¹青海大学，青海 西宁

²青海大学附属医院，青海 西宁

收稿日期：2022年4月27日；录用日期：2022年5月21日；发布日期：2022年5月31日

摘要

目前全球仍面临着癌症的疾病负担，YAP (Yes-associated protein)作为Hippo信号通路的中央调节器，对组织生长修复、器官大小和干细胞的重编程起着重要的调控作用。本文综述了YAP的最新研究进展、在各个系统中YAP的表达情况以及部分致癌机制，为癌症治疗新靶点的研究提供相关理论依据。

关键词

YAP，泛癌，Hippo信号通路，治疗靶点，机制

A New Therapeutic Target of Pan-Cancer—YAP

Mengdie Xu^1*, Fengmei Wang^2#, Xiaoying Zheng^2#

¹Qinghai University, Xining Qinghai

²Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Apr. 27^th, 2022; accepted: May 21^st, 2022; published: May 31^st, 2022

ABSTRACT

Currently, the world is still facing the disease burden of cancer. As the central regulator of Hippo signaling pathway, YAP (YES-associated protein) plays an important role in regulating tissue growth, repair, organ size and stem cell reprogramming. This paper reviews the latest research progress of YAP, the expression of YAP in various systems and some carcinogenic mechanisms, providing relevant theoretical basis for the study of new targets for cancer treatment.

Keywords:YAP, Pan-Cancer, Hippo Signaling Pathway, Therapeutic Target, Mechanism

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 全球癌症发病和死亡概况

刘宗超等 [1] 对2020年全球癌症统计报告进行了分析解读，癌症在全球各国人口死因中名列前茅，严重阻碍了人类寿命的延长，2020年全球预计新发死亡病例数与新发癌症病例数之比约为1929.3:995.8 (万例)，根据估计的发病和死亡数据，全球人类将继续承受癌症带来的疾病负担。

2. YAP的概念及其所在的通路

2.1. YAP简介

YAP (Yes-associated protein，Yes相关蛋白)被认为是一种癌蛋白，基因位置位于人类染色体11q22上，分子量约65千道尔顿，Sudol等 [2] 发现其能与原癌基因Yes产物的Scr同源结构域3 (SH3)相结合，故称其为Yes相关蛋白。

2.2. YAP所在的Hippo信号通路

YAP被誉为Hippo信号通路的中央调控器，在该信号通路起着关键的效应作用。Hippo信号通路最初发现于黑腹果蝇的体内，接着在人体内发现其通路中各个核心蛋白的同源物，例如YAP是果蝇体内Yki的同系物。Hippo通路对器官大小、稳态及再生的调控起着重要的作用，YAP的失活会抑制组织的生长。其在进化上非常保守 [3]，整个通路中只有上游的神经纤维蛋白2 (NF2)可以在癌症中突变失活，这表明Hippo通路很少通过体细胞的突变来导致人类癌症的发生，而更多的是通过通路中的其他效应因子(如YAP)，或与其他信号通路等交叉对话进而影响细胞的增殖、分化。

3. YAP的研究进展

Pearson等 [4] 研究人员证实了YAP存在于所有癌症中，根据YAP和YAP响应性黏附调节因子的不同表达来将泛癌进行二分类，结合信息学和在体内、体外多种小鼠和人类肿瘤类型的功能调控研究，从功能上以YAP表达或沉默状态，分为YAP^on/YAP^off，YAP^on的癌症需要依存YAP生存，YAP^off的癌症则不需要YAP就能生存。这项研究为PDAC的治疗开启了新的方向，从该研究可以得知，PDAC属于YAP^on分类，需要依赖YAP而进行生存，可以推测，PDAC患者有望从YAP抑制剂中获益。

4. YAP在泛癌中的表达

4.1. 基于数据库

YAP广泛表达于人体内各组织，从GEPIA (Gene Expression Profiling Interactive Analysis，基因表达谱交互分析)数据库 [5] 中查询可知，在33种肿瘤及正常组织样本中，YAP差异性表达于肾上腺皮质癌(ACC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBC)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、胰腺癌(PAAD)、胃癌(STAD)、胸腺瘤(THYM)、子宫内膜癌(UCEC)、子宫癌肉瘤(UCS)中，由此可以推测，YAP的表达与多种癌症密切相关。

4.2. 文献报道

4.2.1. 在消化系统肿瘤中的表达

消化系统包含了胃肠、肝脏、胰腺等器官。有报道称，食管鳞癌、腺癌和胃腺癌的YAP免疫组化染色均升高(胞浆和细胞核) [6] [7]。杜洁等 [8] 的研究结果表明，YAP在胃癌中表达上调，并且其高表达可以促进胃癌的发展及转移。Zhang等 [9] 研究发现，YAP过表达于结肠癌组织样本中，并且与结肠癌的预后相关。在肝脏中，YAP失活会使得分化成熟的肝细胞及胆管上皮细胞出现非典型性 [10]。在哺乳动物中，首次报道的Hippo途径的生理意义来自两个独立的小鼠转基因研究，肝特异性的YAP转基因小鼠在诱导YAP表达后不久出现显著的肝肿大，持续表达YAP后出现肝细胞癌 [11] [12]。李晓宇等 [13] 利用免疫组化证实，YAP在胰腺癌与正常组织中具有差异性表达，Sun等 [14] 通过多种数据库分析，认为YAP是胰腺癌预后的生物标志物。

4.2.2. 在妇科肿瘤中的表达

宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤，多项研究 [15] [16] [17] [18] 结果表明，Hippo信号通路中YAP基因的失活，会促进宫颈癌的发生发展，宫颈癌与HPV具有协同效应 [18]，且随着宫颈癌进展程度(如CIN级别)的提升，YAP的表达水平也随之升高，除此之外，YAP的表达程度与宫颈癌对顺铂化疗药物的敏感性呈负相关。卵巢癌在早期不易被发现，多数患者就诊时已是晚期，YAP在卵巢癌中主要定位于细胞核，并且同宫颈癌相似，YAP也在卵巢癌组织中存在过表达 [19]，其表达程度与卵巢癌的分期密切相关，YAP的表达上调预示着卵巢癌的预后不良，以及会导致顺铂的耐药。李新军等 [20] 对208例子宫内膜癌样本进行了研究，发现YAP在子宫内膜癌中表达上调，在Ⅰ型子宫内膜癌中，YAP表达与组织学分级及预后呈正相关。

4.2.3. 在泌尿系统肿瘤中的表达

泌尿系统肿瘤主要包含了膀胱癌、肾癌，相对于其他肿瘤，膀胱癌治疗效果相对较好，但复发率极高，研究表明 [21] [22] [23] [24]，YAP在膀胱癌中的蛋白及mRNA水平上过表达于正常尿路上皮，YAP可以通过调控MAPK/ERK通路参与膀胱癌细胞的肿瘤发生，伴随着MAPK/ERK通路活性的增加，YAP过表达对膀胱癌的生长、侵袭的促进程度也随之增加，并且可以促进癌细胞的自我更新，抑制YAP的表达可以抑制癌细胞的生长，除此之外，YAP的表达程度与顺铂耐药呈现负相关性。甫尔海提·沙依提等 [25] 利用免疫组化研究表明，YAP在肾癌中高表达，推测YAP可能参与了肾癌的发生、发展。

4.2.4. 在头颈部肿瘤中的表达

头颈部肿瘤最常见的是鳞癌，主要包含了口腔、鼻咽及喉部的鳞状细胞癌，有研究表明 [26] [27] [28]，YAP基因在头颈部肿瘤表现出了明显扩增。据研究报道，他汀类药物 [29] 可以阻止YAP进入细胞核从而抑制口腔鳞癌细胞的增殖、转移。Segrelles等 [30] 证实，YAP激活的与头颈部肿瘤的不良预后、肿瘤进展和化疗和放疗耐药性密切相关。

4.2.5. 在呼吸系统中的表达

呼吸系统最常见的是肺癌，邓科兰等 [31] 利用免疫组化和Western blot实验研究表明，YAP在肺癌组织中的表达高于正常肺组织及癌旁组织，且差异具有统计学意义，推测YAP的高表达与肺癌的生物学行为有一定关系。于世利 [32] 用免疫组织化学染色、MTT、CCK8等实验研究证实，YAP蛋白高表达可以作为肺腺癌患者预后不良的独立预测因子。

5. YAP在癌症中的作用机制

5.1. 通过从细胞质异位到细胞核

YAP是Hippo信号路中下游的中心调节蛋白，在正常激活状态下，被上游磷酸化的Lats1和Lats2在丝氨酸第127号位点(S127)磷酸化YAP，使得YAP上磷酸化后的结合位点能与14-3-3结合，将YAP限制在细胞质内被降解灭活，当Hippo通路失活，逐级的磷酸化反应无法被激活，未被磷酸化的YAP则逃脱束缚，进入细胞核中，与转录共激活因子TEAD结合，促使癌细胞扮演癌症干细胞的角色，启动DNA复制程序，引发肿瘤增殖、进展和转移 [33] [34]。需要注意的是，无论YAP的磷酸化与否，它都能与多种紧密连接和/或粘附连接蛋白产生强烈的相互作用，这也限制了YAP进入细胞核影响细胞的增殖、分化。

5.2. 通过与多种信号通路相互作用

Hippo通路与参与发育和再生的多个信号通路产生交集 [35]，如Wnt通路 [36] [37]，在胃肠道组织中发挥重要作用：① YAP可以抑制Wnt信号通路中的GSK-3β，阻断GSK-3β对β-catenin的磷酸化降解，激活Wnt信号通路，使β-catenin由胞质入核；在细胞核内，转录共激活因子YAP促进入核的转录激活因子β-catenin与TCF/LEF结合，诱导C-myc的表达，促进细胞的增殖、分化；② YAP可以与Wnt通路上游位于胞膜的Frizzled受体结合，抑制Wnt通路的激活；在细胞质内，YAP可以与APC、Axin、β-catenin形成的复合物结合，共同被GSK-3β磷酸化降解，抑制Wnt通路的激活。除了Wnt信号通路之外，Hippo通路与转化生长因子β (TGFβ)信号也有广泛的相互作用，还可以调节Notch, Sonic Hedgehog (Shh)和有丝分裂生长因子通路。Hippo通路和其他信号通路之间的相互作用可能有助于Hippo通路的细胞自主和非细胞自主功能。

5.3. YAP在调节性T细胞介导的抗肿瘤免疫抑制中起重要作用

调节性T细胞(Regulatory T cells, Treg)具有免疫抑制功能，对肿瘤细胞具有抑制、杀灭作用，从而维持着体内的免疫稳态，若其功能受到抑制，则会加大肿瘤细胞逃脱免疫监视的可能。Treg细胞的功能通过FoxP3呈现，FoxP3是一种转录因子，与Treg细胞功能的表达密切相关，YAP可以诱导Treg细胞的分化，影响Treg细胞的免疫抑制功能，进而影响FoxP3的表达，促进肿瘤细胞的增殖。因此，有研究者认为YAP是Treg增强途径的增强因子，具有作为抗癌免疫治疗靶点的重要潜力 [38]。

Sun等 [14] 认为YAP与免疫细胞浸润相关。根据TCGA的数据，他们发现YAP的表达与多种癌症的结果显著相关。经使用Oncomine数据库和GEPIA数据库检测YAP与免疫细胞浸润和免疫细胞标记物表达之间的相关性，他们证实胰腺癌中YAP的高表达与多种免疫标志物和免疫细胞亚群显著相关。这些结果表明，YAP在多种癌症类型中与患者预后和肿瘤免疫细胞浸润相关，是一个有价值的预后生物标志物。

5.4. 通过促进上皮–间质转化(Epithelial Mesenchymal Transformation, EMT)

Shao等 [39] 研究发现，KRAS和YAP在转录因子FOS上聚合并激活一个转录程序，参与EMT，暗示了YAP作为致癌RAS信号的重要组成部分对EMT的转录调控。Jiang等 [40] 通过研究证实，抑制YAP表达可通过破坏肿瘤–间质相互作用抑制胰腺癌的进展。Liu等 [41] 证明了ZIP4通过不同的机制激活ZEB1和YAP，ZEB1和YAP共激活的锌依赖性调节促进胰腺癌上皮–间质转化可塑性和转移。于世利 [32] 证实，YAP蛋白在ROS1基因重排肺腺癌组织中表达率更高，且与EMT通路间叶源性蛋白Vimentin、Snail蛋白表达呈正相关，且YAP蛋白可以促进ROS1基因重排肺腺癌细胞株(HCC78)产生EMT，导致肿瘤细胞对克唑替尼治疗耐药，耐药细胞可能通过自噬延长细胞生存。

5.5. 促进干细胞(Stem Cell, SC)的增殖、分化

SC是一类具有多向分化潜能的细胞。在小鼠中，当系统地删除YAP时，胚胎在第8.5天停止发育，而转录共激活因子TAZ单敲除小鼠是存活的，表明YAP在早期发育中发挥着至关重要的作用 [42]。通过Hippo-YAP信号通路与其他信号通路的相互作用，可以实现干细胞的增殖、分化及重编程 [43]。

6. 总结与展望

YAP与各个系统癌症的发生、发展及预后存在密切的关系，并且YAP的表达与化疗药物的耐药也存在负相关性，未来的研究可以针对抑制YAP而提高化疗药物敏感性方面进行更多研究。最新研究发现YAP存在于所有癌症中，并将YAP进行了二分类，本文也综述了YAP在泛癌中有着共同的差异性表达及相似的作用机制，这有望将YAP作为泛癌种的一个新的治疗靶标。YAP参与多个信号通路的交叉对话，由于Hippo通路的高度保守性，还需进一步研究YAP与其他潜在通路的相互作用及致癌机制。

基金项目

青海省科学技术厅基础研究计划项目(编号2022-ZJ-755)。

文章引用

徐梦蝶,王丰梅,郑小影. 泛癌治疗新靶点——YAP
A New Therapeutic Target of Pan-Cancer—YAP[J]. 临床医学进展, 2022, 12(05): 4758-4764. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.125690

参考文献