青海大学附属医院肝胆胰外科，青海 西宁

收稿日期：2023年7月23日；录用日期：2023年8月15日；发布日期：2023年8月22日

摘要

随着胰腺头部良性和交界性肿瘤越来越早地被发现，传统的胰十二指肠切除术(PD)已不再适用于临床。21世纪的外科手术已迈向精准治疗，腹腔镜保留十二指肠切除术(LDPPHR)逐渐替代PD作为临床上常用的治疗方式，具有多重优势，但术后并发症的发生率仍然较高，如何降低术后并发症的发生率逐渐成为现在LDPPHR研究的热点之一。本文主要就吲哚菁绿(ICG)荧光导航技术下的LDPPHR降低术后并发症的发生以及对患者远期预后的影响作一综述，为以后ICG在LDPPHR中的临床运用提供一些参考依据。

关键词

吲哚菁绿，荧光成像，胰腺肿瘤，保留十二指肠胰头切除术，综述

Progress in the Application of Indocyanine Green Fluorescence Navigation Technique in Laparoscopic Reserved Duodeno-Pancreaticotomy

Shuai Zhang, Lizhao Hou^*

Department of Hepatopancreatobiliary Surgery, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Jul. 23^rd, 2023; accepted: Aug. 15^th, 2023; published: Aug. 22^nd, 2023

ABSTRACT

As benign and borderline tumors in the head of the pancreas are discovered earlier, traditional pancreaticoduodenectomy (PD) is no longer clinically applicable. Surgical operations in the 21st century have moved towards precision treatment. Laparoscopic duodenum-preserving pancreatic head resection (LDPPHR) has gradually replaced PD as a commonly used clinical treatment. It has multiple advantages, but the incidence of postoperative complications is still high. How to reduce the incidence of postoperative complications has gradually become one of the hot spots in LDPPHR research. This article mainly reviews the effect of indocyanine green (ICG) fluorescence navigation technology on LDPPHR to reduce the incidence of postoperative complications and the long-term prognosis of patients, so as to provide some references for the clinical application of ICG in LDPPHR in the future.

Keywords:Indocyanine Green, Fluorescence Imaging, Pancreas Neoplasms, Duodenum-Preserving Pancreatic Head Resection, Review

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

保留十二指肠胰头切除术(duodenum preserving pancreatic head resection, DPPHR)最早在1972年被Beger教授及同事 [1] [2] 用于治疗慢性胰腺炎所引起的炎性肿块，其后逐渐应用于治疗胰腺头部良性和交界性肿瘤中 [3] [4] 。由于腔镜技术的突飞猛进，Zhou [5] 等人率先报道了将腹腔镜保留十二指肠的胰头切除术(laparoscopic duodenum-preserving pancreatic head resection, LDPPHR)用于胰腺实性假乳头状肿瘤(SPNs)的病人，取得了较好的治疗效果，但LDPPHR术后仍有较严重的并发症，尤其是胆漏的发生，一旦患者发生胆漏，可能会危及患者生命。由于术前3D重建、吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)和术中超声的临床应用，如何进一步提高LDPPHR的精准性以及减少术后并发症的发生已逐渐成为研究热点之一。近几年，随着ICG作为荧光团的荧光成像在临床上的逐渐应用，尤其是其在胆道系统以及肝段切除中的导航作用日渐凸显，ICG荧光导航下的LDPPHR逐渐被报道，主要用于预防术后并发症和维持胰腺功能，本文就ICG在LDPPHR中的应用进展作一综述。

2. 吲哚菁绿荧光导航技术

ICG于上世纪50年代首次被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，当时主要用于评估心输出量和肝功能 [6] 。1970年，人们发现ICG结合蛋白质后可以被近红外光在700~900 nm下激发荧光，峰值约为830 nm，由于830 nm的光很少被其他组织吸收，所以经ICG发出的荧光信号可以穿透5~10 mm的结缔组织进行荧光成像 [6] [7] 。ICG经静脉注射入血后，可迅速与血浆蛋白结合并分布在血管中，所以，ICG也被广泛用于眼底血管造影 [8] 、冠状动脉旁路移植术 [9] 、以及胃肠道肿瘤手术中识别前哨淋巴结 [10] 。ICG的半衰期为3~4分钟，主要在肝脏中代谢消除并排泄到胆汁中去，而胆汁中具有可以于其结合的蛋白质 [11] [12] ，比如白蛋白和脂蛋白等，因此，可以将排泄到胆汁中的ICG可以作为荧光源提高对胆道解剖结构的识别 [13] [14] ，ICG注射后2 min肝外胆管即可发出荧光，8 min时荧光强度达到峰值 [13] ，所以该技术在肝胆胰手术中也被用于解剖性肝段切除 [15] [16] 以及肝多房棘球蚴病的R0切除中 [17] 。

通常ICG注射方式分为术前外周静脉注射和术中经胆道直接注射，以术前经外周静脉注射最为常见，常用剂量为2.5 mg/ml或(0.05~0.5) mg/kg，临床上多选择2.5 mg/ml，因为较容易配置，常用ICG灭菌注射用水稀释成1 mL溶液使用 [18] [19] 。术中经胆道注射常用于胆道损伤较大、胆漏风险较高的患者，临床上有使用2.5 mg/ml的固定剂量检测疑似损伤部位 [20] ，也有指南推荐术中经胆管注射0.025~0.25 mg/mL的ICG检查术中胆漏状况 [21] 。

ICG经外周静脉注射后，肝脏可在2~5分钟内发出荧光，胆道可在8~10分钟内发出荧光。静脉注射ICG后30分钟至2小时胆汁中浓度达到峰值，虽然ICG的胆汁排泄是在静脉注射后短时间内开始的，但ICG术前注射的时间、剂量不同，所得到的术中成像结果也不同，目前临床上较多为经验性用药，根据Chen等人的一项最新报道 [22] ，至少要在术前8 h注射10 mg ICG才能获得较好的荧光胆管信号，而van den Bos [19] 等人则认为应该在术前24 h以内注射ICG。事实上，肝外胆管中的ICG荧光胆管造影在单次外周静脉注射后肝外胆管显影持续长达7小时 [13] ，术中一般不需要重复性使用ICG，当术中检测胆漏或用以特定部位的血管造影时才使用术中注射ICG。而且术前外周静脉注射ICG也节约了手术时间，与需要用导管插入术的造影剂相比，减少了对于胆管的损伤，对于一些困难胆管的探查，也证实了ICG的可视化性，比如Wang [23] 描述了两个案例，他们使用ICG荧光成像技术对肝十二指肠韧带周围广泛致密粘连而难以进行胆管探查(bile duct exploration, BDE)的患者进行胆总管(common bile duct, CBD)可视化，结果显示CBD在荧光引导下被快速检测到，术中不需要过度解剖广泛的致密粘连，避免了损伤胆总管和周围血管的机会。这说明使用ICG荧光成像在困难的BDE中检测CBD是有效和可行的。

选择正确的注射方式与剂量将会带来高质量的荧光成像效果，与传统的IOC胆管造影术相比具有潜在优势 [14] 。尽管荧光胆管造影术在注射时可能因个体差异存在局限性，但本技术仍然作为一种新颖、易于操控的导航工具受到较多关注，它不仅提供了肝外胆管的路线图，提高了安全性，又帮助术者识别肝外胆道的解剖结构，这对于胆道结构异常或因急性胆囊炎而难以进行腹腔镜胆囊切除术的患者也非常适用 [24] ，因为接受胆囊切除的患者导致的医源性胆管损伤在临床上较为常见，而使用ICG做为荧光导航的无创成像方式降低了患者胆总管损伤的发生率，避免了患者生活质量的下降和较大的经济负担。

3. 荧光导航技术在LDPPHR中的应用

进入21世纪以来，随着多排螺旋CT [25] 和磁共振成像(MRI) [26] 等技术的不断进步以及在临床上的大量普及，使得胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumoren, NET)得以更早的发现。胰腺囊性肿瘤 [4] [27] 较为常见的主要有导管内乳头状粘液瘤(IPMN)、浆液性囊腺瘤(SCA)、粘液性囊性肿瘤(MCN)、实性假乳头状肿瘤(SPNs)。其中IPMN、MCN和SPNs是胰腺的癌前疾病，根据报道 [28] ，IPMN在5年内转为恶性的风险高达63%，是一种典型的癌前病变；NET最常见的是胰岛素瘤 [29] ，在临床胃肠道以及胰腺中的神经内分泌肿瘤均被认为是潜在恶性肿瘤。所以早期进行手术切除是一种必要的防癌措施。

此外，患者多在早期即发现病灶，大多数病灶发现时尚未超过5 cm且并未侵犯十二指肠和远端胆总管。传统手术主要是使用Whipple型头部切除术，但切除的器官较多，术后并发症的发生率也较高。Sukharamwala [30] 的一项荟萃分析证明，与胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy, PD)相比，DPPHR对于良性或低度恶性肿瘤在术后并发症发生率方面具有显著的优势。随着腹腔镜胰腺手术的发展，引入了LDPPHR的微创方法。LDPPHR下的胰头部手术更为精准，利于患者的术后恢复和病死率，因此逐渐取代了传统治疗胰腺头部良性肿瘤的PD切除术做为标准手术方式 [4] [27] 。

Peng [31] (2012年)和Zhou [5] (2016年)分别报道了腹腔镜下的DPPHR，LDPPHR做为主要的手术方式逐渐被报道，其术后并发症也凸显了出来，最为严重的并发症之一就是胆管的损伤，Beger [27] 教授发现在开放性DPPHR中有8.4%的胆道并发症，而Cao [3] 等人首次报道了LDPPHR的患者，并指出术后胆漏发生率为16.7%，机器人辅助下的LDPPHR胆漏发生率也很高，比如Yu [32] 等人也观察到了LDPPHR术后11.8%的胆漏发生。近5年来，又有几十例病例报道了LDPPHR术后胆漏发生率为4.5%~16.7%，较严重的胆漏可能会导致患者致命的危险。胆漏的发生可能跟术中误伤远端胆总管有关，远端胆管嵌入胰腺头部形成隐形胆管，LDPPHR术中术者牵拉胰头或者过多剥离胆管都会造成胆管的细小损伤，从而带来严重的术后并发症，如何避免较高的胆管损伤从而更好的预防术后并发症成为了近几年研究的热点之一。

2009年，Ishizawa [14] 介绍了在术中使用ICG荧光成像来胆管成像，用于术中能够实时识别胆道解剖结构，避免医源性胆道损伤。Cai [33] 等人的研究中首先提出来使用吲哚菁绿做为荧光导航进行术中胆管造影成像，来识别远端胰腺内部的嵌入型胆道结构，在其研究中共纳入了24名患者，均进行了荧光导航下的LDPPHR (仅有1名患者实施了全胰头切除加节段性十二指肠切除术)，没有患者转为开腹手术。所有患者数前开始时经肘静脉注射5 mg的ICG，2 min后肝外胆管即可发出荧光，其中3人术后发生胆瘘，发生率为12.5%，2例经内科治疗后痊愈，另一例经皮引流后治愈，术后胰瘘发生率为45.8%，B级胰瘘发生率为4.2%，但未出现严重的C级胰瘘，所有病人均未出现死亡。虽然其术后胰瘘发生率率较高，但其B/C级胰瘘的发生率为4.2%，比较Beger [27] 等人报道的DPPHR后B/C级胰瘘的发生率为13.6%，仍然是减少了患者的胰瘘发生率，这可能与胆漏的发生率下降有关。尤其是Lu [20] 等人在Cai [33] 等人研究的基础上改进实验，使用对照研究，将纳入的25名接受LDPPHR患者分为ICG组和非ICG组，术后胆瘘仅1人，且该患者术中没有使用ICG，且CBD被结缔组织包裹过严而无法准确识别，与没有使用术中ICG荧光导航的胆管观察相比，在ICG导航组中，荧光胆管造影在目标区域成功识别了14个(93.3%) CBD，而对于其余10名没有ICG荧光引导的患者，只有5名(50%)患者在没有荧光胆管造影的情况下实际识别出目标区域的CBD，ICG的使用并没有延长手术的时间，相反使用ICG荧光导航的胆道造影提高了检测能力(93.3%对50%)，本项研究进一步提出了优化ICG的剂量与注射时间，术者对比了术前24 h外周静脉分别注射0.5 mg/kg、0.25 mg/kg，术前12 h外周静脉注射0.5 mg/kg和术中静脉注射0.5 mg/kg，最终得出术前24 h注射0.5 mg/kg的具有最高的荧光强度比。Zhang [34] 等进行的一例荧光下LDPPHR切除术，术中使用ICG进行胆管造影时发现在荧光下，部分胆管壁太过薄弱，术者使用了5-0的Prolene缝合线进行了预防性缝合，术后患者并未出现胆漏，这更说明了ICG在术中识别胆管的准确性。良好的ICG荧光导航技术可以使术者在术中能够更好的识别出胆道解剖结构，从而减少了术后并发症的发生。

据报道LDPPHR手术较为常见的适应症为出现临床症状的IPMN [20] [33] [35] ，其次是SCA和MCN，而其中大多数MCN、SPN和PNE的患者多为预期寿命较长的中年人，与传统的PD切除术相比，LDPPHR不仅保留了CBD和Oddi括约肌的结构完整性，保证了生理性胆汁分泌功能，更降低了患者胰腺外分泌和内分泌功能受损的可能性，尤其是Lu [20] 等人的研究中，在中位随访时间达26.6个月后，仅1位患者出现了胰腺的外分泌功能障碍，并在补充胰酶治疗后症状得到缓解，胰腺内分泌障碍并未发生，这与传统的PD术后患者新发的胰腺内分泌功能障碍发生率升高正好相反 [36] ，Beger [4] 教授的荟萃研究中也证实了DPPHR并未引起胰腺外分泌和内分泌功能的任何降低。说明DPPHR具有远期预后好，并发症较少以及生存质量较高等优势，这对于在无症状病变接受手术的患者中应用LDPPHR切除术，不仅对患者身体上获益，更在心理上使患者减少了对胰腺肿瘤的恐惧。

经典的DPPHR [1] [2] 手术沿十二指肠保留胰腺边缘，以保留胰十二指肠动脉弓，确保十二指肠和远端CBD有足够的血液供应，Takada [37] 等人又对十二指肠周围血管保留提出了不同的看法，目的都是为了保证十二指肠更好的血供，避免其缺血坏死。近年来，有报道称ICG还可以识别十二指肠血供的完整性。比如日本学者Kurata [38] 研究的1例十二指肠动静脉畸形(AVM)中就成功地进行了ICG血管造影以在术中识别十二指肠AVM，清晰的确认了手术中的切缘，成功切除了十二指肠AVM。Zhang [34] 等人研究中报告了一种使用ICG荧光成像来可视化血流、组织灌注、CBD导航和胆漏评估的术中血管造影技术，通过术中多次注射ICG，发现胰十二指肠前下动脉(AIPDA)和胰十二指肠后下动脉(PIPDA)可以清晰显影，十二指肠的分支也可以清晰显示，术后随访患者未发现缺血性胆道狭窄和十二指肠缺血坏死。Hong [35] 等人应用ICG可视化作用通过术中多次注射，用于保护CBD和供应十二指肠的血管。可见ICG荧光导航技术对识别十二指肠和胰腺头部的血管解剖结构也有一定的可视化作用。

4. 荧光导航技术的不足与展望

ICG荧光导航技术具有操作方便、应用范围广、价格便宜等优势，但在临床应用中也存在不足，笔者认为主要有以下几点：① 因其最多只能识别10 mm厚的结缔组织，对于超过10 mm的包裹的胆道结构很难识别，比如对多次手术导致较严重的腹腔粘连的病人成像能力则较差；② 因为手术时间的延长以及术中检测胆漏，需要术中进行多次注射ICG，术中注射剂量的改变也可能导致紊乱的荧光干扰信号，比如Lu [20] 等人发现1例术中使用0.5 ml/Kg的ICG时会发生成像混乱的现象，虽然只是个例，但也提示我们这种操作并不总是有效的；③ 术前患者注射ICG的剂量与时间的把握仍存在争议，虽然Chen [22] 等人的研究中指出在术前8、10、12小时注射ICG可以获得满意的CBD荧光图像，但未得到更多的证实，临床运用也是多凭术者的经验性用药，术前ICG的运用仍需要进一步研究；④ 随着腔镜技术的发展，越来越多的腔镜设备出现在了临床，荧光成像设备的主要成像部件是用于激发ICG的调节光源、用于分离发射的荧光与背景散射光和环境光的滤光片以及最主要的用于检测发射的荧光信号的照相系统组成，次要的为显示软件和硬件 [39] [40] 。不同的国家生产的设备可能呈现出不一样的结果，比如Kono [41] 等人通过研究5种不同的ICG荧光成像设备用于术中胆囊切除，其研究证实了用于荧光成像的不同的腹腔镜系统之间的信号对比度也显著不同，这是需要术者意识到的。

5. 结论

综上所述，ICG作为一种静脉注射用的水溶性染料，为术中胆管荧光可视化提供了可能，ICG荧光导航下的LDPPHR对于术后预防胆漏和胆管损伤的发生有着明显的益处，LDPPHR切除术中十二指肠血供保护是该手术的一大难点，ICG荧光技术可实现精准导航，使其更易被临床掌握。ICG荧光导航在LDPPHR这一领域仍然处于早期阶段，临床研究病例仍然过少，有些机制并不明确，比如术前注射时间、注射剂量以及荧光设备的差异等，均对其成像都有较大的影响。相信随着科技的进步，临床研究的深入进行以及荧光设备的更新，ICG荧光导航技术会在外科手术中发挥出更大的应用价值。

文章引用

张 帅,侯立朝. 吲哚菁绿荧光导航技术在腹腔镜保留十二指肠胰头切除术中的应用进展
Progress in the Application of Indocyanine Green Fluorescence Navigation Technique in Laparoscopic Reserved Duodeno-Pancreaticotomy[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 13396-13402. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381872

参考文献