青岛大学附属烟台毓璜顶医院肿瘤内科，山东 烟台

收稿日期：2023年4月22日；录用日期：2023年5月15日；发布日期：2023年5月24日

摘要

代谢紊乱和肿瘤发生、发展密切相关，靶向癌症代谢途径成为抗肿瘤治疗的新靶点。凝集素样氧化低密度脂蛋白(LOX-1)是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的受体，两者通过结合发挥促进动脉粥样硬化形成的作用。LOX-1在多种实体肿瘤中高表达，证实其与肿瘤的发生、发展存在密切关系。在本综述中主要阐明了在前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌和乳腺癌这些不同的实体瘤中，LOX-1通过促进新生血管形成和促上皮–间充质转化等机制实现抗肿瘤作用。在肿瘤的相关性研究进展中，LOX-1有望成为抗肿瘤治疗的新靶点。

关键词

LOX-1，实体肿瘤，动脉粥样硬化

Research Progress on the Correlation between LOX-1 and Tumors

Qian Ni^*, Ping Sun^#

Department of Oncology, Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University, Yantai Shandong

Received: Apr. 22^nd, 2023; accepted: May 15^th, 2023; published: May 24^th, 2023

ABSTRACT

Metabolic disorders are closely related to tumorigenesis and development, and targeting cancer metabolic pathway has become a new target for anti-tumor therapy. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein (LOX-1) is a receptor for oxidizing low-density lipoprotein (ox-LDL), and the two play a role in promoting atherosclerotic formation by binding. LOX-1 is highly expressed in a variety of solid tumors, which confirms that it is closely related to the occurrence and development of tumors. In this review, LOX-1 achieves anti-tumor effects by promoting neovascularization and promoting epithelial-mesenchymal conversion in different solid tumors of prostate, colorectal, pancreatic, lung, gastric and breast cancers. In the progress of tumor correlation research, LOX-1 is expected to become a new target for anti-tumor therapy.

Keywords:LOX-1, Solid Tumors, Atherosclerosis

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 前言

癌症的发病率逐年升高 [1] 。随着对肿瘤发生、发展机制的了解，发现肿瘤新的标志物实现精准化治疗成为当前研究热点。

流行病学和回顾性研究发现，LOX-1在肿瘤的发生、发展中发挥关键作用。在低密度脂蛋白(LDL)、血管紧张素II、TNFα的调控下，编码LOX-1的OLR-1基因主要在内皮细胞和富含血管的器官中表达 [2] 。Moriwaki团队通过体内实验证明，LOX-1是动脉粥样硬化的标志物，其通过促进泡沫细胞形成，细胞黏附，血管平滑肌细胞增殖，血小板聚集，白细胞招募等重要过程促进动脉粥样硬化形成 [3] 。

本综述主要概述了LOX-1在多种实体肿瘤中发挥的促新生血管形成和促上皮–间充质转化的作用，LOX-1有望成为抗肿瘤治疗的新靶点。

2. LOX-1及其剪接变体的结构和功能

LOX-1是52kDa的同型二聚体，在巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、血小板和神经元中均有表达 [3] 。LOX-1属于E类清道夫受体，由四个结构域组成，分别是一个短的N端细胞质域、一个跨膜域、一个控制受体寡聚的颈部区域和一个细胞外C型凝集素域(CTLD) [4] 。CTLD是识别LOX-1配体的功能域，C端残基和几个横跨凝集素域的保守正电荷残基是ox-LDL结合的必要条件 [5] 。当LOX-1长期暴露于阿伐他汀类药物时，会出现空间紊乱和功能丧失等情况，所以LOX-1是胆固醇合成酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的竞争性抑制剂 [6] 。降脂类药物阿伐他汀可以干扰LOX-1对ox-LDL的识别，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性 [7] 。

编码LOX-1的OLR-1基因，为单拷贝基因，位于染色体12的p12.3~13.2区域。LOX-1基因全长7000 bp，由6个外显子和5个内含子组成 [8] 。选择性剪接是指从一个mRNA前体中通过不同的剪接方式(选择不同的剪接位点组合)产生不同的mRNA剪接异构体的过程，使最终的蛋白产物会表现出不同的功能和结构特性。研究表明，选择性剪接可以产生“风险”和“保护”两种剪接变异模式，影响动脉粥样硬化的发病机制 [9] 。当OLR1经历选择性剪接后，可产生OLR1、OLR1D4和LOXIN剪接变体 [10] 。OLR1与ox-LDL结合后具有功能活性。OLR1D4缺少外显子4，因此缺少识别配体的一部分。LOXIN因为终止密码子过早的出现以及随后的终止而缺少第5外显子，失去与ox-LDL的结合能力 [11] 。目前认为OLR1D4和LOXIN对动脉粥样硬化形成、肿瘤的发生具有重要的抑制作用 [12] 。

3. LOX-1与肿瘤的关系

3.1. LOX-1与乳腺癌

乳腺癌的发病率居于女性恶性肿瘤首位。乳腺癌根据雌孕激素受体(ER, PR)和HER-2受体的表达类型可以分为四种：LuminalA/B型、HER-2过表达型、三阴性乳腺癌。四种不同分型的乳腺癌的治疗方法也有所不同。LuminalA型(ER+/PR+，HER-2-，Ki67低表达)主要采取单纯内分泌治疗，化疗酌情选择；LuminalB型(ER+/PR+，HER-2-，Ki67高表达)主要采取内分泌联合化疗治疗；LuminalB型(ER+/PR+，HER-2+，Ki67任意水平)主要采取抗HER-2的靶向治疗联合化疗以及内分泌治疗；HER-2过表达型(ER-，PR-和HER-2+)主要采用化疗联合抗HER-2 (曲妥珠单抗药物)的靶向治疗，而三阴性乳腺癌(ER-，PR-和HER-2-)具有侵袭性、生存率低和缺乏特异性治疗的特点，只能通过化疗、放疗进行治疗 [13] 。

研究证实LOX-1在70%的乳腺癌中过表达，并与肿瘤组织型分期呈正相关。免疫组化显示LOX-1在不同的乳腺肿瘤细胞分型中表达定位不同。在Luminal型肿瘤细胞中，LOX-1主要在细胞核中表达；在HER-2过表达型肿瘤细胞中，LOX-1在细胞质、细胞核中均有表达，且在细胞质中表达更显著 [14] ；而在三阴性乳腺癌肿瘤组织中，LOX-1主要在细胞质中表达。除此之外，LOX-1在HER-2扩增的脂肪酸合成酶(FASN)阳性肿瘤组织细胞中过表达，说明LOX-1与HER-2扩增、FASN之间存在正相关性。过表达LOX-1后，发现细胞增殖率明显提高，细胞凋亡蛋白表达下调 [14] 。这些结果表明，LOX-1可能是代谢和癌症之间的分子媒介，其作为生物标志物和分子治疗的新靶点，为改进当前乳腺癌治疗策略提供了方向。

3.2. LOX-1和胃癌

胃癌发病率居于消化系统恶性肿瘤首位 [15] 。其唯一的根治性治疗方法是手术。晚期胃癌的主要治疗方法是手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等 [15] 。通过免疫组织化学染色测定和癌症相关数据库资料的查阅，发现LOX-1表达在胃癌组织中明显上调，并与胃癌患者的预后呈负相关 [16] 。PI3K/AKT/GSK3β轴激活LOX-1后促进胃肿瘤细胞的迁移 [16] 。LOX-1与ox-LDL结合后，可促进促血管生成因子VEGF的生成 [16] ，其可以促进淋巴管生成和淋巴结转移 [17] [18] 。同时，研究人员发现胃癌患者血浆中ox-LDL水平明显升高，并与VEGF-c的高水平表达和淋巴管生成呈正相关，且该机制通过LOX-1激活NF-Kb信号通路发挥促淋巴结转移的作用 [19] 。因此，LOX-1可以认为是干预胃癌早期淋巴结转移的潜在治疗靶点。

3.3. LOX-1和肺癌

肺癌的发病率和死亡率分别居全球恶性肿瘤的第二位和第一位。根据肺癌的分化程度和生物学特点，将其分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌 [20] 。非小细胞肺癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗，而小细胞肺癌的治疗方法主要是放疗联合化疗。研究发现，肺腺癌中TGF-β1-C/EBPδ-Slug-LOX-1轴是调节肿瘤细胞转移和脂质代谢的重要中介 [21] 。已知C/EBP家族可调节肿瘤细胞的生长、增殖、运动和凋亡 [22] 。其中，C/EBPδ是调节脂质代谢的关键因子，按照TGF-β1-C/EBPδ-Slug-LOX-1轴介导肿瘤细胞转移 [22] 。此数据为发现治疗肺腺癌的新靶点提供了新的理论依据。

3.4. LOX-1和结直肠癌

结直肠癌发病率居于全球恶性肿瘤第三位。结直肠癌的治疗方法主要是手术、放疗、化疗以及靶向治疗，靶向药物主要为贝伐珠单抗和西妥昔单抗 [23] 。已知结直肠癌的肿瘤标志物主要有癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199 (CA199)、糖类抗原242 (CA242)。研究证明，与相同患者的同一部位的健康组织相比，LOX-1在72%的结直肠肿瘤组织中显著增加，在90%的高侵袭性和转移性结直肠肿瘤组织中显著过表达，且其表达与肿瘤组织型分期呈正相关。当shRNA干扰抗体达到抑制LOX-1mRNA表达的目的时，细胞增殖率显著降低 [24] 。有研究报道，在238例结直肠癌患者的血清样本中发现有100例组织样本的LOX-1有高水平表达，且与血清LOX-1水平低的患者比较，血清LOX-1水平高的患者总体生存期较差，预后也较差。在液体活检中，血清LOX-1在总生存率的多变量分析中是一个独立的预后因素 [25] 。此外，在上述实验中，白细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值、单核细胞/淋巴细胞比值等炎症因子数值在血清LOX-1水平高的组中显著升高 [25] [26] 。所有数据都证实了LOX-1在抑制肿瘤进展和转移方面有重要作用，可以将其应用到结直肠癌的治疗策略中。

3.5. LOX-1和前列腺癌

前列腺癌发病率居于男性恶性肿瘤的第二位 [27] 。前列腺癌患者初期通常无显著症状，病程缓慢，需要进行积极监测以达到“早诊断、早治疗”的目的 [28] [29] [30] 。现有的前列腺癌的治疗方法包括手术、放疗、激素治疗 [31] 。已熟知的前列腺癌的肿瘤标志物为PSA。而通过流行病学数据发现，冠状动脉疾病与前列腺癌有共同的病原学标记物LOX-1 [32] ，LOX-1的表达与动脉粥样硬化和肥胖等多种疾病有关，且在晚期和转移性前列腺癌中过表达。原发性和转移性前列腺癌中的ox-LDL水平明显升高，表明LOX-1促进前列腺肿瘤细胞的增殖和转移 [33] 。研究发现，OLR1mRNA在前列腺癌的III期和IV期中过度表达 [34] 。LOX-1与oxLDL结合不仅促进前列腺肿瘤细胞增殖和新生血管形成 [33] [34] [35] [36] ，还可以通过促进肌动蛋白细胞骨架重组和提高MMP-2、MMP-9的活性两种机制，诱导前列腺肿瘤细胞的转移 [35] ，实现上皮–间充质转化。这些结果表明LOX-1可以成为前列腺癌进展和预后的标志物。但是，LOX-1在前列腺癌中的作用尚未全面揭开，需要进一步的探索。

3.6. LOX-1和胰腺癌

胰腺癌发病率居于全球恶性肿瘤第七位。胰腺癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗和介入治疗 [37] [38] 。手术切除是胰腺癌病人获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，多数胰腺癌病人因早期症状不典型而失去手术机会。现有研究发现，胰腺肿瘤组织中LOX-1的高表达与淋巴结转移、高TNM分期呈正相关，与预后呈负相关 [39] 。除此之外，OLR1-c-Myc-HMGA2轴促进胰腺肿瘤细胞转移的机制已得到验证，这些证据为LOX-1成为胰腺癌治疗的新靶点提供了理论依据 [40] 。

4. 结论与展望

本文主要概述了LOX-1与不同器官(如前列腺、结直肠、胰腺、肺、胃、乳腺)肿瘤发生、发展有密切联系。LOX-1在脂质代谢调节、肿瘤细胞增殖、新生血管形成和促上皮–间充质转化中有重要作用。同时，LOX-1在某些肿瘤组织中的特异性高表达，意味着其可能作为抑制肿瘤发生、发展和转移的分子治疗靶点。

文章引用

倪 倩,孙 萍. LOX-1与肿瘤的相关性研究进展
Research Progress on the Correlation between LOX-1 and Tumors[J]. 临床医学进展, 2023, 13(05): 8319-8324. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1351164

参考文献