¹华北理工大学研究生学院，临床医学院，河北 唐山

²河北医科大学研究生学院，临床医学院，河北 石家庄

³唐山市工人医院，肿瘤内科，河北 唐山

收稿日期：2023年5月25日；录用日期：2023年6月19日；发布日期：2023年6月27日

摘要

Pin1是一肽脯氨酰异构酶，能特异性地催化靶蛋白，细胞的正常增殖与分化，以及肿瘤的转移与生长受到蛋白质中的Ser-Pro (丝氨酸–脯氨酸)或Thr-Pro (苏氨酸–脯氨酸)的磷酸化调控。通过抑制pin1活性，从而可达到抑制肿瘤细胞生长的目的。VEGF是一种功能强大且能产生多种生物学效应的细胞因子，在创伤组织及肿瘤组织中，均可产生高表达，而高表达的VEGF更容易产生利于肿瘤生长的微环境。Pin1和VEGF在肺癌中高表达，可被用于肿瘤标志物的检测指标，或作为双靶点联合治疗肺癌的突破口，本文综述了Pin1与VEGF功能与结构，为肺癌的发生发展和治疗方法提供有利的依据，为肺癌患者的多通道联合治疗提供有力的支持。

关键词

肺癌，Pin1，VEGF，综述

The Expression and Correlation of Pin1 and VEGF in Lung Cancer

Shan Wang¹, Liying Guo², Wenguang Song³

¹Graduate School of Clinical Medicine, North China University of Technology, Tangshan Hebei

²Graduate School of Clinical Medicine, Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei

³Department of Oncology, Tangshan Workers’ Hospital, Tangshan Hebei

Received: May 25^th, 2023; accepted: Jun. 19^th, 2023; published: Jun. 27^th, 2023

ABSTRACT

Pin1 is a peptide prolyl isomerase that can specifically catalyze target proteins. Normal cell proliferation and differentiation, as well as tumor metastasis and growth, is regulated by the phosphorylation of Ser Pro (serine proline) or Thr Pro (threonine proline) in proteins. By inhibiting the activity of pin1, the goal of inhibiting tumor cell growth can be achieved. VEGF is a powerful cytokine that can produce a variety of biological effects. It can be highly expressed in both traumatic and tumor tissues, and highly expressed VEGF is more likely to produce a microenvironment conducive to tumor growth. Pin1 and VEGF are highly expressed in lung cancer and can be used as detection indicators for tumor markers, or as a breakthrough point for dual target combination therapy of lung cancer. This article reviews the function and structure of Pin1 and VEGF, providing favorable basis for the occurrence, development, and treatment methods of lung cancer, and providing strong support for multi-channel combination therapy of lung cancer patients.

Keywords:Lung Cancer, Pin1, VEGF, Summary

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1. 介绍

肺癌是全球最常见的癌症之一 [1] 。也是全球人类因癌症死亡的最常见癌种，占所有癌症死亡的25%以上 [2] [3] 。肺癌按病理分型，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中小细胞肺癌约占15%，非小细胞肺癌约占85% [4] 。非小细胞肺癌根据组织病理学主要分为三种类型：肺腺癌(LUAD)、肺鳞癌、大细胞癌和一些罕见的腺鳞癌以及其他的一些种类。肺腺癌(LUAD)是近年来最常见的肺癌类型，由于吸烟、空气污染、职业暴露 [5] [6] 、遗传等因素 [7] ，肺癌患者的数量逐年上升 [8] ，其中发病率较高的肺腺癌(LUAD)约占所有肺癌的40%左右 [9] 。数据显示仅中国医科大学附属第一医院从2012年肺癌患者数量332例，激增至2018年的1175例 [10] 。目前肺癌的常见治疗手段为手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗，但整体预后并不乐观 [11] 。根据症状和治疗的不同，5年生存率从4%到17%不等 [12] 。肺癌的发生发展是一个由多因素引起的、复杂的动态过程，依赖于多种信号通路及基因突变和肿瘤微环境的协同作用 [13] 。研究肿瘤微环境中基因、蛋白质和细胞信号传导通路，分析其中的规律，可以为肺癌的诊断提供生物标志物，为进一步的治疗提供靶点资源 [14] 。

2. Pin1的结构功能

Pin1属多肽脯氨酰基顺反同分异构酶(Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase, PPlase)家族Pin1型亚家族。人类Pin1基因定位于19p13，编码核蛋白Pin1，蛋白由163个氨基酸残基组成，分子量18KD。Pin1含有两个结构功能域：一是N端的色氨酸－色氨酸中心区WW，由39个氨基酸残基组成，以两个恒定的色氨酸为特征，形成独特的兜状结构，介导Pin1结合于底物中磷酸化的Ser/Thr-pro特定基序上；另一个为C端的肽基脯氨酰异构酶PPlase活性区，由120氨基酸残基组成，此区包含活化位点，具有RNA聚合酶II的功能。以上两区由12个残基的可变序列连接 [15] 。

Pin1特异性地催化蛋白质已表达和活性，蛋白质中丝氨酸–脯氨酸或苏氨酸–脯氨酸的磷酸化是一个非常重要的信号传导机制，它可以调控正常细胞的增殖与分化、以及肿瘤的生长和转移 [16] [17] ，丝/苏–脯氨酸基序是细胞周期中许多关键的蛋白激酶中唯一的磷酸化位点，这些酶催化底物使其发生磷酸化，丝/苏氨酸后面的脯氨酸决定活性的功能。在蛋白中，丝/苏–脯氨酸存在两种完全不同的顺反异构体。与细胞周期有关的多种酶均受Pin1的调节，可起到影响细胞增殖与转化的作用，并参与肿瘤的生长。Pin1参与DNA复制的检查点机制，在细胞生命周期中是必不可少的。目前关于Pin1的研究现状，是发现pin1在肿瘤细胞中高表达，在正常组织中低表达，去除它则肿瘤细胞增殖减低，凋亡增加 [18] 。

Joerg F. Rppmann等发现Pin1通过催化磷酸化的脯氨酸异构化来调节G2、M期的过渡，研究发现Pin1对于细胞的存活和细胞生命周期的过渡是必要的，Pin1的功能缺失会导致细胞在有丝分裂间期凋亡 [19] 。Pin1的表达水平在正常组织、癌前病变以及肿瘤组织中逐步升高，通过抑制pin1的活性，可达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

3. VEGF的结构功能

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，即血管通透因子(vascular permeability factor, VPF)，具有多种生理功能，是一种具有高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在炎症状态中能促使炎性细胞聚集、提高血管内皮的通透性、上调黏附分子，并且能参与创伤愈合，修复受损的组织器官，在肿瘤微环境中，异常发育的血管，致使免疫细胞无法通过血管壁像向肿瘤细胞浸润，从而形成免疫逃逸，并且利于形成肿瘤生长的低氧环境，低氧环境下的肿瘤细胞通过糖无氧酵解导致微环境PH值呈酸性，酸性环境中不利于基因的正常复制和表达，容易产生更多的异常发育的肿瘤细胞，形成滚雪球效应。实体肿瘤能够分泌多种促血管生成因子，包括VEGF (也有“VEGF-A”之称)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)，在这些因子中，VEGF在血管生成方面发挥着主要作用 [20] [21] 。

VEGF与其受体VEGFR2结合，使血管正常生成过程受阻，产生发育异常的血管，无法运行正常的生理功能 [22] 。VEGF-VEGFR信号通路，可促使VEGFR酪氨酸(Tyr)残基发生转磷酸化或自磷酸化反应，因此反应可作用于Src激酶，而激活整个受体，导致信号通路内出现连锁反应，内皮细胞生理属性因此受到变动，从而影响整体血管环境 [23] 。新生血管增值和形成对实体瘤的生长发挥着关键作用，能促进肿瘤的增生和迁移 [24] 。20世纪70年代，“新生血管的生成伴随着恶性实体瘤生长全过程”的概念被Folkman教授提出。之后的研究证明，在没有新生血管供血的情况下，直径为1至2毫米的微小肿瘤，通常处于“休眠”状态，转移和增殖的概率极低，当肿瘤直径大于2至3毫米以上时，肿瘤细胞即可产生诸多不同的通路，促进新生血管的生成，为肿瘤提供适宜生长的环境，最终引起肿瘤的增殖或转移。

4. Pin1与VEGF相关性

Pin1影响着肿瘤细胞的增殖与分化，其在肿瘤细胞中过表达，同时在正常组织中表达低，若降低Pin1的表达，则能抑制肿瘤细胞增殖，并增加肿瘤细胞的凋亡。在非小细胞肺癌中，Akihedo Ryo曾研究表明敲除Pinl的瘤组织中，VEGF的表达显著降低 [25] 。在乳腺癌中，过表达的Pin1能激活激活蛋白-1 (activator protein-1, AP-1)和缺氧诱导因子-a (hypoxia inducible factor-1 a, HIF-1 a)的转录因子，从而导致人MCF-7细胞的VEGF过表达 [26] ，使血管无法形成正常的生理结构。在宫颈癌中，降低宫颈癌细胞Pin1的表达后，VEGF表达水平显著下降，这可能与VEGF的基因启动子含有AP-1结位点有关 [27] [28] [29] 。在裸小鼠移植肿瘤的实验中，Pin1-siRNA治疗后，能明显抑制肿瘤组织内VEGF表达水平 [30] 。以上研究进一步揭示了在不同肿瘤组织中，Pin1与VEGF存在着相关性。Pin1作为一个关键因子，在不同细胞信号传导通路中，起到相应的作用。而VEGF的过表达，能催生出发育异常的新生血管，为肿瘤的生长、转移和增生提供了适宜的环境。

5. Pin1与VEGF在肺与其他肿瘤中的研究进展

通过在不同肿瘤中观察Pin1的作用发现，Pin1几乎参与了所有癌种生物活性的调节，同时促进肿瘤细胞的增殖分化，这表明pin1可作为多种肿瘤通用治疗靶点。为了更好地了解Pin1调节肿瘤细胞生长的信号传导途径，目前有大量Pin1在人体环境、体外环境、动物模型中的研究，但是Pin1在肺癌中作用机制的研究进展还有很大进步空间。Bao等 [31] 对人类60种肿瘤组织的研究和观察中发现，在最常见的肿瘤，如肺癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、脑瘤等癌种中，均可检测到Pin1高表达。Pin1的高表达可能与其他的癌蛋白(如β-catenin和CyclinDl等)具有相关联性；研究发现，在乳腺癌和前列腺癌中，Pin1的高表达往往预示较高的恶性程度以及愈后不良；多条促进细胞增殖和转化的信号通路均由Pin1协同作用，这可能与Pin1有多种靶底物蛋白有关，这些底物参与多种细胞传导 [32] 。Pin1的表达也促进了肝癌的发生 [33] 。有研究发现，在PC3、LN-CaP细胞中Pin1特异性的RNAi载体表达稳定，降低了细胞的增殖、克隆和侵袭程度，促进了由抗肿瘤药物和去血清诱导的肿瘤细胞程序性死亡 [34] 。

Vlom等 [35] 研究发现，不仅在人体肺癌组织中VEGF过表达，在体外培养的肺癌细胞中，和在接种肿瘤细胞的动物模型中 [36] [37] [38] [39] ，同样会过表达。通过实验分析，VEGFmRNA主要分布在肿瘤细胞中，而癌旁组织并未找到VEGFmRNA，从而发现过表达的VEGF可能是由肿瘤细胞产生的这一现象。Sasaki等 [40] 对肾肿瘤的研究过程中发现，VEGF高表达，并与其受体结合，促进血管内皮细胞的生长，从而促进肿瘤组织内新生血管的发育。VEGF可以调节血管的通透性，其中微小血管通透性的提高尤为显著，从而导致血液中蛋白渗漏到细胞外的基质中，而滞留在细胞外基质中的各类蛋白，为血管内皮细胞和成纤维细胞迁入基质提供条件 [41] 。Baker等 [42] 利用ELISA法标记了结直肠癌组织与正常组织的VEGF和PAS成分，发现uPAR、uPA、PAI-1和VEGF在肿瘤组织中过表达，并且还得出VEGF与uPA、uPAR、PAI-1之间的关系与结直肠癌分期有相关性。Ravi等 [43] 研究发现HIF-a转录因子被P53抑制后，进而抑制缺氧诱导的VEGF的表达。而Soumitro等 [44] 通过对乳腺癌细胞株MCF-7及MDA-MB的研究发现，p53可与VEGF启动子中有spl结合位点结合形成复合物，从而阻断了sp1对VEGF启动子的调节，抑制VEGF的表达。

6. 总结与展望

综上，Pin1的过表达在不同肿瘤发生发展过程中均扮演着重要角色，起着催化的作用，通过促进多种信号通路使细胞恶性增殖，导致细胞周期调控失常。Pin1的作用机制、Pin1特异性的抑制剂和Pin1信号传导路径都是今后的研究重点。同时，在多种肿瘤中发现VEGF的过表达，VEGF的特异性过表达在肿瘤血管的生长过程中具有重要调控作用，抑制肿瘤新生血管生成是一种高效的靶向治疗方案，并且，检测肺癌组织中HIF-1α、VEGF、VEGFR2表达水平有助于临床了解非小细胞肺癌发生和进展，以及预后评估。对Pin1与VEGF的深入研究将有助于了解肿瘤的发生发展机制，对肺癌的治疗、生存有着重要的帮助，为Pin1抑制剂及Pin1联合VEGF抑制剂的研发和应用指明了方向，同时也为人类治疗各种肿瘤方案提供了新的思路。

目前对于Pin1的研究多数仅限于乳腺癌等领域，关于Pin1在肺癌中的作用机制研究却很少，有研究表明Pin1蛋白高表达可能激活NSCLC某些肿瘤相关通路和相关因子，从而参与NSCLC的发生，并且罕有针对Pin1、VEGF与肺癌的相关性报道。虽然在NSCLC组织中存在Pin1蛋白、VEGF过表达，但pin1与VEGF的作用机制尚未完全清楚，与患者的性别、年龄、分级、转移、吸烟、分化程度等临床病理参数的相关性，仍有待我们进一步研究，为肺癌的发生发展和双通道治疗方法提供有利的依据，为肺癌的治疗提供新的理论基础。

文章引用

王 珊,郭丽颖,宋文广. Pin1与VEGF在肺癌中的表达及相关性
The Expression and Correlation of Pin1 and VEGF in Lung Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(06): 10075-10080. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1361409

参考文献