020 ), Article ID: 35579 , 5 pages
10.12677/ACM.2020.105120

Research Progress of the Diagnostic Value of Serum Gd-IgA1 Molecule for IgAN

Minmin Zhu1, Zhigang Ma2*

1Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou Gansu

2Gansu Provincial People’s Hospital, Lanzhou Gansu

Received: Apr. 23rd, 2020; accepted: May 8th, 2020; published: May 15th, 2020

ABSTRACT

IgA nephropathy (IgAN) is also known as Berger’s disease. Berger and Hinglais first proposed it in 1968; it is the most common primary glomerulonephritis worldwide, and Asia is a high incidence area of IgA nephropathy, accounting for 38% to 58% of renal biopsy patients in China, and it has been increasing year by year. The pathogenesis of IgAN is still unclear, but a large number of studies have shown that the pathogenesis of IgAN is closely related to the formation of Gd-IgA1 molecules. Therefore, the level of serum Gd-IgA1 is measured by non-invasive methods to explore its pathogenesis. The relationship between them is very important and will also provide new ideas for the treatment of IgAN. This article describes the relationship between the pathogenesis of IgAN and Gd-IgA1.

Keywords:IgA Nephropathy, Gd-IgA1 Levels, Renal Biopsy

血清Gd-IgA1分子对IgAN诊断价值的研究 进展

朱敏敏1,马志刚2*

1甘肃中医药大学,甘肃 兰州

2甘肃省人民医院,甘肃 兰州

收稿日期:2020年4月23日;录用日期:2020年5月8日;发布日期:2020年5月15日

摘 要

IgA肾病(IgAN)又称Berger’s病,由J. Berger和Hinglais于1968年首次提出,它是全世界范围内最常见的原发性肾小球疾病,也是导致终末期肾脏病(ESRD)最常见的病因,亚洲是IgAN的高发区,在我国占肾活检患者的38%~58%,并呈逐年递增的趋势,目前IgAN的发病机制仍不清楚,但是大量研究表明IgAN的发病机制与Gd-IgA1分子的形成密切相关,因此通过无创的手段测定血清Gd-IgA1的水平,探索其与IgAN发病之间的联系至关重要,也将为IgAN的诊断、治疗提供新的思路,本文就IgAN发病机制与Gd-IgA1之间的关系进行阐述。

关键词 :IgA肾病,血清Gd-IgA1水平,肾活检

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1. 前言

IgA肾病是全世界范围内乃至中国最常见的原发性肾小球疾病,也是导致慢性肾脏病及终末期肾脏病最常见的病因之一,该病具有很强的异质性,不同的患者其临床表现、病理表现以及疾病进展的速度、预后也不同,因此其治疗也无统一性 [1]。目前IgA肾病确诊的手段主要是肾穿刺活检术,但是该方法是创伤性的检查不宜反复进行,也不能通过最初的肾活检结果来评估疾病进展的程度,因此寻求一种简洁且特异性的生物标志物用以诊断IgAN,并且评估疾病进展程度是有必要的 [2]。目前IgAN的发病机制仍不清楚,近来诸多研究表明该病发病机制涉及多重打击学说,但诸多研究已证明Gd-IgA1的形成在IgAN的发病中起着关键作用 [3]。IgA分子有IgA1和IgA2两个亚型,均可以单体(mIgA)和多聚体(pIgA)形式存在 [4],pIgA主要沉积在系膜区,认为是最有可能的致病形式。IgA1分子重链CH1和CH2之间有一个13氨基酸组成的铰链区 [5] - [10],每个铰链区有多个O-聚糖位点,主要由丝氨酸和苏氨酸组成。正常的糖基化过程包括以下几个步骤:首先,在高尔基体中尿苷二磷酸-Ga1Nac中的Ga1NAc在N-乙酰半乳糖转移酶(Ga1NAcT)作用下转移至IgA分子铰链区丝氨酸或苏氨酸的羟基上,形成O-连接。而后半乳糖(Ga1)在β-1,3半乳糖转移酶(C1Ga1T1)及其分子伴侣Cosmc作用下连接到Ga1NAc上,最后唾液酸在α2,6-唾液酸转移酶(ST6Ga1NAcII)作用下连接到Ga1或Ga1NAc上,形成带负电荷的O-聚糖结构 [11] - [17]。这种O聚糖占据IgA1分子重链上的重要位点,并与Fc受体的配体邻近,此结构对于维持IgA1分子构象,保护铰链区免受蛋白酶降解有重要生理意义,IgA1分子糖基化异常指半乳糖与GalNAc连接障碍,使得O-糖链GalNAc半乳糖基化降低,导致GalNAc半乳糖基化或唾液酸化的糖基减少,而单糖型的糖基增多。Gd-IgA1产生主要与糖基化过程中关键酶的活性降低、粘膜免疫应答异常、补体的活化、环境因素等有关 [18] [19]。

宋轻雷等 [20] 发表了一项回顾性研究,纳入IgAN患者40例,非IgAN型原发性肾小球疾病患者(包括膜性肾病、微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化症) 20例,健康体检者20例,采用ELISA方法测定血清Gd-IgA1水平,结果显示血清Gd-IgA1诊断IgAN的ROC曲线下面积为0.886,截点为662.5 U/mL,相比非IgAN组、健康对照组,IgAN组血清Gd-IgA1水平最高,而非IgAN组、健康对照组血清Gd-IgA1水平无显著差异,且在IgAN组中,血清Gd-IgA1随Lee分级增加而升高,提示血清Gd-IgA1可作为IgAN的一个辅助诊断标准并可在一定程度上反映IgAN患者肾脏病理改变的严重程度。Z Moldoveanu等人 [21] 最早开发了HAA凝集素结合实验法测定血清Gd-IgA1水平,该研究纳入153例明确诊断为IgAN的高加索人,153例健康白人,收集入组患者在肾活检后的血标本,时间点不定,收集IgAN组患者尿蛋白/肌酐、血肌酐、血清IgA、eGFR等临床指标,在健康对照组尿蛋白/肌酐 > 0.2或Egfr (采用MDRD公式计算)小于60 ml/min/1.73m2者排除,采用HAA凝集素结合实验法测定血清Gd-IgA1及IgA水平,与健康对照组相比,上述指标在IgAN组均较高(P < 0.0001),通过ROC曲线评价血清IgA及Gd-IgA1诊断IgAN的敏感性及特异性,结果显示:当血清Gd-IgA1 > 1076 U/ml时,诊断的特异性为90%,敏感性为75.8%,当血清IgA > 4761 ug/ml时,其诊断特异性为90%,敏感性32.7%,当血清Gd-IgA1 > 394 U/mgIgA时,其诊断的特异性为90%,敏感性为61.4%,并且血清Gd-IgA1水平与肾穿后取得血标本的时间间隔无关,此外,还得出血清Gd-IgA1与IgA呈正相关,与尿蛋白/肌酐、血肌酐、eGFFR无关,此项研究提示血清Gd-IgA1水平并不能反应白种人IgAN患者肾功能损伤严重程度,但是仍然可作为IgAN患者的辅助诊断,且灵敏性高于IgA。Kai Zhang [22] 等人发表了一篇回顾性研究,该研究纳入75例在天津医科大学总医院经肾活检明确诊断为IgAN者75例,收集肾活检时患者的性别、年龄、血压、24UPO、eGFR (采用EPDI公式计算所得)、总血清IgA、尿酸(UA),记录肾脏的病理分型(牛津分型),并纳入健康体检者80例,收集所有入组者血标本,采用KM-55这一单克隆抗体构建的ELISA试剂盒测定血清Gd-IgA1水平,并且采用KM-55对系膜区的Gd-IgA1进行染色,得出以下结论,肾活检时平均尿蛋白水平1.8 g/d,总IgA平均水平330.97 mg/dL,IgAN组血清Gd-IgA1水平(11.09 ± 4.87 ug/mL)高于健康对照组(7.20 ± 4.00 ug/mL, P < 0.001)。IgAN组以血清Gd-IgA1中位数为临界点(11.09 ± 4.87 ug/mL),分为>10.32 ug/ml,<10.32 ug/ml两组,结果提示血清Gd-IgA1水平较高组,血清IgA、UA相对较高,而eGFR、24upo、尿液红细胞、白蛋白、血肌酐、肾脏病理分型两组间无显著差异,血清Gd-IgA1与Bb、C3a、C4d、MAC呈正相关,此外IgAN组肾脏系膜区Gd-IgA1阳性,健康对照组系膜区Gd-IgA1阴性,并且高水平的血清Gd-IgA1与系膜区沉积的Gd-IgA1有关,虽然这种相关性不显著。该研究结果提示血清Gd-IgA1与肾功能损伤程度无关,而与血清总IgA、UA呈正相关。Clarissa A. Cassol等人 [23] 发表了一篇回顾性的研究,主要比较原发性IgAN与葡萄球菌感染相关性肾炎(SAGN)临床资料以及病理资料的异同点,纳入100例有肾活检指征的患者并且肾小球有IgA的沉积,包括原发性IgAN、继发性IgAN (肝脏疾病、银屑病、炎症性肠病)、SAGN、狼疮性肾炎,上述患者均行肾活检,收集其临床及病理资料,并采用KM-55对肾脏病理标本进行染色,得出结论不仅仅是原发性IgAN系膜区有Gd-IgA1的沉积,继发性IgAN、SANG系膜区Gd-IgA1染色均是阳性,且染色强度在原发性IgAN组相比狼疮性肾炎组及SANG组,原发性IgAN组系膜区Gd-IgA1染色强阳性,差异有统计学意义(P < 0.001),因此笔者认为单纯的肾小球系膜区Gd-IgA1染色阳性不足以诊断原发性IgAN。Yan-feng Zhao [24] 等人发表了一篇关于血清Gd-IgA1与其特异性抗体IgG形成的循环免疫复合物在IgAN发病机制中的作用,纳入IgAN患者35例,健康对照组17例,利用半乳糖缺陷的IgA1分子和来自不同个体的IgG,在体外制备了IgG-ddIgA1复物,比较这些免疫复合物对系膜细胞的增殖和炎症作用的生物学差异,采用凝集素酶联免疫吸附法检测体外制备的ddIgA1分子的糖基化状态,Western blot检测IgG-ddIgA1复合物中是否存在dd-IgA1和IgG。收集所有入组患者的血肌酐、血尿、eGFR、尿蛋白/肌酐等临床指标,得出结论IgAN组及健康对照组循环中均可检测到IgG-Gd-IgA1,且这种循环免疫复合物可引起系膜细胞的增殖以及上调炎症因子IL-6、MCP-1、CXCL1等的表达,并且得出诱导系膜细胞增殖的水平,IgAN组高于健康对照组(1.10 ± 0.05 vs 1.03 ± 0.03; P < 0.001),然而,IgG-ddIgA1刺激的系膜细胞分泌的炎症因子水平与健康对照组相当(MCP-1: 3701.1 ± 2199.9 pg/ml vs. 3373.9 ± 1465.6 pg/ml, p = 0.528; IL-6: 103.2 (81.5 ± 277.4) pg/ml vs. 143.9 (108.2 ± 248.6) pg/ml, p = 0.315; CXCL1: 1762.3 ± 934.0 pg/ml vs. 1575.8 ± 582.3 pg/ml; p = 0.383)。通过以上数据得出来自IgAN患者的糖特异性IgG抗体具有诱导系膜细胞增殖的生物学效应。并且证明了血清Gd-IgA1分子具有致病作用。此外,在本研究中,我们还发现了一种致病的IgG-ddIgA1复合物的体外制备方法,可用于今后探索IgAN发病机制的研究。Yukihiro Wada [25] 等人发表了一篇回顾性研究的报道,旨在阐明Gd-IgA1分子与IgA肾病患者临床及其肾脏病理改变之间的联系,本研究纳入111名经肾活检明确诊断为IgAN的日本患者,29例狼疮性肾炎(LN)患者,18例过敏性紫癜(HSPN)患者,18例ANCA相关性血管炎(AAV)患者,18例微小病变肾病(MCD)患者,收集上述入组患者肾活检时血标本,采用ELISA测定血清Gd-IgA1水平,并且采用KM-55对系膜区沉积的Gd-IgA1进行免疫荧光染色。得出以下结论,血清Gd-IgA1 (s-Gd-IgA1)水平在IgAN组和HSPN组之间水平相当,但是与LN、AAV和MCD相比,IgAN患者的s-Gd-IgA1水平明显升高(IgAN vs. HSPN, LN, AAV, and MCD: 16.2 ± 9.1 vs. 14.2 ± 10.8, p = 0.263; 12.7 ± 9.4, p = 0.008; 13.1 ± 7.3, p = 0.059; and 8.2 ± 4.8 μg/mL, p < 0.001)。而s-Gd-IgA1在LN、AAV、MCD间无明显差异。在IgAN与HSPN中特异性检测到系膜区Gd-IgA1 (m-Gd-IgA1)沉积,s-Gd-IgA1升高与IgAN患者m-Gd-IgA1阳性率显著相关(p = 0.004),组织病理学进展期IgAN患者s-Gd-IgA1升高、m-Gd-IgA1沉积明显,但是,无论是MCD还是LN,m-Gd-IgA1染色都很微弱。此外,在IgAN组中血清Gd-IgA1水平在肾小球硬化和肾小管间质病变中显著升高。IgAN组中,系膜区Gd-IgA1强度与eGFR呈负相关,通过以上研究结果,笔者认为,虽然IgAN和HSPN仍然难以鉴别,但xs-Gd-IgA1升高和m-GdIgA1沉积是反映IgAN严重程度的可靠诊断因素。血清-gd-IgA1可作为IgAN肾脏预后的预测指标。

2. 总结

由于IgA肾病发病率呈现逐年递增的趋势,也是导致终末期肾脏病最常见的原因之一,因此探索血清Gd-IgA1水平对IgAN的诊断价值以及与其临床指标及病理改变之间的关系,早期测定血清Gd-IgA1水平,以达到对疾病的早期诊断、干预、及改善预后是有重大意义的。但是,仍然需要进一步扩大样本量、纳入不同治疗阶段的患者并对患者进行长期随访等进一步研究。因此,通过早期测定血清Gd-IgA1水平可以达到对疾病进展程度的评估的目的。

文章引用

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  26. NOTES

    *通讯作者。

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