贵州中医药大学，贵州 贵阳

收稿日期：2022年11月23日；录用日期：2022年12月22日；发布日期：2022年12月29日

摘要

2型糖尿病(T2DM)是慢性代谢性疾病之一，中国作为糖尿病患病率增长大国，如何有效治疗T2DM、提高患者生存质量亟待解决。中医药多靶点、副作用小的优势，已成为T2DM临床治疗和延缓疾病进展的有效策略。清热解毒药是以解热毒、火毒、疫毒为主的一类药物，针对临床“热毒炽盛证”的T2DM患者有效。本文对清热解毒中药及其有效成分干预T2DM的研究现状进行总结，以期为寻找防治T2DM的中药提供可行性靶点。

关键词

清热解毒中药，有效成分，2型糖尿病，研究进展

Research Progress of Clearing Heat and Detoxifying Chinese Medicine and Its Active Ingredients in the Intervention of 2 Diabetes

Huizi Han, Ting Liu, Qi Yu^*

Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang Guizhou

Received: Nov. 23^rd, 2022; accepted: Dec. 22^nd, 2022; published: Dec. 29^th, 2022

ABSTRACT

Type 2 Diabetes (T2DM) is one of the chronic metabolic diseases. As a large country with a growing prevalence of diabetes, how to effectively treat T2DM and improve the quality of survival in patients needs to be resolved. The advantages of multiple targets and side effects of traditional Chinese medicine have become an effective strategy for T2DM clinical treatment and delaying disease progress. Clear heat and detoxification is a type of drug mainly based on thermal poisoning, fire poison, and epidemic poison. Patients with T2DM for clinical “thermal poisoning” are effective. This article summarizes the current status of the research status of T2DM intervention in clearing heat and detoxifying Chinese medicine and its effective ingredients, in order to provide feasible targets for finding Chinese medicines for preventing and controlling T2DM.

Keywords:Clear Heat and Detoxification Chinese Medicine, Active Ingredients, Type 2 Diabetes Mellitus, Research Progress

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

糖尿病是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。临床糖尿病主要分为1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)，T2DM占全球糖尿病发病率的90%~95%，这是由于环境的不断变化，过度肥胖，久坐的生活方式，不健康的饮食习惯和其他因素等综合作用的结果，患病群体更是趋于年轻化 [1] [2]。糖尿病患者常会伴随着肾脏、心血管系统、视网膜和神经系统等重要器官损坏性并发症，并且其器质性变化不可逆 [3]。据估计2015年全球糖尿病患病人数有4.15亿例，2040年将有6.42亿人患有糖尿病 [4]。而中国是糖尿病患病率最高的国家之一 [1]。现如今糖尿病已成为中国乃至全球亟待解决的公共卫生问题，更会造成巨大的社会经济负担。西药治疗T2DM主要以口服降糖药和注射胰岛素为主，但药物副作用大，治疗方式单一，而中药具有广靶点、成本低，副作用小的特点，使得中医药辅助西医的治疗手段已然成为防治T2DM的研究热点。

2. 现代医学对糖尿病的理论研究

现代研究认为T2DM发病机制主要因胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能的减弱或衰退所导致。目前双生循环假说理论在T2DM病因认识中被普遍认可 [5]：机体摄入过多的能量时，相较于正常个体，因遗传、生活方式、饮食习惯等因素而产生胰岛素抵抗的个体，会使脂肪在肝脏的堆积更加严重。随着肝脂肪的不断增加，肝糖分泌对胰岛素抑制作用的敏感性降低，胰岛素抑制肝脏葡萄糖生成(HGP)效应受损，血糖升高，基础胰岛素分泌率上升，形成恶性循环。另外，肝脏脂肪增多导致以极低密度脂蛋白(VLDL)-甘油三酯(TG)形式的脂肪向包括胰岛在内的各组织输送量增加 [6]，胰岛对于甘油三酯局部积聚尤其敏感，故胰岛内及周围脂肪酸的增加损害了摄入食物后胰岛素的急性分泌，葡萄糖调节受损，呈现餐后高血糖的病理表现，高血糖又会刺激胰岛分泌胰岛素，肝脏脂肪堆积加剧，产生更多的脂肪酸和葡萄糖，成为另一恶性循环(图1)。当脂肪酸和葡萄糖抑制胰岛作用达到临界值，临床上就会出现糖尿病。其中胰岛素抵抗(IR)不仅是诱发包括T2DM、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等多种代谢性疾病的危险因素，同样也是T2DM发病机制中出现最早的缺陷之一 [7]。肥胖、遗传易感性、早期子宫内的风险性、因饮食导致的营养过剩、缺乏锻炼以及久坐行为都将成为T2DM的潜在影响因素。除了上述病因理论外，胰岛β细胞功能障碍也导致T2DM临床表现的多变性。

图1. 双生循环假说顺序图(改编自 [5])

胰岛β细胞是分泌胰岛素的胰岛细胞，能通过分泌胰岛素来维持血糖的平衡。换而言之，胰岛素分泌量取决于胰岛β细胞的输出数量以及β细胞质量 [8]。胰岛β细胞功能具有代偿期，然而机体在IR状态下，胰岛β细胞分泌更多胰岛素维持机体血糖平衡，当胰岛β细胞超负荷代偿性分泌胰岛素，将导致胰岛β细胞功能障碍 [9]。早些年，一直将胰岛β细胞功能障碍归咎于胰岛细胞的凋亡但近期另有研究发现，胰岛β细胞去分化 [10] 同样导致其功能障碍。

3. 中医对糖尿病病因病机的认识

中医理论体系中并没有糖尿病一词的记载，但在《黄帝内经》中对T2DM相关命名、病因、病机、症状、治则、预后已有系列表述，糖尿病属于“消渴”的范畴，后根据病机或症状也可称之为“消瘅”“消中”等；《古今录验方》对T2DM的临床症状进行了详细论述，文中提到：“一渴而饮水多，小便数，无脂似麸片甜者，皆是消渴病也……”；《金匮要略》中也有专篇对消渴的证治进行论述。中医理论中T2DM的病机主要为“阴虚为本，燥热为标”又或“气虚为本，血瘀为标”，当治以“益气，养阴，清热”，临床上针对T2DM的辨证证型中除了较为常见的气阴两虚型，还分为含有“热”“瘀”的阴虚热盛型、血瘀型等证型 [11]。

在诸多致病因素中毒邪是糖尿病的发生发展重要因素，《金匮要略心典》中记载到：“毒，邪气蕴结不解之谓”，待邪气亢盛或者蕴结已久得不到疏解则化而为毒。有研究基于中医毒邪理论将糖尿病的致病因素归纳总结为“三毒”，即湿毒、火毒、糖毒，认为糖尿病是湿热及代谢产物内蕴，久滞而为毒 [12]；还有研究认为过食肥甘，脾胃运化失常积而生热，阻于三焦，火热易化毒，耗气伤阴 [13]。因此，糖尿病若因“热毒炽盛”所致时，需遵循治病必求于本的原则，当予以清热解毒之法，热清则气阴方得以生。

4. 清热解毒药对T2DM的影响

4.1. 中药复方

中药复方是指在中医药理论指导下，按照“君、臣、佐、使”的组方原则，选择合适的药物酌定用量，妥善配伍而成的一组药物。充分体现传统中医辨证论治的思维方式，是临床用药经验的结晶。中药复方因多组分、多靶点、多层次、多途径的作用特点及多种药物成分结合的复杂性 [14]，故运用现代化方法研究药理作用难度颇大。

杨彬等 [15] 研究表明清热解毒复方凉膈散(芒硝、大黄、栀子、连翘、黄芩、甘草、薄荷、竹叶)能够有效的干预T2DM小鼠模型的胰岛素抵抗，显著降低血糖、血清胰岛素、总胆固醇(TC)和TG等指标。黄秀芳等 [16] 发现高剂量黄连解毒汤(黄芩、黄连、黄柏、栀子)通过调节炎症因子、氧化应激可以下调空腹血糖(FPG/FBG)、空腹胰岛素(FINS)水平，提升胰岛素敏感指数(ISI)值、超氧化物歧化酶(SOD)水平，降低丙二醛(MDA)含量和白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平来改善IR。此外，黄连解毒汤的进一步研究表明 [17] 能够降低T2DM大鼠血脂肝脂肪变性和纤维化。刘巧等 [18] 发现三黄泻心汤(大黄、黄连、黄芩)可以有效的降低T2DM大鼠模型血糖；张益钧等 [19] 同样通过动物实验发现三黄汤和普济消毒饮(黄芩、黄连、橘红等14味)均可以减轻FBG、TG、FINS、TNF-α含量，降低血糖血脂，减轻IR，减少对胰岛素信号转导的干扰。

4.2. 单味中药及其有效成分

中药及其成分的分离与合成药理学研究已成为一大热门话题，此类研究旨在以科学技术研究为基础，确定其有效成分并能够开发出规范产品以供患者服用；其次，研发中药材产品可为那些负担不起胰岛素类药物或无法达到治疗效果的患者提供可替代方案。尽管在动物实验与临床研究中，药材提取物与血糖反应存在定性与定量的差异，具有一定局限性，但以中医药理论为指导将传统经验和现代技术相结合并建立适合中药特点的提取模式，实现中药成分提取物成为用药主流的想法是可行的 [20] [21]。基于清热解毒复方的研究，清热解毒中药及其有效成分治疗T2DM的作用机制也得到广泛研究。

Cui X、Xiao S等 [22] [23] 研究证明黄连、黄芩对T2DM模型大鼠血糖血脂起到调节作用，炎症和IR得到改善，其联合提取物作用效果较单味药效果更显著。小檗碱作为黄连主要成分之一在T2DM模型大鼠中发现小檗碱可能通过调节炎症反应和糖代谢相关蛋白表达来影响IR进展，郭志利等 [24] 同样发现小檗碱降低T2DM大鼠血糖，上调血清胰岛素水平，其机制与上调CD4⁺、CD25⁺调节性T细胞表达和下调炎症因子TNF-α、干扰素-γ (INF-γ)和白介素-1β (IL-1β)的作用相关。Yu M等 [25] 在体内研究中发现黄芩苷能上调PPARγ辅激活因子1α (PGC-1α)，葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)，磷酸化–丝裂原活化蛋白激酶p38 (p-p38MAPK)，磷酸化蛋白激酶B (p-AKT)等水平。在体外，黄芩苷激活p38MAPK和AKT途径后能显著增加PGC1α-GLUT4轴的葡萄糖消耗和活性，而GALR2拮抗剂能抑制黄芩苷诱导的葡萄糖消耗相关基因的升高，起到改善T2DM的作用。闫爽等 [26] 研究发现蒲公英提取物能够提高机体抗氧化水平，改善脂质代谢水平，从而发挥降血糖功效。王成祥等 [27] 从马齿苋中提取了马齿苋多糖作用于幼年糖尿病大鼠中，发现马齿苋多糖不仅能改善幼年糖尿病大鼠的糖脂代谢，还能降低尿蛋白水平。鱼晓敏等 [28] 发现在高剂量桑叶水提物和醇提物协同作用下，能够提高抗氧化能力，修复氧化损伤，改善胰岛素效应细胞的抵抗效应，达到降血糖目的。

4.3. 中成药

中成药是经国家药品监督管理部门批准的商品化的一类中药制剂。在T2DM致病阶段，中成药既能降低前期或早期糖尿病血糖，还能降低发生率，协同西医共同预防、缓解和治疗糖尿病并发症 [29]。目前《中国药典》内收录的中成药大多源于中国古代经典方剂，尽管降糖中药种类繁杂，现代对中药复方的药理学研究较多，但对于中成药的研究却较少 [30]。根据2020版《中华人民共和国药典》及药智网“中成药处方数据库”筛选糖尿病中成药药物使用类别发现，清热药累计使用频率占到35.44% [31]。

王芳玲等 [32] 发现三黄片(大黄、黄芩、盐酸小檗碱)对糖尿病模型大鼠具有升高SOD水平，降低MDA水平，通过抗氧化应激作用，预防糖尿病血管病变，动脉硬化，保护肾组织。周金芳等 [33] 发现复方黄连降糖片(大黄、黄连、肉桂等)能显著降低GK大鼠的血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)、血脂水平，改善糖脂代谢紊乱。魏萍 [34] 对金芪降糖片进行网络meta分析，并通过细胞实验验证了金芪降糖片可增强InSR-PI3K-AKt信号通路中关键靶点蛋白的表达，从而增强细胞的信号转导，起到改善胰岛素抵抗的作用。

5. 小结与展望

现如今，T2DM早期干预治疗能够极大地缓解病情发展。由于西医在T2DM方面预防能力差，药物作用靶点相对单一，且加重肝肾代谢负担 [35]，而中医药则弥补了西医的不足，在传统中医理论的指导下，能够辨证论治，对症下药。清热解毒药正是基于T2DM“热毒炽盛证”这一证型开出的对症药，但需注意的是并不是所有的T2DM患者都适合清热解毒药物的治疗，清热解毒药为苦寒之药，脾胃虚弱、虚寒以及孕妇均不宜服用，所以还需结合患者个体差异进一步辨证治疗。总之，中医药在临床治疗T2DM有一定特色和优势，尤其是在前中期干预明显，中医药辅助不仅能减轻口服西药降糖药的副作用，而且能改善患者的代谢状态，调节机体稳态，缓解T2DM症状 [36]。因此当前形势要求不仅要汲取西方研究方法的优势，还要结合中医自身特点，摸索出一条更适合中医药防治糖尿病研究和发展的道路。

基金项目

贵州省科技计划项目，项目编号：黔科合基础-ZK [2021]一般542。

文章引用

韩慧子,刘 婷,俞 琦. 清热解毒中药及其有效成分干预2型糖尿病的研究进展
Research Progress of Clearing Heat and Detoxifying Chinese Medicine and Its Active Ingredients in the Intervention of 2 Diabetes[J]. 临床医学进展, 2022, 12(12): 12015-12020. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.12121731

参考文献