青岛大学附属妇女儿童医院血液肿瘤科，山东 青岛

收稿日期：2023年11月25日；录用日期：2023年12月19日；发布日期：2023年12月26日

摘要

目的：研究低凝血酶原血症–狼疮抗凝物综合征(HLAS)患儿的临床特点，以提高儿科医师对此病的认识，在面对危急出血倾向或症状时尽早认识并及时诊断，启动适当的管理和干预，避免误诊，以减少发生危及生命的并发症的危险。方法：回顾性分析我院诊治的3例HLAS患儿，并结合文献报道加以归纳总结。结果：报道的3例HLAS患儿，其中2例合并活动性出血症状，当中1例患儿多次出现凝血指标的危急值，并且合并了出血及大剂量甲泼尼龙冲击治疗不耐受的危急症状。结论：HLAS是SLE患者出血的罕见原因，在评估SLE儿童时需警惕。当SLE患儿存在PT和aAPTT的延长，没有任何脓毒症、DIC或巨噬细胞活化综合征的证据时则提示该病。因此，对于患有SLE的患儿且合并了LA抗体阳性，尤其存在出血倾向或症状，需监测患儿的凝血功能及凝血因子活性，早期识别HLAS，尽早使用免疫抑制治疗，为大多数患儿提供了良好的预后，避免出现危及生命的出血症状及脏器损伤。而不合并SLE的HLAS，无活动性出血表现，需定期随访，警惕后续合并SLE。

关键词

狼疮抗凝物，低凝血酶原血症，出血，系统性红斑狼疮

Analysis and Exploration of Clinical Features of Children with Low Prothrombinemia Lupus Anticoagulant Syndrome

Yitong Tian, Lei Zhang, Chao Zhuang, Hui Liang^*

Department of Hematology and Oncology, Women and Children’s Hospital, Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Nov. 25^th, 2023; accepted: Dec. 19^th, 2023; published: Dec. 26^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To study the clinical characteristics of children with low prothrombin associated lupus anticoagulant syndrome (HLAS), in order to improve pediatricians’ understanding of this disease, recognize and diagnose critical bleeding tendencies or symptoms as soon as possible, initiate appropriate management and intervention, avoid misdiagnosis, and reduce the risk of life-threatening complications. Method: A retrospective analysis was conducted on 3 cases of HLAS diagnosed and treated in our hospital, and literature reports were summarized and summarized. Results: Among the 3 reported cases of HLAS, 2 cases had symptoms of active bleeding, and 1 case had multiple critical values of coagulation indicators, as well as severe symptoms of bleeding and intolerance to high-dose methylprednisolone pulse therapy. Conclusion: HLAS is a rare cause of bleeding in SLE patients, and caution should be exercised when evaluating children with SLE. When SLE patients have prolonged PT and aAPTT without any evidence of sepsis, DIC, or macrophage activation syndrome, it indicates the disease. Therefore, for children with SLE who have a positive LA antibody, especially those with bleeding tendencies or symptoms, it is necessary to monitor their coagulation function and coagulation factor activity, identify HLAS early, and use immunosuppressive therapy as early as possible, providing a good prognosis for most children and avoiding life-threatening bleeding symptoms and organ damage. HLAS without SLE has no active bleeding manifestations and requires regular follow-up to be vigilant for subsequent SLE complications.

Keywords:Lupus Anticoagulant, Hypothrombogenemia, Bleeding, Systemic Lupus Erythematosus

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

低凝血酶原血症–狼疮抗凝物综合征(hypoprothrom-binemia-lupus anticoagulant syndrome, HLAS)表现为狼疮抗凝物(LA)阳性的患儿体内具有非中和性的抗凝血酶原抗体(antiprothrombin, aPT)，该抗体与凝血酶原(prothrombin, F)结合后被清除，进而引起低凝血酶原血症。体外试验中狼疮抗凝物会干扰磷脂依赖的凝血功能监测，使活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，但在人体内，LA更容易引起血栓的形成，极少引起出血。HLAS的特征是自身免疫系统疾病或感染的患者的出血和血栓形成，在儿科年龄组出现不同的程度的出血症状，比如从轻微的皮肤黏膜出血到危及生命的颅内出血等。现报道我院诊治的3例HLAS患儿，其中2例合并了活动性出血正常，当中的1例患儿多次出现凝血指标的危急值，并且合并了出血及大剂量甲泼尼龙冲击治疗不耐受的危急症状，总结HLAS的临床特点，以提高儿科医师对此病的认识，在面对危急出血倾向或症状时及时诊断及治疗，改善预后。

2. 病例报告

病例1：女，8岁，因“发现颈部肿物近3周，鼻衄2周余”于2015.04.12入院。入院后完善相关辅助检查：血常规示重度贫血。尿常规示血尿。凝血常规示凝血酶原时间38.1 s、凝血酶原活动度37.80%、国际标准化比值3.25、部分凝血酶原时间不凝、抗凝血酶原III 71.3%。外院查凝血因子IX活性5.8%、凝血因子XI 2.1%、凝血因子VIII 12.6%。免疫球蛋白补体示免疫球蛋白G 18.20 g/L、免疫球蛋白E 420.20 g/L、补体C3 < 0.184 g/L、补体C4 < 0.0667 g/L。抗核抗体1:3200，阳性。抗核抗体谱：天然SSA+、双链DNA+++、核小体+++、组蛋白(+)、核糖体P蛋白+++、铁蛋白150.90 ng/ml。ANCA全套阴性。直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性。抗心磷脂抗体弱阳性。抗β2-GP1抗体阳性。T-SPOT阴性。影像学检查提示患儿存在胸膜炎。骨髓细胞形态学分析未见明显异常。综合评估，该患儿确诊为系统性红斑狼疮(重型、活动性)，SLEDAI评分12分(血尿4分、皮疹2分、胸膜炎2分、低补体2分、抗ds-DNA抗体滴度增高2分)。治疗上，予输注去白细胞浓缩红细胞、冷沉淀凝血因子、凝血酶原复合物，免疫球蛋白免疫调节，甲泼尼龙、环磷酰胺冲击，羟氯喹抑制皮肤损害，低分子肝素钙、潘生丁抗凝，重组人促红素升血细胞，抗感染等治疗。出院诊断：1) 系统性红斑狼疮；2) 肺炎；3) 狼疮性肾炎；4) 低凝血酶原血症–狼疮抗凝物综合征。患儿出院后定期回院评估病情，于2023.07.20首次加用贝利尤单抗靶向治疗，后每月至今回院行靶向治疗巩固病情。

病例2：女，9岁，因“面部皮疹8天，间断发热5天”于2023.09.14入院。病程中患儿合并了口唇皲裂、牙龈肿胀出血、口腔黏膜溃疡、面部红斑、盘状红斑、双上肢疱疹、四肢肌肉疼痛。既往体健，否认家庭出血性疾病及结缔组织疾病史。入院后完善相关辅助检查：血常规示轻度贫血。凝血常规：凝血酶原时间36.30 s (10~14 s)、凝血酶原活动度13.40% (70%~130%)、国际标准化比值3.10 (0.8~1.5)、活化部分凝血活酶时间118.70秒(23 s~35 s)。外送凝血因子活性“见表1”所示。生化示肝功异常；离子测定提示低钾。铁蛋白443.70 ng/m。异常红细胞形态大致正常。网织红细胞分析：网织红细胞绝对值0.1242 × 10¹²/L、网织红细胞百分比4.21%。甲状腺激素五项提示甲状腺功能减低。甲状旁腺激素20.60 pg/mL。肺炎支原体抗体阳性，滴度1:160。I、II单纯疱疹病毒IgM抗体阳性。EB病毒衣壳抗原IgM抗体阴性。外科常规：乙型肝炎病毒表面抗体阳性，余阴性。抗O抗体阴性。直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性。抗心磷脂抗体IgG23.50 AU/mL、抗心磷脂抗体IgM18.00 AU/mL。抗核抗体 > 500.00 AU/mL。抗β2糖蛋白抗体IgG25.90 AU/mL、抗β 2糖蛋白抗体IgM231.00 AU/mL。抗核抗体IgG阳性、ANA (核型1)核均质型滴度1:1000、ANA (核型2)线粒体型滴度1:320。ENA抗体谱(抗核抗体谱)：抗Ro-52抗体45、抗线粒体M2亚型抗体27、抗核小体抗体52、抗核糖体p蛋白抗体91、抗nRNP/Sm抗体97、抗Sm抗体70、抗双链DNA抗体IgG151 IU/mL。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)：抗中性粒细胞胞浆抗体IgG阳性、抗中性粒细胞胞浆抗体IgG (核周型)阳性。抗双链DNA抗体IgG阳性。ANCA抗体谱：抗肾小球基底膜抗体11、抗髓过氧化物酶抗体37。外送血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13酶)活性132.59% (42.16~126.37)，ADAMTS13活性抑制性抗体阴性。r-干扰素释放实验阴性。血清总补体CH50 11.1 u/ml (23~46)；狼疮抗凝物筛查：狼疮抗凝物初筛试验177.4秒(31~44)、狼疮抗凝物确定试验103.5秒(30~38)、狼疮初筛/狼疮确认1.71 (0.8~1.2)。影像学检查未见异常。眼底检查无异常。综合评估SLEDAI评分19分(血管炎8分、肌炎4分、黏膜溃疡2分、低补体2分、抗双链DNA阳性2分)，合并多系统受累，诊断SLE明确，提示疾病重度活动。患儿存在凝血酶原活性降低、LA阳性，诊断HLAS。

该患儿入院后凝血功能明显异常，凝血酶原时间(PT)延长、活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长，凝血酶原活动度下降，合并牙龈、口腔溃疡出血不止，立即予甲泼尼龙免疫抑制，丙种球蛋白封闭抗体。经专业组讨论，予大剂量甲泼尼龙冲击治疗及环磷酰胺冲击治疗控制病情，羟氯喹免疫抑制，低分子肝素钙抗凝，谷胱甘肽、肌苷片护肝及抗感染、退热、补液等治疗。患儿甲泼尼龙冲击近结束时出现哭闹、烦躁、手足湿冷且全身紫色花纹、末梢循环差等表现，持续心电监测下生命体征尚可，立即予0.9%氯化钠溶液100 ml迅速扩容治疗并保暖处理，安抚患儿后渐好转，停用大剂量甲泼尼龙冲击，予足量甲泼尼龙免疫抑制。复查凝血常规仍报危急值，继续当前免疫抑制治疗，后续多次复查凝血常规渐好转。

表1. 凝血因子活性检测结果

注：凝血因子VII、VIII、X、XII经16倍稀释，凝血因子IX、XI经32倍稀释。

病例3：女，12岁，因“发现凝血异常1天”于2023.08.02入院。患儿因“拟行眼部手术”完善凝血功能示PT、APTT延长，血小板计数正常。患儿无牙龈出血、鼻衄，无血尿、血便，无瘀点、瘀斑。入院查体无特殊。既往多次鼻衄史，均可快速按压止血。否认家庭出血性疾病及结缔组织疾病史。入院后完善相关检查：血常规、尿常规、肝肾功、心肌酶、离子测定未见异常。凝血常规：凝血酶原时间(PT)16.1秒、活化部分凝血活酶时间82.5秒、凝血酶原活动度51.8%。血栓弹力图试验：CI-8.8 (−3~3)、R14.2 min (5~10)，提示凝血因子性低凝；K3.8 min (1~3)、纤维蛋白原功能43.5 deg (53~72)，提示纤维蛋白原功能性低凝。ENA抗体谱均阴性。抗心磷脂抗体阴性。抗双链DNA抗体阴性。狼疮抗凝因子-DRVVT筛选阳性、狼疮抗凝因子-DRVVT确认阳性、DRVVT比值2.1，提示狼疮抗凝物存在。凝血因子活性测定“见表2”所示。血管性假性血友病因子抗原158.3% (50%~160%)、血管性血友病因子活性51.1% (48.8~163.4)。治疗上，予口服维生素k1片预防维生素k依赖性凝血因子过低导致的凝血障碍。患儿无活动性出血，动态监测血常规及凝血常规，家属要求自动出院。综上诊断低凝血酶原–狼疮抗凝物综合征(HLAS)。出院后，定期门诊随访，患儿血常规未见异常，凝血常规示凝血酶原时间(PT)渐降至正常、活化部分凝血活酶时间(APTT)渐降低。

表2. 凝血因子活性测定

注：凝血因子VIII、IX、XI、XII结果分别对应为稀释度1:8 (1:1)时的因子活性。

3. 讨论

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，往往与抗磷脂综合征(APS)相关，后者是一种全身性炎症性疾病，其特征是狼疮抗凝物的存在和血栓事件的发生 [1] [2] 。狼疮抗凝物(LA)的存在会延长凝血时间，部分SLE患者会出现持续性出血，可能是由于感染引起的免疫介导的血小板减少；在部分患者还可能是因为获得性凝血因子缺乏，即低凝血酶原血症–狼疮抗凝物综合征(HLAS)，该类患儿往往会出现频繁的出血事件，比如鼻出血、血尿等。这恰恰是矛盾的，一名HLAS的患者同时合并了出血倾向和血液高凝，如何治疗将是一个难题。该文献报道了3例HLAS患儿，其中2例为SLE患儿因凝血因子活性下降引起患儿出血，当中1例患儿大剂量甲泼尼龙冲击治疗是出现了末梢循环差、烦躁哭闹等症状，予迅速扩容等抢救治疗后渐缓解。

狼疮抗凝物(LA)是抗磷脂抗体(anti-phospholiqidantibody, APA)这类抗体中的一种，其作用靶点为凝血酶原(因子II)、β2糖蛋白I (β2-GP1)等。约30%~40%的患者合并静脉和/或动脉血栓。LA偶尔也可以引起出血，可能的原因为：1) 血小板减少；2) 血小板功能降低；3) 出现F VIII抑制物；(4) 凝血酶原缺乏，即低凝血酶原血症–狼疮抗凝物综合征(HLAS) [3] 。也有文献报道SLE出血可能是由于弥散性血管内凝血(DIC)、感染和巨噬细胞活化综合征 [4] [5] [6] 。

Rapaport在1960年报告了首例病例，一名11岁患有SLE的女孩出现持续严重出血症状，并被发现患有抗磷脂抗体(APLS)和低凝血酶原水平 [7] 。HLAS常出现在年轻女性患者身上。这些抗原抗体复合物在年轻患者中清除得更快 [8] 。因此，LAHPS更常见于儿童，超过50%的报告病例发生在16岁以下的儿童中，最小的患者为1.5岁 [9] 。Mazodier等人对74例HLAS病例的研究显示，55%的患者年龄在15岁以下，58%的患者是女性 [10] 。此外，Mulliez等人对89例患者的研究显示，这些患者的诊断年龄中位数为12岁，女性与男性的比例为1.5比1 [9] 。在本报道中的2例HLAS患儿均为女性，首次确诊分别为8岁、9岁，与既往文献报道一致。目前认为HLAS的发病机制主要是产生了抗凝血酶原抗体。这种抗体与抗其它凝血因子的抗体不同，其并不直接灭活凝血酶原，而是与其结合后加速其在体内的代谢，而使其减低 [11] 。故在体外试验时PT延长一般可以被正常混合血浆纠正。Fleck等在42例LA阳性患者中发现31例有抗凝血酶原抗体，但其中只有3例有严重的低凝血酶原血症 [11] 。

既往文献报道，发现在儿科年龄组中患有HLAS疾病的患儿临床表现轻重不一，从轻微的皮肤黏膜出血到危及生命的关键部位出血 [12] ，“见表3”所示。HLAS临床表现差异很大，与体内凝血酶原活性不完全平行。Mulliez等人统计89例HLAS患者最常见的表现是瘀斑(占比44%)和鼻衄(占比35%)，其次是血尿(占比15%)，而颅内出血和持续性手术出血等危及生命的出血很少见 [9] 。而在Mazodier的研究中，13%的HLAS患者在初次出血后出现了血栓的事件形成 [10] 。Sakamoto的研究中报道了一例9岁的HLAS患儿合并了严重的肾上腺出血、狼疮性肾炎，出现急性肾上腺功能衰竭 [13] 。Fujiwara的研究报道了两例患有免疫球蛋白-A血管炎(IgAV)的日本兄弟，他们符合LASPS的诊断标准，表现出明显的紫癜和腹痛 [14] 。Omer的研究报道了一例16岁沙特阿拉伯的HLAS合并假性脑瘤的患儿，出现了严重的双侧头疼、恶心、视力下降，其出现了反复的鼻出血和血尿 [15] 。通过以上的病例报道，警示我们在SLE的患者需及时监测凝血功能，虽然LA阳性的患者会引起血液高凝，但仍需警惕出血倾向及症状，及时诊断和治疗。

HLAS常与自身免疫系统疾病相关，最常见的是与SLE相关。本文章报道的2例HLAS患儿均合并了SLE，与既往的文献报道一致。Mulliez等人的报道发现HLAS最常见的凝血功能异常是所有病例中均出现的PT、APTT延长，90%的患者LA阳性，75%的患者抗心磷脂抗体阳性 [9] 。本报道的2例患儿先诊断为SLE，随后合并了凝血功能的异常故诊断为HLAS，LA和抗心磷脂抗体均为阳性，这也与既往的文献报道一致。在SLE患者中，LA被认为是比抗心磷脂抗体更强的血栓形成因素 [16] 。合并SLE的HLAS的2例患儿均存在高风险血栓形成因素，虽然存在出血症状，但是在治疗过程中仍加用了低分子肝素抗凝。

表3. 狼疮抗凝物–低凝血酶原综合征相关临床表现

虽然目前没有治疗HLAS的指南，皮质类固醇药物仍是诊断治疗标准。目前HLAS患者的主要治疗方法包括以红细胞输注、凝血因子和其他血液成分的形式提供支持治疗。此外，除了支持治疗外，患者往往还会接受免疫抑制治疗，包括皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及利妥昔单抗和其他免疫抑制治疗 [17] 。上述免疫抑制疗法要么作为单一疗法，要么与皮质类固醇疗法联合使用。在本文章的病例报道中的病例还联合使用了羟氯喹免疫抑制，疗效较好，患儿凝血指标逐渐好转。在某些情况下，即药物和感染相关的HLAS，无需进一步治疗。而在Fujiwara的研究结果表明，有些因素可用于预测治疗需求。以下情况可考虑强化治疗：1) HLAS与SLE相关；2) 诊断时年龄较大，特别是10岁以上；3) 有严重出血症状的病例；4) FII水平低于正常值的10%；5) IgG αCL和/或IgG αβ2GPI和/或αCL/β2GPI阳性 [14] 。年轻患者中，病因常为合并结缔组织病和/或病毒感染 [18] 。若合并结缔组织病，则治疗原发病为主，通常激素治疗有效，必要时联合免疫抑制或免疫支持等治疗；若是合并病毒感染，可观察有无活动性出血，个别患者必要时要使用激素治疗。本文章中描述的3例患儿，2例合并SLE的患儿加用激素和免疫抑制治疗，疗效良好。1例观察治疗，定期复查，凝血常规渐好转。

4. 结论

我们报道了3例HLAS的患儿，均为女性，存在凝血功能的异常，其中2例合并SLE。这两种疾病关联较少见，HLAS的发病率极为罕见，尤其是发生在儿科年龄组。HLAS是SLE患者出血的罕见原因，在评估SLE儿童时需警惕。当SLE患儿存在PT和APTT的延长，没有任何脓毒症、DIC或巨噬细胞活化综合征的证据时则提示该病。因此，对于患有SLE的患儿且合并了LA抗体阳性，尤其存在出血倾向或症状，需监测患儿的凝血功能及凝血因子活性，早期识别HLAS，尽早使用免疫抑制治疗，为大多数患儿提供了良好的预后，避免出现危及生命的出血症状及脏器损伤。而不合并SLE的HLAS，无活动性出血表现，需定期随访，警惕后续合并SLE。

文章引用

田一彤,张 磊,庄 超,梁 卉. 儿童低凝血酶原血症–狼疮抗凝物综合征：临床特征的分析及探讨
Analysis and Exploration of Clinical Features of Children with Low Prothrombinemia Lupus Anticoagulant Syndrome[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 19703-19709. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13122773

参考文献