五邑大学电子与信息工程学院，广东 江门

收稿日期：2024年4月26日；录用日期：2024年5月23日；发布日期：2024年5月31日

摘要

为了揭示小脑定时学习的功能特性，需要弄清楚神经元是如何在大规模网络中相互作用和协调的。为此，本文研究了小脑中的神经元有序的脉冲发射活动会否受到神经元之间突触连接方式的影响。延迟眨眼条件反射的仿真实验结果表明参与条件反射(CR)的神经元网络产生了顺序活动，而有序的行动序列是任何有意义行为的关键，因此本实验考虑了将模型中的所有颗粒细胞以不等概率向所有方向投射的情况，通过模拟二维柏林噪声的方式改变原有的随机循环连接，最后的仿真结果表明早期脉冲的发射时间延后，说明小脑中神经元的时序活动的发生可能归因于它们的外部输入。

关键词

延迟眨眼条件反射，真实脑网络，颗粒细胞，大规模脑网络

Temporal Activity of Neurons Based on Large-Scale Pulse Networks

Xinzhu Deng

School of Electronics and Information Enineering, Wuyi University, Jiangmen Guangdong

Received: Apr. 26^th, 2024; accepted: May. 23^rd, 2024; published: May. 31^st, 2024

ABSTRACT

In order to reveal the functional properties of cerebellar timing learning, it is necessary to understand how neurons interact and coordinate in large-scale networks. To this end, we investigated whether the ordered pulse firing activity of neurons in the cerebellum is affected by the synaptic connections between neurons. The simulation results of delayed blink conditioned reflex show that the neural network involved in conditioned reflex (CR) generates sequential activity, and the ordered sequence of actions is the key to any meaningful behavior. Therefore, this experiment considers the case of projecting all granular cells in the model in all directions with unequal probability. By modifying the original random loop connections by simulating 2D Berlin noise, the final simulation results show that the firing time of the early pulses is delayed, suggesting that the timing activity of neurons in the cerebellum may be attributed to their external input.

Keywords:Delayed Blink Conditioned Reflex, Realistic Brain Network, Granular Cells, Massive Brain Network

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

小脑是一种位于后脑最前部背侧的结构，其中包含了大量的神经元细胞，对于整合感觉知觉和运动控制非常重要，它既是运动控制的枢纽，又可以将来自中枢神经系统其他部分的小脑皮层每个点的输入信号以不同的方式处理，然后从小脑输出到特定目标 [1] 。在人类的脑结构中，它包含的神经元比整个大脑皮层的数量更多。解剖学生理实验表明，小脑皮层的结构在所有脊椎动物系统中都非常相似，所以有大量的研究者通过动物实验的数据进行建模仿真并以此为基础研究脑功能。在定时学习方面，小脑可能发挥着关键作用。定时学习，即按照特定的时间间隔或模式进行学习，是人类和动物普遍采用的一种学习策略 [2] 。它有助于我们更有效地吸收和记忆信息。小脑可能通过其内部的神经环路和与其他脑区的连接，参与到定时学习的调控中。

在最近的研究中，许多研究者将目光聚焦在小脑的时间特性上 [3] ，涉及使用颗粒细胞(Granule Cells, GCs)和高尔基细胞(Golgi Cells, GCs)组成的循环网络来表征某种特定的神经过程或现象 [4] ，如POT，调节眨眼反射中起着重要作用，其中颗粒细胞和高尔基细胞是构成小脑初级皮层的重要组成部分，参与运动信息的编码、整合与传递。但其机制仍存在争议 [5] 。Buonomano和Mauk首次研究了使用由颗粒和高尔基细胞组成的循环网络表示POT。该模型 [6] 后来由同一组更真实地阐述，他们的仿真研究成功再现了眨眼调节实验中若干关键的条件反射(CR)特征。然而，活性颗粒细胞群代表POT的机制尚不清楚。围绕这一机制，有神经学家研究了颗粒和高尔基细胞电路的简化速率编码模型的动力学，并发现了POT表示的两个必要条件：输入信号的长时间积分和颗粒之间的随机连接和高尔基细胞 [7] 。

2. 大规模脉冲网络仿真

2.1. 小脑网络模型

本实验建立了一个大规模的小脑脉冲网络模型，该模型由超过1万个具有基于生理实验参数的脉冲神经元单元组成，本实验在此基础上加入[AMPAR]计算模型中的离子通道动力学以建立包含更多生理学参数的模型，详细结构如图1所示。

2.2. 模拟刺激

图2中，CS表示条件性刺激；US表示非条件性刺激；CR表示条件反射。MF中输入信号的持续和瞬态分量的脉冲模式。瞬态部分与持续部分的比例几乎是1:1，根据生理实验，持续分量的发射频率为30 Hz。首先，实验在CS给予之前将5赫兹脉冲输入到MFs中1 s，以便将网络活动设置为稳定状态。然后，在t = 0时，给予由瞬态和持续分量组成的CS信号，持续分量设置为30 Hz的脉冲。瞬态分量被设定为前5 ms的200赫兹的脉冲，随后是5 Hz的脉冲。每个颗粒细胞将会通过四个突触接收到两个瞬时和两个持续的CS信号分量。

图1. 小脑网络结构及反射回路

图2. 巴甫洛夫延迟眨眼条件反射原理图

3. 小脑模型计算方法

3.1. 神经元计算方法

一旦神经细胞的膜电位超越设定最大值 $\theta$ 时，即判定这个神经元已触发一次脉冲。

$Sp{k}_a\left(t\right)=\{\begin{array}{c}1\text{if}{V}_a\left(t\right)\ge {\theta }_a\\ 0\text{if}{V}_a\left(t\right)<{\text{θ}}_a\end{array}$ (1)

$V_a\left(t\right)$ 是时间点t的电位记为 $V\left(t\right)$ ，其膜电位阈值标为θ，而符号a用于标识不同类型的神经元。为模拟不同神经元的非线性电导特性，引入积分电导函数以计算特定神经元在任何时刻t的电位变化。具体而言，对于某一神经元在给定时刻t的膜电位变化情况，可表述如下：

$g_a\left(t\right)=g_a\underset{i}{{\displaystyle \sum }}{w}_i{\displaystyle {\int }_{-\infty }^t\alpha \left(t-s\right)Sp{k}_i\left(s\right)\text{d}s}$ (2)

式(2)中 $g_a$ 表示电导值， $\overline{g_a}$ 表示细胞间电流通过率的最大值，下标a用于区分不同类型的神经元； $w_i$ 代表与第i个神经元相连的突触权重； $\alpha \left(t-s\right)$ 为电势衰减函数，其对于不同神经元类型的取值参见表1； $Spki\left(s\right)$ 表示第i个神经元在时刻s的脉冲发射状态，以1和0分别表示其膜电位已达到或未达到触发脉冲的阈值。此处，s作为积分变量，表示了所考察的时间段。神经元电位积分公式如下：

$\begin{array}{c}C\frac{\text{d}V\left(t\right)}{\text{d}t}=-g_{leak}\left(V\left(t\right)-E_{leak}\right)\cdots \\ -g_{ex:AMPA}\left(t\right)\left(V\left(t\right)-E_{ex}\right)-g_{ex:NMDA}\left(t\right)\left(V\left(t\right)-E_{ex}\right)\cdots \\ -g_{inh}\left(t\right)\left(V\left(t\right)-E_{inh}\right)-g_{ahp}\left(t-\hat{t}\right)\left(V\left(t\right)-E_{ahp}\right)\end{array}$ (3)

公式中， $V\left(t\right)$ 代表在时间点t神经元的膜电位的值，而C代表了这个神经元的膜电容。通过对时间间隔dt进行积分，可求得任意时刻t神经元电位的变动。方程右侧各项分别反映了神经元在该时段内因电荷泄露等过程所导致的电位变化。每个神经元的电导值g依照公式(3)进行计算，其中E代表电势，其与当前膜电位之差反映了膜电位朝向该电势变化的趋势。在兴奋性传递的建模中，采用了受体模型，涉及两种主要受体类型有：AMPA受体与NMDA受体。

$ps{p}_a\left(dt\right)=Deca{y}_a\text{*}ps{p}_a\left(t\right)+Sp{k}_a\left(t\right)$ (4)

$ps{p}_a$ 为下一个时间点的预备电位，其中 $Deca{y}_a$ 表示电位衰减函数，而参数a用于区分不同类型的神经元。脉冲发射后，神经元将进入不应期并经历超极化过程，超极化期间的电导可由以下公式给出：

$g_{ah{p}_a}\left(dt\right)=\{\begin{array}{l}1\text{if}Sp{k}_a\left(t\right)=1\hfill \\ g_{ah{p}_a}\left(t\right)\text{*exp}\left(-\frac{\text{d}t}{{\tau }_{ah{p}_a}}\right)\text{if}Sp{k}_a\left(t\right)=0\hfill \end{array}$ (5)

$g_{ahp}$ 为神经元在超极化后膜电导的改变量，其中 $\text{d}t$ 表示微分时间间隔，而则是超极化状态下的时间常数， $\text{d}t$ 是微分间隔时间， ${\tau }_{ahp}$ 是超级化后的时间常数。

在参照Yamazaki等人提出的模型结构进行眨眼条件反射模拟时，为了更好地匹配真实生理现象，实验中对部分参数进行了调整，这些调整考虑了细胞数量规模的影响。模型中突触权重的初始默认值参照表1所列数据，其中有一部分权重值与细胞总数成比例关系，其具体计算公式如下：

$W_{GO\leftarrow GR}=\frac{0.2}{49.0\text{*}{N}_{cluster}}$ (6)

$W_{GO\leftarrow GR}$ 是从颗粒细胞(GR)到高尔基细胞(GO)的突触权重。 $N_{cluster}$ 为单个簇中的颗粒细胞的数目，与该簇内颗粒细胞到高尔基细胞突触权重的关系是：簇内细胞数目越多，对应突触权重越小。这样的设计旨在保持整个神经网络的稳定性。

$W_{cn\leftarrow PKJ}=\frac{0.256}{N_{PKJ}}$ (7)

$W_{cn\leftarrow PKJ}$ 表示从浦肯野细胞到小脑核的突触权重， $N_{PKJ}$ 为PKJ的数目。随着浦肯野细胞数量增多，若保持突触权重不变，大量浦肯野细胞同时传递抑制性信号可能会过度抑制深核，导致其活动显著低于正常生理范围，进而影响整个小脑系统的功能。通过减小单个浦肯野细胞到深核的突触权重，可以在保持总体抑制输入总量相对恒定的同时，适应性地分散抑制效应，确保深核单元在面对不同数量浦肯野细胞输入时都能维持适宜的活动水平，从而保持网络稳定。

对于突触上特定离子的受体，只有当膜电压高于静息电位一定值的时候，这种离子才能通过受体。本实验模拟生理结构的树突连接其他神经元，有生理实验表明，当两个树突以50 Hz的频率在泄露电导为−60 mV的条件下进行重复刺激时，GR细胞会每秒产生25个脉冲。GR细胞需要在不同树突上同时产生两个突刺。在眨眼条件反射实验中，当CS出现时，浦肯野细胞每秒发射多达100个脉冲。当CS出现时，神经网络中的神经元每秒平均产生了100个脉冲。本实验确定了突触权重，使模型神经元的放电速率与实验数据相似。

表1. 超极化函数

在小脑模型中，超极化函数是一个重要的组成部分，它对于模拟小脑神经元的动态行为以及网络的相互作用具有关键作用 [8] 。超极化函数能够模拟神经元在接收到抑制性输入后膜电位超极化的情况。在小脑网络中，抑制性神经元通过释放抑制性神经递质来降低目标神经元的兴奋性，超极化函数则负责将这种抑制作用转化为膜电位的降低，从而影响神经元的输出和网络的动态。超极化函数能够影响神经元的放电活动。当神经元处于超极化状态时，其放电频率会降低或完全停止。通过调整超极化函数的参数，可以控制神经元放电的阈值和频率，从而模拟不同神经元类型或不同生理状态下的放电特性。小脑中的神经元之间存在复杂的兴奋性和抑制性相互作用 [9] 。超极化函数通过模拟抑制性输入对神经元的影响，有助于维持小脑网络中的兴奋与抑制平衡 [10] 。这种平衡对于小脑的正常功能至关重要，它确保了信息的准确传递和运动的协调控制 [11] 。超极化函数通过调节神经元放电活动，可以进一步影响小脑网络的同步性和稳定性 [12] 。通过调整超极化函数的参数，可以改变网络的动态行为，如同步振荡或异步放电等，从而研究这些网络特性如何影响小脑的功能和性能 [13] 。

3.2. 小脑模型的建立

本研究所构建的小脑模型是在借鉴Yamazaki先前模型的基础上，结合NEURON等集成生物神经元建模工具进行改进的。这样的改进不仅拓宽了小脑模型的研究边界，使其能够更深入地剖析生物机制，而且显著提升了建模仿真的效率，大幅度减少了模拟实验所需的时间投入。

图3. 第1、5、20、50次试验(从左至右)浦肯野细胞(上图)和CN神经元(下图)的膜电位

图3表示了US在500毫秒的时间内，重复的条件反射实验中，浦肯野细胞学会了在500毫秒的时间内停止放电。另一方面，被浦肯野细胞抑制的CN神经元在500 ms时开始放电，这表明了CR的产生。而且，CN神经元的第一个脉冲比US来到的时间稍早。

图4中纵坐标表示各部分GR细胞的神经元指数。在试验中，这三种颗粒细胞表现出相似的时间脉冲模式。因为它们接受了相同的抑制输入，所以它们表现出相似的脉冲序列，尽管单个脉冲的发射时间因细胞而异。这表明这些颗粒细胞作为一个整体拥有相似的表现。

颗粒细胞在特定条件下或特定功能执行时，可能会表现出相似的脉冲形式。在生理实验中，这种脉冲形式可能与其功能、活性或响应刺激的方式有关。然而，要注意的是，不同种类的颗粒细胞，或者在同一颗粒细胞的不同状态下，其脉冲形式可能会有所不同。然而，对于颗粒细胞脉冲形式的具体机制和意义，还需要进一步的研究和探讨。通过深入研究颗粒细胞的电生理特性、结构和功能，可以更好地理解它们在生理和病理条件下的作用，以及它们与其他细胞类型之间的相互作用。

图4. 在200次试验中随机选择相同的三个簇中的颗粒细胞的散点图

4. 小脑模型的实现

4.1. 神经元相关数据分析

图5. 计算与所有簇的颗粒细胞的自相关性的平均值和标准偏差

图5表示了计算所有簇中每个时间点与其在时间延迟dt后的时间点之间的相似性，并返回这些相似性的平均值和标准偏差。

模型在不同频率信号振荡周期中的活动模式的可重复性值得关注，首先计算了第k次活动模式与时间t的连续周期 $\left\{z_i^{(k)}\left(t\right)\right\}$ 和 $\left\{z_i^{(k+1)}\left(t\right)\right\}$ 的相关性：

$c^{(k)}\left(t\right)=\frac{{\displaystyle {\sum }_i{z}_i{}^{(k)}\left(t\right)z_i{}^{(k+1)}\left(t\right)}}{\sqrt{{\displaystyle {\sum }_i{z}_i{}^{(k)2}\left(t\right)}}\sqrt{{\displaystyle {\sum }_i{z}_i{}^{(k+1)2}\left(t\right)}}}$ (8)

然后定义再现性指数 $R\left(t\right)$ ，得出相对于连续k周期的相关性平均值：

$R\left(t\right)=\frac{2}{KT}{\displaystyle \underset{t}{\sum }\left(C^{(1)}\left(t\right)+C^{(3)}\left(t\right)+\cdots +C^{(K-1)}\left(t\right)\right)}$ (9)

式(8)定义的相似指数用实线表示，式(9)定义的标准差用阴影区域表示。随着dt的增加，相似度指数从dt = 0单调下降。这表明活性颗粒细胞的群体随时间逐渐变化，在1 s内没有出现超过一次的群体。B中横坐标和纵坐标分别表示CS开始的时间和指数。重现性在刺激开始时最高，随着时间的推移逐渐降低，并保持较高的重现性，说明两种不同泊松刺突序列产生的活性颗粒细胞群在刺激开始时几乎相同，然后随着时间的推移逐渐不同，保持了较高的重现性。最小相似度和重复性指数分别为0.71和0.45，与先前的实验结果相吻合。

4.2. 神经元的时空活动序列

4.2.1. 柏林噪声

图6. 连接方向排列

图6表示的是计算神经元细胞数值模拟中某种特定格点结构(如二维网格)上的梯度信息，并通过与特定方向向量的点积来提取特征值。

$\begin{array}{l}{n}_0=n_{00}\left(1-f\left(u\right)\right)+n_{10}f\left(u\right)\\ n_1=n_{01}\left(1-f\left(u\right)\right)+n_{11}f\left(u\right)\\ n=n_{01}\left(1-f\left(u\right)\right)+n_{1}f\left(u\right)\end{array}$ (10)

生物神经网络动力学的计算研究通常是在各向同性和均匀网络模型上进行的，其中所有神经元都被假设为相同的。

图7. 基于二维perlin噪声的分型噪声

柏林噪声旨在模拟自然界中出现的各种连续、有机、非周期性的纹理和图案是计算机图形学、动画、游戏开发等领域中广泛使用的工具，用于生成高度逼真的视觉效果和动态特效。本实验中将它应用于神经元的空间排列。

引入二维Perlin噪声代替原有的随机循环连接(图7)，由于神经元连通性不均匀性的空间分布，本实验考虑了一种基于二维Perlin构型的神经元连接方式，其中神经元将轴突的一部分优先投射到从均匀分布中选择的特定方向，使用梯度噪声算法为神经元分配特定方向，使相邻神经元具有相似的特定方向值。

4.2.2. 仿真结果对比

图8. 将GR细胞和GO细胞的连接方式(a)转换为Perlin (b)构型

在图8中，CN发射脉冲的时间由500~750 ms转移到1000 ms附近，仿真结果表示给予CS之后脉冲延后，此时浦肯野细胞的抑制性突触的强度更高。有序的行动序列意味着在与任务相关的脑区中，与任务相关的神经元脉冲发射活动也必须按照时间活动序列进行排序 [14] 。事实上，在不同的任务中，已经记录了不同大脑区域的时间活动序列 [15] 。大脑中顺序活动模式普遍存在于局部随机、稀疏连接的神经元网络中，实验结果表明神经元的活动序列可能归因于它们的外部输入。

当神经元被调谐到外部输入的特定属性时，输入的顺序变化可以导致活动序列，例如海马体中位置细胞的时间有序脉冲。然而，在不涉及任何特定顺序刺激的任务中也观察到活动序列，例如决策、学习、记忆。这表明大脑中的神经元网络能够利用内在机制产生神经元活动序列。

4.2.3. 仿真结果分析

本实验建立了一个大规模的小脑脉冲网络模型，本模型由超过一万个具有现实参数的脉冲神经元单元组成。该模型再现了巴普洛夫延迟眨眼条件反射的实验结果，这表明本实验建立的小脑模型可以自适应地学习和控制增益和时间信息。后续实验中CN神经元比正常情况下更早地开始放电，并且在US呈现后没有停止放电，因此，不能清楚地观察到相应ISI处的峰值发射速率。另一方面，可能需要阻断高尔基细胞上的NMDA通道完全消除了放电速率的定时峰值 [16] 。

神经元与突触连接的不等概率投射实验结果表明神经元以不相同的概率在所有方向上连接和相邻神经元连接偏好时，神经元网络表现出脉冲序列的活动。这种机制排除了其他网络连接以生成时间序列的可能性，连接不对称与实验结果一致，突触在空间上是不对称的。

5. 结论

本实验对突触过程的数学描述与节律刺激下突触效率变化的实验数据相吻合，并对突触前刺激引起的长期抑制和短期增强效应给出了客观的定量估计。通过计算机模拟研究了非条件刺激强度(US，攀爬纤维的活动)、条件刺激强度(CS，平行纤维的活动)、US和CS之间的时间位移、增强之间的时间间隔等参数不同值下的学习特征。

本实验的结果表明，US和CS间的时间转移是影响学习过程的主要因素。与最近的模型相比，在动态可改变突触的模型中，有效性变化的规律在很大程度上是由突触前和突触后结构过程的动力学决定的。这使我们能够模拟和分析对学习过程非常重要的特征，如学习效能对CS和US呈现之间的时间转移以及强化之间的时间转移的依赖。这些特征表明存在一个有限的时间域内，动态学习过程可能在其中进行，连接不对称与实验结果一致，突触在空间上是不对称的，可以预测神经元活动的时间序列网络应该具有空间不对称但相关的连通性。最后神经元排列方式由随机循环连接改为柏林构型的结果表明神经元发射脉冲的时间延迟，说明其中篮状细胞层的抑制效果可能有所增强，颗粒层的有序连接更加集中地促进了对篮状细胞的控制。

文章引用

邓新竹. 基于大规模脉冲网络的神经元时序活动研究
Temporal Activity of Neurons Based on Large-Scale Pulse Networks[J]. 建模与仿真, 2024, 13(03): 3878-3888. https://doi.org/10.12677/mos.2024.133353

参考文献