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Traditional Chinese Medicine
Vol. 10  No. 06 ( 2021 ), Article ID: 46820 , 15 pages
10.12677/TCM.2021.106117

基于网络药理学分析石上柏抗心肌缺血的 作用机制研究

李思慧1*，秦瑶2，朱蕾1，孟从炳1，秦桂芳1，刘超1，王刚1#

1遵义医科大学药学院，贵州 遵义

2遵义医科大学第一附属医院心内科，贵州 遵义

收稿日期：2021年9月17日；录用日期：2021年11月17日；发布日期：2021年11月29日

摘要

目的：借助网络药理学筛选石上柏抗心肌缺血的潜在信号通路及靶点，并探究石上柏抗心肌缺血的潜在作用机制。方法：通过TCMSP平台和相关文献根据口服生物利用度、类药性筛选获取石上柏化合物；利用数据库(PubChem、Swiss Target Prediction, Gene Cards)预测化合物靶点与疾病靶点；运用Cytoscape 3.7.2构建“成分–靶点”网络；采用Bioinformatics做出两者交集靶点的韦恩图并构建PPI网络进行GO和KEGG富集分析。结果：筛选出17个石上柏化合物，395个作用靶点，其中抗心肌缺血靶点120个；石上柏抗心肌缺血主要作用VEGFA、TNF、TP53、PTGS2、JUN等靶蛋白；GO分析中，生物途径涉及MAPK级联反应的调控，细胞组分包括膜阀、膜微区，分子功能分析中有受体、酶、转录因子参与；KEGG富集通路共286条，其中重要通路有AGE-RAGE信号通路、神经活性配体–受体相互作用通路。结论：研究表明石上柏中穗花杉双黄酮、芹菜素、大麦芽碱等可能对心肌缺血有治疗作用。初步推测出石上柏抗心肌缺血主要靶基因和通路，为石上柏抗心肌缺血研究提供新方向。

关键词

石上柏，心肌缺血，网络药理学，作用机制

Network Pharmacology-Based to Analyze Screen Selaginella Doederleinii’s against Myocardial Ischemia

Sihui Li1*, Yao Qin2, Lei Zhu1, Congbing Meng1, Guifang Qin1, Chao Liu1, Gang Wang1#

1School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou

2Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou

Received: Sep. 17th, 2021; accepted: Nov. 17th, 2021; published: Nov. 29th, 2021

ABSTRACT

Objective: To explore the potential signaling pathways and mechanism of Selaginella doederleinii’s anti-myocardial ischemia using network pharmacology. Methods: the compounds about Selaginella doederleinii were obtained through the TCMSP and related literature and screened according to the oral bioavailability and drug-like properties; the databases (Pub Chem, Swiss Target Prediction, Gene Cards) were used to predict compound targets and the disease targets, then by the Bioinformatics and “component-target” network was constructed by Cytoscape 3.7.2; finally, a Wayne diagram of the intersection targets was made at Bioinformatics and a PPI network was constructed for GO and KEGG enrichment analysis. Results: There were 17 Selaginella doederleinii compounds and 395 targets of which included 120 anti-myocardial ischemia targets. The main anti-myocardial ischemia proteins are VEGFA, TNF, TP53, PTGS2, and JUN. In GO analysis biological pathways involved the regulation of the MAPK cascade; cell components comprised membrane valves, membrane microdomains; molecular function analysis involved receptors, enzymes, and transcription factors. There were 286 KEGG enrichment pathways, among which the important pathways were the AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications and neuroactive ligand-receptor interaction etc. Conclusion: The research suggested that by network pharmacology, amentoflavone, apigenin, hordenine, etc. might have therapeutic effects on myocardial ischemia. The main target genes and pathways of resistance to myocardial ischemia were preliminarily predicted, which provided a new direction for the study of resistance to myocardial ischemia.

Keywords:Selaginella Doederleinii, Myocardial Ischemia, Network Pharmacology, Mechanism

Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

2018年心血管疾病死亡占我国城乡居民总死亡原因首位，且有着年轻化的趋势 [1]。心肌缺血(myocardial ischemia)传统中医认为此乃本虚标实之症，《黄帝内经·素问·痹论篇》记载 [2] “心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”，将其归为“心痛”、“胸痹”等，分为四种类型：气血淤阻、气滞心胸、痰浊闭阻及气阴两虚。现代医学对于心肌缺血发生机制没有明显的定义，但经分析常与自由基损伤、细胞内钙超载、炎症损伤等有关 [3]。目前已有单味中药提取物应用于心肌缺血，如苗药狭叶崖爬藤通过减轻心肌细胞损伤、缓解氧化应激和炎症反应减轻心肌缺血 [4]；藏红花通过减少氧化应激和调节Ca2+稳态改善心肌缺血 [5]。

石上柏是卷柏科卷柏属植物深绿卷柏Selaginella doederleinii Hieron.的全草，其性味甘、微苦、微凉，有清热解毒、祛风除湿等功效，常用于目赤肿痛、风湿痹痛等 [6]。石上柏中含有多种成分 [7]，主要有双黄酮、生物碱类、木脂素类、有机酸类，这些成分在抗肿瘤、抗氧化、抑制血小板的聚集等方面表现出良好药效 [8] [9] [10]。目前，关于石上柏抗心肌缺血作用的成分研究极少，石上柏中清除自由基及抑制血小板聚集等作用是否对心肌细胞有保护作用，还有待研究。

网络药理学在分析分子靶点与药物之间相互作用、预测药物的药理作用机制、探索药物对疾病作用的可能作用靶点等方面有着周期短、操作性强等优势 [11]。本研究选择石上柏为研究对象，通过TCMSP平台及文献筛选石上柏中符合目标的小分子化合物，通过疾病靶点数据库筛选，运用Cytoscape 3.7.2构建多成分–靶点网络药理图，经GO和KEGG富集分析推测出石上柏抗心肌缺血主要靶基因和通路，为石上柏抗心肌缺血后续研究提供方向。

1.1. 石上柏化合物的收集与筛选

采用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP) [12]，以“石上柏”作为关键词，检索全部化合物，以口服生物利用度(Oral Bioavailability, OB)和类药性(Drug-Likeness, DL)作为筛选标准，得到石上柏中化合物，结合相关文献报道整理得到石上柏有效成分。

1.2. 石上柏有效成分靶点预测及心肌缺血靶点筛选

将石上柏有效成分导入Pub Chem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)数据库 [13]，在Biological Test Results选项下查找成分靶点，以“9606, active”筛选，得到成分对应靶点；将下载好的有效成分2D结构，导入Swiss Target Prediction数据库 [14]，以概率大于0.1筛选靶点，整理石上柏有效成分对应靶点蛋白信息。

以“myocardial ischemia”为关键词，在Gene Cards数据库 [15] 中进行检索，获得心肌缺血相关靶点蛋白。

1.3. 基因映射

将石上柏预测靶点与疾病靶点通过Uniprot数据库 [16] 校正靶点蛋白，导入微生信在线工具(http://www.bioinformatics.com.cn/)，利用集合运算韦恩图在线工具获得石上柏有效成分对应心肌缺血靶点蛋白，以韦恩图表示两者关系。

1.4. 成分–靶点网络构建

将石上柏有效成分及对应疾病靶点导入Cytoscape3.2.7软件 [17]，构建石上柏抗心肌缺血网络关系图，根据度值(Degree)对其进行筛选，得出石上柏抗心肌缺血的有效活性成分及与靶点之间的作用关系。

1.5. 靶点蛋白PPI网络构建

将石上柏有效成分靶点与疾病靶点交集部分基因导入String数据库 [18]，选择研究物种为“Home sapiens”，得到靶点蛋白之间相互作用关系图，导入Cytoscape3.2.7软件，绘制靶点蛋白网络图，根据度值调节网络图，表示蛋白之间的互作关系。

1.6. 功能分析

为进一步明确成分靶点参与的功能与涉及的信号通路，将石上柏有效成分对应靶点蛋白导入Metascape(http://metascape.org/)数据库 [19]，选择研究物种为“Home sapiens”，依次进行GO分析包括生物途径(BP)、细胞组分(CC)、分子功能(MF)和KEGG通路富集分析，根据P值大小取前二十条与研究相关分析条目作出富集分析图，表示石上柏成分抗心肌缺血可能涉及的信号通路和需要参与的生物途径。

2. 结果

2.1. 石上柏有效成分及靶点筛选

通过TCMSP数据库搜索石上柏有关化合物及其查找石上柏相关文献，得到石上柏有效成分17个编号为JP1-JP17(见表1)，包括穗花杉双黄酮、芹菜素、大麦芽碱、没食子酸、小檗碱等。经PubChem数据库和Swiss Target Prediction数据库检索成分对应靶点共有395个，通过与GeneCards数据库检索疾病靶点相映射后，得到石上柏抗心肌缺血靶点蛋白120个(见表1)，成分靶点与疾病靶点交集韦恩图如图1。由表1可知一种有效成分可对应多个靶点，一个靶点可对应不同的化合物，表明了多靶点多成分治疗疾病的特点。

Table 1. Active ingredients contained and corresponding targets in Selaginella doederleinii

表1. 石上柏有效成分及对应靶点

Figure 1. Venn diagram of the intersection of component targets and disease targets

图1. 成分靶点和疾病靶点交集韦恩图

2.2. 成分–靶点网络

将石上柏所得17个有效成分对应靶点建立网络表和属性表，利用Cytoscape3.7.2软件分别设置节点和属性，构建成分–靶点网络图(见图2)。其中三角形代表有效成分，正方形代表靶点蛋白，借助Network

Figure 2. Active ingredients corresponding to disease target network; note: the triangle represents the compound, and the rectangle represents the target protein

图2. 有效成分对应疾病靶点网络；注：三角形代表化合物，长方形代表靶点蛋白

analysis对网络图进行分析，可得到一系列网络参数，通过对成分度值(degree)统计建立表格(见表2)。从表中可得出度值排名靠前的化合物有芹菜素、大麦芽碱、穗花杉双黄酮等，度值排名靠前的靶点蛋白为PTPN1、VEGFA、HTR2C等，且一种化合物对应多个靶点，多个靶点共同作用于一个成分。

Table 2. Composition value table

表2. 成分度值表

2.3. 交集靶点PPI网络

将有效成分对应疾病靶点删除重复选项后上传至String数据库，选择medium confidence为0.4，得到120个交集靶点之间互作关系图(见图3)。根据网络图得出120个节点和1045条边，且平均度值为17.4，平均局部聚类系数为0.516。将PPI网络图导入Cytoscape3.7.2软件，作出靶蛋白之间更为直观的网络拓扑分析，根据靶点与靶点之间的度值，为其设置不同颜色(见图4)，红色代表度值排名靠前，这些蛋白可能在治疗心肌缺血方面发挥较大的作用。

2.4. GO和KEGG富集分析

借助Metascape在线工具对靶点进行GO和KEGG富集分析。将120个交集靶点导入Metascape，选择研究对象为人类，依次进行富集分析。以P值 < 0.05作为筛选条件，将前二十条分析条目整理成表(见表3~6)。以表中数据作富集分析图(见图5~8)。图5、图6、图7为GO分析的生物功能、细胞组分和分子功能，图8为KEGG通路。从富集结果和作图情况显示，生物过程得到1740条，主要涉及生物途径MAPK级联反应的调控、细胞对氮化合物的反应等；细胞组分得到93套，作用靶点主要分布于膜阀、膜微区等；分子功能得到161条，主要有受体、酶、转录因子参与。

Figure 3. StringPPI network diagram

图3. StringPPI网络图

Figure 4. PPI network target interaction relationship diagram

图4. PPI网络靶点互作关系图

Table 3. Biological pathway enrichment table

表3. 生物途径富集表

Figure 5. GO enrichment analysis (BP: biological pathway)

图5. GO富集分析(BP：生物途径)

KEGG富集通路共286条，其中涉及疾病相关通路有动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、神经活性配体–受体相互作用、钙信号传导途径、cAMP信号通路和HIF-1信号通路等。从四个方面对基因进行富集分析，可发现多个基因共同发挥作用，通过不同的生物途径、参与不同的酶或受体，作用于不同的信号通路，从而发挥治疗疾病的作用。

Table 4. Cell component enrichment table

表4. 细胞组分富集表

Table 5. Molecular function enrichment table

表5. 分子功能富集表

Figure 6. GO enrichment analysis (CC: cell component)

图6. GO富集分析(CC：细胞组分)

Figure 7. GO enrichment analysis (MF: molecular function)

图7. GO富集分析(MF：分子功能)

Table 6. Enrichment table of KEGG pathway

表6. KEGG通路富集表

Figure 8. KEGG enrichment analysis

图8. KEGG富集分析

3. 讨论

本实验借助网络药理学的方法，通过系列分析平台和数据库，系统筛选石上柏中可能对心肌缺血相关疾病有治疗作用的成分和作用机制。根据研究结果显示，石上柏中筛选的有效成分可能对心肌缺血有治疗作用，如穗花杉双黄酮、芹菜素、没食子酸等。E.R. Woo等 [20] 发现以穗花杉双黄酮浓度依赖对核因子-B(NF-B)介导的一氧化氮合酶(iNOS)基因的影响，穗花杉双黄酮浓度以依赖的方式抑制脂多糖所导致的鼠性RAW 264.7细胞诱导型一氧化氮合酶的表达，抑制一氧化氮的产生，从而发挥抗炎作用；也可以显著下调COX-2蛋白表达水平，抑制前列腺素E2的合成，从而发挥抗炎作用 [21]，治疗心肌缺血疾病。芹菜素可以缩短大鼠再灌注心律失常持续时间，减少细胞凋亡率，缩小心肌梗死面积，且作用于细胞凋亡机制与下调心肌Bax、Caspase-3和上调Bcl-2的表达有关，从而起到抗心肌缺血作用 [22]。Chiu-Mei Lin等 [23] 在研究没食子酸经体内体外在缺氧诱导应激下的心脏保护作用，结果显示没食子酸可能是通过上调miR-145、Wnt3a和β-连环蛋白的表达、下调Dab2蛋白表达，通过miR-145和Dab2/Wnt3a/β-catenin 途径介导，达到保护心肌细胞的效果。目前，已有部分有效成分被报道有抗心肌缺血的药理作用，但本研究中还有许多有效化合物未见报道且具有深入研究的价值。

蛋白互作PPI网络图显示GAPDH、VEGFA、TNF、APP、TP53、PTGS2、JUN、IL1B、RELA、MMP9、HIF1A等自由度值较大，推测在石上柏治疗心肌缺血中彼此组合联系共同发挥协同作用。血管内皮生长因子VEGFA可以促进血管再生，缩小心肌缺血导致心肌损伤的范围和提高心肌细胞对缺氧的耐受性，改善心肌功能 [24]。TNF-α的形成和释放及其下游信号转导级联被表征，与动脉粥样硬化、心肌缺血/再灌注损伤和心力衰竭的发病机制和进展密切相关，TNF-α对心血管疾病进展有着矛盾作用且有剂量依赖性，高浓度时会与有关受体结合加重细胞损伤程度，低浓度时发挥保护作用 [25]。Zhen-Wei Ge等探究miR-26b基因影响炎症反应和心肌重塑的实验中，miR-26b可以靶向PTGS2以介导MAPK途径，改善心肌缺血引起的心肌梗死症状，则PTGS2可能与治疗心肌缺血有相关作用 [26]。转录因子AP-1 (JUN)是亮氨酸拉链蛋白家族，许多因素可以通过激活丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)级联，使不同的底物磷酸化来提高AP-1的活性，从而影响心血管疾病 [27]。

GO富集分析结果显示石上柏抗心肌缺血涉及生物途径有MAPK级联反应的调控、细胞对氮化合物的反应等；作用靶点主要分布于膜阀、膜微区等；分子功能分析中有受体、酶、转录因子参与，共同发挥作用。而KEGG通络分析中，主要涉及的通路有糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、神经活性配体–受体相互作用、钙信号传导途径、cAMP信号通路和HIF-1信号通路等。各个通路中有多个靶点蛋白共同参与调控信号通路，从而对疾病产生作用。动脉粥样硬化是多因素参与的炎性过程，血管内皮的损伤可能导致其发生，而富集分析中通路显示多个基因参与了调控，有MMP2、MMP9、NFKB1、RELA、TNF、VEGFA等。Wagsäte等 [28] 在研究MMPs在动脉粥样硬化中的表达情况结果中，MMP2的表达和活性均增加，MMP9蛋白也能在其晚期病变时明显增强弹性蛋白的降解，同时诱导斑块破坏 [29]。心肌缺血再灌注损伤引起心肌细胞缺氧达到一定时间，使细胞内代谢异常，导致胞外的Ca2+转运至胞内，胞内钙离子浓度增加，钙稳态被破坏，加重心肌缺血损伤 [30]，通过调控钙信号通路，可以改善心肌缺血疾病。王茜等 [31] 发现cAMP信号分子可通过下调凋亡因子参与保护作用。HIF-1信号通路在治疗心肌缺血方面也发挥不可缺少的作用，杨龙等 [32] 研究中表明药物可以调控HIF-1在内的信号通路从而促进线粒体自噬，减轻心肌细胞缺氧复氧的损伤；AGE-RAGE信号通路主要与炎症性因子有关，AGEs与其RAGE的结合，可以调控NF-κB mRNA的表达，导致其控制的基因影响组织损伤和微循环障碍 [33]，也可通过该信号通路治疗心血管疾病。

本研究采用网络药理学的方法对石上柏抗心肌缺血的物质基础和作用机制进行探究，借助软件和分析平台，筛选得到石上柏中双黄酮类如穗花杉双黄酮、芹菜素、大麦芽碱、没食子酸等可能对心肌缺血疾病有一定的治疗作用，根据富集分析结果，这些成分可能通过不同的生物途径，多种辅助因子和酶等参与协调，作用于复杂的信号通路，来发挥抗心肌缺血作用。但这项研究是在数据分析的基础上进行的，因此仍需进一步的实验验证我们的发现。

基金项目

国家自然科学基金(NO:81302639)，贵州省中医药管理局项目(NO:D-449)，遵市科人才团队项目(2020)10号。

文章引用

李思慧,秦 瑶,朱 蕾,孟从炳,秦桂芳,刘 超,王 刚. 基于网络药理学分析石上柏抗心肌缺血的作用机制研究
Network Pharmacology-Based to Analyze Screen Selaginella Doederleinii’s against Myocardial Ischemia[J]. 中医学, 2021, 10(06): 840-854. https://doi.org/10.12677/TCM.2021.106117

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