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Advances in Clinical Medicine
Vol. 12  No. 12 ( 2022 ), Article ID: 58953 , 6 pages
10.12677/ACM.2022.12121592

Lp(a)：预防心血管事件的新星

漆晨璐，陈庆伟*

重庆医科大学，重庆

收稿日期：2022年11月7日；录用日期：2022年12月1日；发布日期：2022年12月12日

摘要

随着对脂蛋白(a) [Lp(a)]的研究不断进展，Lp(a)已成为公认的增加心血管事件风险的独立危险因素。近期的研究表明，低密度脂蛋白水平达标的情况下仍会有心血管事件发生，这意味着有其他的危险因素作用于心血管疾病，也称为残余风险。本文旨在阐述Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)的研究进展和治疗血浆Lp(a)升高的药物进展。

关键词

Lp(a)，动脉粥样硬化性心血管疾病，钙化性主动脉瓣狭窄，治疗

Lp(a): A New Star of Preventing Cardiovascular Events

Chenlu Qi, Qingwei Chen*

Chongqing Medical University, Chongqing

Received: Nov. 7th, 2022; accepted: Dec. 1st, 2022; published: Dec. 12th, 2022

ABSTRACT

As the progress of lipoprotein(a) research, Lp(a) has become acknowledged an independent risk factor that affects cardiovascular disease. Recent studies have shown that regulating levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) cannot fully control disease, suggesting there are other factors contributing to the risk of cardiovascular disease, which is named residual risks. This review aims to introduce the research progress between Lp(a) and ASCVD and the research progress of Lp(a) treatment methods.

Keywords:Lipoprotein(a), Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Calcific Aortic Value Stenosis, Therapy

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. Lp(a)的发现与研究进展

新事物的发现往往是偶然性与必然性共存的。Lp(a)是1963年由瑞典遗传学家Berg在分析兔抗血清与人血清的反应时首次发现并命名的。该条带在进行蛋白电泳时位于β脂蛋白(低密度脂蛋白low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和前β脂蛋白(极低密度脂蛋白Very Low Density Lipoprotein-Cholesterol, VLDL-C)之间 [1]。宥于当时的研究条件，即使Lp(a)的结构和致病机制还尚不明确，1974年，Dahlén通过流行病学研究首次发现Lp(a)与心血管疾病具有相关性，Lp(a) > 30 mg/dL的人群中发生冠心病的风险明显升高 [2]。随着研究的进展，Lp(a)的结构和致病机制也揭开了层层面纱。在后来的研究中，学者们发现，Lp(a)是由肝细胞合成的致动脉粥样硬化的一种与低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C)相似的脂蛋白颗粒。是由载脂蛋白(a) [apo(a)]与载脂蛋白B-100 (apoB-100)共价结合组成的，载脂蛋白(a) [apo(a)]来源于kringle IV (KIV)和KV，其蛋白酶结构域为纤溶酶原。大部分Lp(a)在肝脏经LDL受体清除，小部分可经肾脏和其他途径被清除。Lp(a)也从基因学的角度被证实与冠心病风险增加密切 [3]。不同人种之间Lp(a)水平的分布可能存在差异，Lp(a)的浓度很大程度上受遗传学的控制，遗传因素约占90% [4]，血浆Lp(a)水平与LPA基因的拷贝数呈负相关，不受年龄、性别、运动、饮食和营养的影响，不同个体中Lp(a)的浓度存在较大的异质性，从0~>100 mg/dL不等。同时受非遗传因素影响：慢性肾病(影响Lp(a)清除)；肝病(影响合成代谢)；绝经后妇女的激素替代治疗可显著降低血清Lp(a)水平 [3] [5] [6]。

2. Lp(a)在ASVCD中的影响

动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)占全球心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)的首要位置，并且是全球人类因疾病死亡的首要原因 [7] 也是我国人民的全因死亡的首要原因，因动脉粥样硬化性心血管疾病死亡的人数占总死亡人数的五分之二，给我国医疗卫生系统带来了巨大压力 [8]。Lp(a)作为公认的CVD的独立危险因素 [9] [10] [11]，其致病机制主要通过三个方面，Lp(a)包含LDL样颗粒、Apo(a)、OxPL共3种结构，他们都是Lp(a)致病过程中不可或缺的因素，主要通过促动脉粥样硬化 [12] [13]、促血栓形成、促炎导致局部的病理改变，继而引起疾病的发生 [1]。Lp(a)中的OxPL成分可存在于Lp(a)的脂质相中，也可与apo(a)共价结合，具有促炎作用，并参与Lp(a)的许多促动脉粥样硬化过程。目前与Lp(a)明确相关的动脉粥样硬化性心血管疾病(Arteriosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)主要包括冠心病(Coronary Artery Disease, CAD)、缺血性脑卒中(Ischemic Stroke, IS)、钙化性主动脉瓣狭窄 [14] (Calcific Aortic Valve Stenosis, CAVS)。有关Lp(a)，最早的、也是研究最多的ASCVD就是冠心病，2017年表在柳叶刀的一项包含9015名病例组和8629名对照组的大规模孟德尔随机化研究，表明不论是更小的脂蛋白异构体还是Lp(a)的浓度升高都是冠心病的独立和因果危险因素。干预Lp(a)的浓度可以优先地降低载脂蛋白(a)亚型较小的个体患冠心病的风险 [6]。在2009年，有学者用著名的丹麦哥本哈根白人个体的三项研究：哥本哈根市心脏研究(CCHS)，一项为期16年随访的前瞻性普通人群研究[1991~2007，n = 8637，599个心肌梗死(Myocardial Infarction, MI)事件]；哥本哈根普通人群研究(CGPS)，一项横断面普通人群研究(2003~2006，n = 29,388，994起MI事件)；和哥本哈根缺血性心脏病研究(CIHDS)，一项病例对照研究(1991~2004，n = 2461，1231次MI事件)。记录从1976年到2007年7月的所有参与者的血浆脂蛋白(a)水平、脂蛋白(a) kringle IV 2型(KIV-2)大小多态性基因型和MI，得出Lp(a)水平的升高和心肌梗塞是具有相关性的。在3项研究人群中均证实，KIV-2低重复序列数与CAD发生相关；在校正了传统危险因素后，这一相关性依然存在，这提示Lp(a)可能从基因层面上直接影响着疾病的发生发展 [15]。2019年有学者纳入CCHS和CGPS，结果显示Lp(a)水平与心血管和全因死亡的高风险相关，但与非心血管死亡无关。Lp(a)水平每增加50 mg/dL，心血管病死亡率OR = 1.16 [95% CI, 1.09~1.23]，全因死亡OR = 1.05 [95% CI, 1.01~1.09] [16]。中国一项纳入3864例患者的前瞻性研究表明Lp(a)升高与心肌梗死患者的不良预后相关 [17]。从观察性研究和遗传学的角度来看，Lp(a)均与IS的高风险相关。CGPS及CCHS研究纳入6万余例IS患者，结果显示高水平的Lp(a)与IS的风险增加相关。与Lp(a) < 10 mg/dl的个体相比，Lp(a) > 93 mg/dl的校正后危险比为1.60。观察性分析中，对Lp(a)水平 > 50 mg/dl的患者来说，IS的年龄和性别调整后的危险比为1.20。在当代一项大型一般人群研究中，高血浆脂蛋白(a)水平与缺血性卒中风险增加有关 [18]。Lp(a)也是CAVS的危险因素。一项2018年发表在JAMA-Cardiology上的研究，通过对ASTRONOMER研究(一项有关CAVS患者应用他汀是否获益的随机对照研究)进行二次分析。在220例轻–中度CAVS患者中测量Lp(a)，平均随访3.5年。结果提示，Lp(a)水平升高与CAVS进展相关(用主动脉瓣峰流速评估) [19]，大规模的孟德尔研究表明，基因预测的血浆Lp(a)水平与CAVS呈正相关，(男性OR = 1.43 [95% CI, 1.27~1.60]，女性，OR = 1.45 [95% CI, 1.24~1.70]) [20]。改革开放以来，随着生活水平的不断提高、饮食习惯的改变和医疗卫生水平的发展，我国血脂异常的人群也越来越多，此前大量的基础和临床研究证明LDL-C是ASCVD的首要干预目标，控制LDL-c水平作为ASCVD的重要一级预防策略。然而自他汀类药物问世以来，人类控制LDL-C水平的能力空前，一些国内外的研究提示：在LDL-C水平控制达标的患者中，仍会发生心血管事件 [21]。这说明这些患者还存在着心血管残余风险，造成这种残余风险的原因是什么呢？经过学者们的研究，血脂的其他成分——Lp(a)开始逐渐被人们认识，并引起业内人士的极大兴趣。

3. 治疗血浆高Lp(a)的新进展

脂蛋白作为公认的CVD的独立危险因素，受到学者的广泛关注，近年已有越来越多的降低Lp(a)的研究在涌现。降低Lp(a)是防治CV事件的潜在措施 [22]，不同于LDL-C，目前尚无获批的降低Lp(a)的药物，目前主要的临床研究集中在药物的治疗，Lp(a)的血浆置换也是一种方法。传统的他汀类调脂稳斑药物，不会造成有Lp(a)水平的显著变化，不会导致有CVD风险的患者的Lp(a)有临床上重要的差异 [23]，在一些研究中他汀类药物甚至可导致Lp(a)升高 [24] [25]，贝特类药物及依折麦布也对降低Lp(a)无效。目前发现对降低Lp(a)有效的药物包括：烟酸、PCSK9抑制剂、雌激素、米泊美生、洛美他派，考虑到降低Lp(a)的效果、经济、临床不良事件、临床可操作性及可推广性、以及心血管受益情况这些方法都不是最佳选择。新型降Lp(a)药物——小核酸药物有望成为降低Lp(a)的干预措施。小核酸药物对目标信使RNA (mRNA)具有高度选择性和亲和力，迄今已被成功应用于多个疾病领域，也是目前最有希望获批来用于降低Lp(a)的干预措施。小核酸药物包括多个种类，其中最为常见的就是小干扰RNA (siRNA)和反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotide, ASO)，两者作用机制基本相似。从分子生物的角度上来说，都是通过阻止核糖体在mRNA上的移动和翻译和使目标mRNA被切割为不具有翻译功能的片段，最后影响基因的表达，完成分子沉默，从而从源头上阻止Lp(a)的形成。目前在研究中的三款降低Lp(a)的小核酸药物，他们分别是诺华研发的TQJ-230，安进研发的AMG-890，沉默治疗公司研发的SLN-360。TQJ-230是目前在研药物中进展最快的药物，也是唯一的ASO，目前3期临床研究正在进行中。2016年的1/2a期临床研究结果发表在Lancet杂志上 [26]，结果显示不论单次给药还是多次给药，均可见TQJ-230使Lp(a)水平呈剂量依赖性降低，主要观察单剂量递增阶段第30天和多剂量递增阶段第36天Lp(a)血浆浓度的变化百分比。在2020年完成的2b期研究 [27] 纳入了286例已确诊的高Lp(a)的心血管疾病患者随机接受不同剂量的TQJ-230治疗。研究持续6至12个月，结果显示从基线期至25~27周，与安慰剂相比，TQJ230可致Lp(a)呈剂量依赖性显著降低。目前正在进行的3期临床研究Horizon计划纳入7680例ASCVD患者，主要评价终点为临床事件MACE (心肌梗死、卒中、心血管疾病死亡或紧急冠状动脉血运重建)。该研究预计在2025年完成，预期TQJ-230可降低Lp(a)约80% (<20 mg/dl)。其余两种药物AMG-890、SLN-360均为siRNA，尚未进入3期临床研究。在今年的1月，AMG-890的临床前/1期临床研究结果发表在Nature medicine杂志。结果显示接受治疗的受试者对AMG-890耐受性良好，在剂量和不良事件发生频率之间没有明显的相关性，且没有发生严重的不良事件 [28]。SLN-360已完成2项临床前研究，其结果已经在2019年及2020年的美国心脏协会举办的科学会议上公布。主要对SLN-360在实验动物中进行药理学、药代动力学、毒理学的相关研究。虽然迄今为止尚无运用于临床的针对降低Lp(a)的药物，但是通过积极控制其他可控心血管危险因素，Lp(a)升高的患者仍能从健康积极的生活方式，合理调控血压、血糖、胆固醇等方面获益 [29] [30]。在2016年的一项纳入14,051名参与者的研究中指出，Lp(a)升高(>50 mg/dl)且心血管健康评分最高(评分纳入了美国心脏协会提出的7项心血管健康指标包括：体重指数、健康饮食、体力活动、吸烟状况、血压、糖尿病和胆固醇水平)的参与者，与心血管健康评分最低的参与者相比，CVD风险大大降低(HR = 0.33, 95% CI: 0.17~0.63, P = 0.001) [29]，对降低其总体心血管风险具有十分重要的意义。

4. 讨论

总体来说，关于血脂领域还有许多未知，我们对Lp(a)的致病机制也并不明了。目前看来，Lp(a)水平的异常是心血管事件危险因素的新发现。Lp(a)是ASCVD领域的新星，我国已经逐渐步入老龄化社会阶段，ASCVD给国家医疗卫生系统造成很大的负担，尽可能地管控ASCVD的危险因素，能够减轻医疗卫生系统的压力，同时能够更加有效地对人群进行预防管理。各国指南建议的应该进行Lp(a)检测及筛查的人群不同，2019 ESC/EAS血脂管理指南推荐成年人应考虑一生至少检测一次Lp(a)。随着家庭医生工作制度的逐渐完善与发展，我国包括心血管疾病在内的慢病管理工作，主要在基层展开，提高社区对Lp(a)的检验能力也能为疾病的预防起到不容小觑的作用。我国把目前还没有批准上市的针对降低Lp(a)水平的药物，高Lp(a)血症也没有进入ICD-10编码，提升公众、医生、监管机构和资助机构对Lp(a)的认识，对管理ASCVD的危险因素有着重要意义，期待Lp(a)水平能够早日接受规范化的干预。

文章引用

漆晨璐,陈庆伟. Lp(a)：预防心血管事件的新星
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    *通讯作者。

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