青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科，山东 青岛

收稿日期：2023年7月26日；录用日期：2023年8月17日；发布日期：2023年8月24日

摘要

目的：探讨2型糖尿病(T2DM)患者血清胱抑素C (Cys C)和胰岛功能的相关性。方法：选取2014年~2015年参加中国沿海地区的普通人群流行性病学调查的3091例和2017年~2019年就诊于青岛大学附属医院的住院患者1039例，共4127例。采用Spearman相关分别在非糖尿病和糖尿病人群中对胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β进行相关性分析；采用Logistic回归分析DKD组中胱抑素C与C肽、胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β的线性回归关系。结果：非糖尿病人群与糖尿病人群两组的胱抑素水平没有显著差异(P > 0.05)；DKD组胱抑素C水平显著高于非DKD组(P < 0.05)；在DKD组，胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛、HOMA-IR、HOMA-β为正相关关系(P < 0.05)；在非DKD组，胱抑素C与胰岛素水平呈正相关，与HOMA-IR呈负相关关系(P < 0.05)。结论：在DKD中，我们认为Cys C、C肽和HOMA-IR是相互因果的，Cys C升高可能是HOMA-IR的代偿性反应。

关键词

胱抑素C，糖尿病肾病，C肽，HOMA-IR，血清胱抑素

Cystatin C and Islet Function

Huiqi Nan, Yangang Wang^*

Department of Endocrinology and Metabolism, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Jul. 26^th, 2023; accepted: Aug. 17^th, 2023; published: Aug. 24^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To analyze the correlation between serum cystatin C (Cys C) and islet function in different populations. Methods: We selected 3091 people who participated in the general population epidemiological survey in coastal areas of China from 2014 to 2015 and 1039 inpatients who visited the Affiliated Hospital of Qingdao University from 2017 to 2019, a total of 4127 people. Spearman’s correlation was used to correlate cystatin C with fasting C-peptide, fasting insulin, HOMA-IR, and HOMA-β. Logistic regression was used to analyze the relationship between cystatin C and C-peptide in group DKD, insulin, HOMA-IR, and HOMA-β by linear regression. Results: There was no significant difference in cystatin level between non diabetes group and diabetes group (P > 0.05); The level of cystatin C in DKD group was significantly higher than that in non-DKD group (P < 0.05); In DKD group, cystatin C and fasting C-peptide, fasting islets, HOMA-IR, HOMA-β are positive correlation (P < 0.05); In non-DKD group, cystatin C was positively correlated with insulin level and negatively correlated with HOMA-IR (P < 0.05). Conclusion: In DKD, we believe that Cys C, C-peptide and HOMA-IR are mutually causal, and the increase of Cys C may be a compensatory response of HOMA-IR.

Keywords:Cystatin C, Diabetes Nephropathy, C-Peptide, HOMA-IR, Serum Cystatin

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 简介

胱抑素C是一种非糖基化的碱性蛋白质，由所有有核细胞以恒定的速率产生和分泌。众所周知，胱抑素C是预测DKD的重要指标，且和BMI独立相关 [1] 。一些研究还发现，胱抑素C与心血管疾病，糖尿病性周围神经病变及视网膜病变的发生密切相关。目前仍然缺少胱抑素C与胰岛功能之间的循证学证据。本研究旨在探讨不同人群中胱抑素C与胰岛功能之间的关系以及对相关疾病的影响。

2. 材料与方法

2.1. 参与者

我们纳入了2014年~2015年参加中国沿海地区的普通人群流行性病学调查的3091例和2017年~2019年就诊于青岛大学附属医院的住院患者1039例，共4127例。其中诊断为2型糖尿病的患者共1183例。纳入标准：2014年~2015年参加中国沿海地区的普通人群流行性病学调查及在2017~2019年期间就诊于青岛大学附属医院；年龄18~80岁；性别不限。排除标准：1) 近期发生低血糖昏迷、糖尿病酮症、高糖高渗性昏迷、乳酸中毒等糖尿病急性并发症；2) 合并严重心力衰竭、严重肝病、恶性肿瘤的患者；3) 免疫功能低下者。根据参与者是否患有糖尿病，我们将所有参与者分为糖尿病组和非糖尿病组；根据是否合并糖尿病肾病，将糖尿病组进一步分为：糖尿病肾病和无糖尿病肾病组。

2.2. 生化指标

我们测量患者的身高、体重、收缩压和舒张压作为人体测量参数。BMI由身高和体重计算得出，公式为BMI = 体重(Kg)/身高平方米(m²)。禁食过夜后采集血样。空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素、空腹C肽、HbA1c、cystatin C (Cys C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、游离脂肪酸(FFA)、尿微量白蛋白/肌酐(UACR)。所有样品均冷链储存，并在2~4小时内运输至中央实验室进行测试。通过HPLC (Bio-Rad Variant II HbA1c分析仪；Bio-Rad，Hercules，CA，USA)测量HbA1c。通过电化学发光法(Cobas e 601; Roche Diagnosis, Mannheim, Germany)测量血清胰岛素和C-肽。血糖和血脂由Beckman Coulter AU 680 (Krefeld，德国)测量。血清肌酐通过苦味酸法(Coulter AU 680)测定。用酶法测定尿肌酐，用免疫比浊法(AU680)测定尿微量白蛋白。eGFR根据慢性肾脏病流行病学协作(CKD-EPI)公式计算。DKD定义为有T2DM病史且有蛋白尿(UACR > 30 mg/g)或eGFR < 60 ml·min⁻¹·(1.732)⁻¹的患者。根据空腹C肽计算HOMA-IR和HOMA-β值，公式为HOMA-IR = 1.5 + (空腹血糖(mmol/l) * 空腹C肽(mU/L))/2800，HOMA-β = 0.27 * 空腹C蛋白((pmol/l))/(空腹血糖) − 3.5) + 50。

2.3. 统计方法

使用SPSS (22.0)对数据进行分析。连续变量表示为平均值 ± SD。类别变量表示为百分比(%)。卡方(X²)检验用于比较分类变量。使用单因素方差分析来比较连续变量之间的差异。使用皮尔逊相关分析来探讨Cys C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β之间的相关性。使用线性回归分析以估计Cys C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β之间的关系。P值 < 0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 非糖尿病人群与糖尿病人群的基线特征

非糖尿病人群中，我们共纳入2947人，其中男性占38.2%，平均年龄51.56岁；糖尿病人群中，我们共纳入1182人，其中男性占51.4%，平均年龄61.56岁。非糖尿病人群C肽水平显著高于糖尿病人群，而胰岛素水平显著低于糖尿病人群。两组的BMI、胱抑素水平没有显著差异(表1)。

表1. 非糖尿病人群与糖尿病人群基本特征

3.2. 糖尿病肾病组与无肾病组的基线特征

我们共纳入合并糖尿病肾病人447人，其中男性占55.4%，平均年龄63.27岁；无肾病735人，其中男性占40.90%，平均年龄60.98岁。两组空腹C肽和空腹胰岛素水平均无显著性差异。DKD组胱抑素水平显著高于无肾病组(P < 0.05，表2)。

表2. 糖尿病人群中DKD与非DKD组人群特征

3.3. 相关性分析

斯皮尔曼相关性分析表明，在非糖尿病人群中，胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β均未见显著相关。在糖尿病人群中，胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β存在较弱的相关性(表3)。我们进一步将糖尿病组分为糖尿病肾病组与无肾病组。在DKD组，胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛、HOMA-IR、HOMA-β为正相关关系；在非DKD组，胱抑素C与胰岛素水平呈正相关，与HOMA-IR呈负相关关系(表4)。

表3. 胱抑素C与胰岛功能相关性分析

表4. 胱抑素C与胰岛功能相关性分析

3.4. 回归分析

在DKD组，我们分析了胱抑素C与C肽、胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β的线性回归关系。胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β的回归系数分别为0.352 (95% CI: 0.583, 1.809, P < 0.05)，0.127 (95% CI: 0.452, 8.235, P < 0.05)，0.283 (95% CI: 0.559, 1.259, P < 0.05)，0.212 (95% CI: 1.184, 100.077, P < 0.05)。校正性别、年龄、BMI、TC、TG、LDL、HDL、Egfr后，胱抑素C与空腹C肽、空腹胰岛素、HOMA-IR、HOMA-β的回归系数分别为0.367 (95% CI: 0.546, 1.198, P < 0.05)，0.09 (95% CI: −2.818, 8.932, P = 0.367)，0.355 (95% CI: 0.672, 1.605, P < 0.05)，0.085 (95% CI: −25.030, 77.504, P = 0.315) (表5)。

表5. 胱抑素C与胰岛功能线性回归分析

注：MODE1校正了性别、年龄、BMI；MODE2校正了性别、年龄、BMI、TC、TG、LDL、HDL、Egfr。

4. 讨论

与非糖尿病组相比，糖尿病组有更高的空腹血糖、空腹胰岛素，HbA1c，eGFR水平，和较低的空腹C肽，LDL，TG。影响胱抑素C的因素较多，我们未观察到糖尿病人群和非糖尿病人群中胱抑素C水平显著的差异。

在我们的研究中，在非糖尿病人群中，我们未发现Cys C与C肽、HOMA-IR之间的联系，无DKD的2型糖尿病人群中，Cys C与C肽、HOMA-IR之间仅有微弱的相关性。只有在DKD人群中，我们观察到Cys C与C肽、HOMA-IR之间的较强的相关性，但没有观察到Cys C与胰岛素及HOMA-β之间显著的相关性。

Cys C与C肽呈显著的正相关，而与HOMA-β无明显相关性。C肽经肾脏代谢，Cys C增高，肾脏过滤功能下降，C肽经肾脏清除速度减慢 [2] 。

C肽不仅是一种反映胰岛功能的指标，更是一种具有生物活性的肽类。在肾脏细胞中，受C肽调节的信号通路元素包括：Na⁺/K⁺/ATP酶活性、内皮细胞钙离子内流，蛋白激酶c (PKC)，细胞外信号调节激酶(ERK)，Janus激酶(JNK)，TGF-β/Smad，iNOS，PPAR-γ和磷酸肌醇3激酶活性 [3] 。一些证据表明，C肽替代疗法可能成为新的治疗1型糖尿病肾病的方法。C肽可以通过减轻肾小球肥大，肾小球系膜扩张，肾小管间质炎症，肾小管钠重吸收和肾小球高滤过等组织学损伤，从而降低白蛋白尿，还可以抑制在高糖状态下肾组织中的各种细胞凋亡过程和组织损伤，从而提供肾脏保护作用 [4] 。而在我们的研究中，随着Cys C的增加，2型糖尿病肾病患者的C肽增加。2016年，在肥胖的2型糖尿病患者中观察到，较高浓度的C肽可能通过诱导炎症反应和推动动脉粥样硬化过程损伤内皮细胞 [5] 。因此，我们推测，较高浓度的C肽会加重肾脏损伤，使Cys C增高。

2010年，Seung-Hwan Lee等人发现，当2型糖尿病患者的Cys C增加时，HOMA-IR也增加，并推测胰岛素抵抗可能是解释Cys C与心血管疾病发生的原因 [6] 。研究表明，血清Cys C升高时，妊娠期糖尿病的发生率增加，且伴随HOMA-IR升高 [7] 。此外，在1型糖尿病患者中，也发现了Cys C的增加与胰岛素敏感性降低有关 [8] 。在肥胖小鼠模型的研究中发现，在肥胖条件下，Cys C上调，下调了脂肪细胞的炎症因子，从而减轻了外周胰岛素敏感组织的炎症 [9] 。Cys C通过诱导内质网应激而减弱了肝细胞中胰岛素信号的转导，在Cys C的脑细胞中，也发现Cys C的上调减弱了海马神经元中胰岛素信号的转导 [10] 。

5. 小结

由于横断面研究的局限性，我们无法得知Cys C上调与C肽、HOMA-IR之间的因果关系。根据目前的研究结果，在DKD中，我们认为Cys C、C肽和HOMA-IR是相互因果的，而在非糖尿病人群和无DKD的糖尿病人群中，我们无法得出类似的结论。一方面，DKD患者Cys C水平的升高反映了肾功能的下降和肾脏清除C肽能力的降低，导致C肽的增加；另一方面，过量的C肽会诱发炎症反应，损伤内皮细胞，加重肾脏损伤。当HOMA-IR升高时，Cys C的升高可以减轻外周胰岛素敏感组织的炎症，因此Cys C升高可能是HOMA-IR的代偿性反应。

文章引用

南慧琪,王颜刚. 胱抑素C与胰岛功能
Cystatin C and Islet Function[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 13579-13585. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381897

参考文献