¹济宁医学院临床医学院，山东 济宁

²济宁医学院附属医院检验科，山东 济宁

收稿日期：2023年11月1日；录用日期：2023年11月28日；发布日期：2023年12月5日

摘要

近年来，肝炎相关病毒感染与自身免疫的关系受到众多研究者们的关注，越来越多的研究表明，肝炎相关病毒感染过程中机体普遍存在自身免疫现象，导致机体内产生多种自身抗体，长期自身免疫现象可能是肝组织损伤进行性加重的原因之一。本文将从不同肝炎相关病毒与自身免疫相关性的研究进展做一综述。

关键词

肝炎相关病毒，自身免疫，研究进展

Research Progress on Hepatitis Related Virus Infection and Autoimmunity

Qian Han¹, Jianwei Zhou^2*

¹Clinic College of Jining Medical University, Jining Shandong

²Clinical Laboratory of Affiliated Hospital of Jining Medical University, Jining Shandong

Received: Nov. 1^st, 2023; accepted: Nov. 28^th, 2023; published: Dec. 5^th, 2023

ABSTRACT

In recent years, the relationship between hepatitis-associated virus infection and autoimmunity has attracted the attention of many researchers. More and more studies have shown that autoimmunity is common in the body during hepatitis-associated virus infection, resulting in the production of various autoantibodies in the body. Long-term autoimmune phenomenon may be one of the reasons for the progressive aggravation of liver tissue injury. This article will review the research progress on the relationship between different hepatitis-associated viruses and autoimmunity.

Keywords:Hepatitis-Associated Virus, Autoimmunity, Research Progress

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

肝炎病毒感染目前是世界范围内的一个重要的健康问题，全球每年约有130万人死于病毒性肝炎。肝炎病毒分为甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、庚型肝炎病毒(HGV)，分别对应甲~庚型肝炎 [1] 。还有其他病毒引起的肝炎也较常见，如巨细胞病毒(HCMV)、柯萨奇病毒(CV)和EB病毒(EBV)等，不同肝炎的发病机制及诊治有很大差异。越来越多的研究 [2] [3] [4] 表明肝炎相关病毒感染不仅仅作用于肝脏，还可刺激机体产生免疫应答，进而导致自身抗体的异常及各种自身免疫性疾病(AID)的发生。因此，本文主要从肝炎相关病毒感染与自身免疫(AI)及自身免疫病的相关性进行阐述，从而为不同肝炎相关病毒感染及自身免疫的预防和治疗提供参考。

2. 乙型肝炎病毒

HBV感染的自然史与宿主免疫应答和病毒复制之间的动态相互作用密切相关。急性自限性感染中HBV的自发清除是充分有效的抗病毒免疫应答的结果。相反，人们普遍认为 [5] [6] ，在慢性HBV感染中，免疫功能紊乱有助于病毒持续存在。

2.1. 乙型肝炎病毒感染与自身抗体

HBV在肝细胞中繁殖，可以改变自身抗原成分，随肝细胞破坏将其释放入血液，导致多种自身抗体产生，如抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(dsDNA)、抗线粒体抗体(AMAM2)、抗平滑肌抗体(SMA)等 [7] 。有研究证实 [8] [9] ，ANA是HBV感染者体内最常见的非器官特异性自身抗体，HBV感染引发的自身免疫反应与病史长短、病毒载量、肝细胞损害程度有关。马跃飞等人 [10] 的研究表明，慢性乙型肝炎患者中ANA的阳性率为13.46%，而滑劲勇 [11] 等人的实验指出，慢性HBV感染组ANA阳性率为22.4%。不同报告中所显示的自身抗体阳性率的不同，原因可能与其检测方法、试剂差异检测群体、及阳性结果判读标准有关。张康 [1] 比较了自身抗体在慢性HBV感染者和自身免疫性肝病(AIH)中的分布特征，发现AIH组ANA阳性率显著高于HBV感染组，同时，ANA在HBV感染者中以1:100滴度为主，以核均质型、核颗粒型为主，在AIH组中以1:320、1:1000高滴度为主，以核颗粒型为主，也可见核均质和核膜型；AIH组SMA、LKM-1、SLA/LP阳性检出率均高于HBV组，表明自身抗体在AIH中引起更强的免疫应答。

2.2. 乙型肝炎病毒感染与自身免疫病

近年来，越来越多的研究 [6] [12] 也进一步支持了HBV感染与血管炎、肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)等其他AID有关联的假设。此外，AID患者的治疗均需采取生物制剂以及糖皮质激素等各种免疫抑制剂，从而有可能提高新的HBV感染风险或者导致HBV重新得以激活 [6] 。因此，在AID治疗过程中，需警惕HBV感染可能，必要时及时加用抗病毒药物，使HBV感染得到有效控制并可防止病毒再激活。

3. 丙型肝炎病毒

慢性丙型肝炎是由HCV感染引起的疾病，并且发生率逐年升高，HCV可破坏肝细胞，损害肝功能 [4] 。有专家指出 [13] [14] ，慢性HCV感染所引起的肝细胞损害与自身免疫密切相关，病毒感染会激活免疫系统，使机体免疫细胞或免疫组织产生特定的抗体，免疫反应在HCV感染发病中起到重要作用。

3.1. 丙型肝炎病毒感染与自身抗体

经研究证实 [15] [16] ，HCV感染能够经分子模拟，使自身免疫反应性CD8⁺T细胞被激活，从而发生自身免疫现象。李晓青 [17] 、Alberto Altomare [18] 的研究显示，HCV感染者中自身抗体阳性率可达46.6%~70%，其中ANA、SMA、LKM、AMA的阳性率分别为33.3%、20%、6.67%、15.5%，这与谢冰鑫、杜玲等的检测结果相近 [13] [19] 。其次，ANA 滴度主要为1:80低滴度为主，包含胞质型、颗粒型等荧光类型 [19] 。HCV感染所引起的自身免疫多以低滴度为主，表明肝炎病毒引起机体较弱的免疫应答。

3.2. 丙型肝炎病毒感染与自身免疫病

HCV是最常与肝外表现相关的病毒，其中，多关节痛和多关节炎是HCV感染最常见的风湿病症状 [18] 。Dan L [20] 的研究表明，HCV感染也与冷球蛋白血症血管炎密切相关。因此，在肝炎病毒治疗过程中，早期监测自身免疫相关指标对疾病的诊疗具有重大意义。

4. 甲型、戊型肝炎病毒

HAV多以急性形式发生，在大多数情况下会引起自限性急性黄疸综合征，其结果与肝脏基质和潜在的原有损害有关，但也有肝外表现的报道 [21] 。有个案报道 [22] [23] ，HAV患者中会出现自身免疫性肝炎、关节炎、血管炎、肾小球肾炎等自身免疫性疾病表现。总之，关于甲型肝炎的免疫系统疾病和风湿病表现较其他病毒相对少见，且HAV感染预后良好，无需治疗或在使用糖皮质激素或非甾体类抗炎药治疗后自身免疫即可自然消退 [2] [24] 。

HEV通常是一种急性感染，关于HEV与自身免疫相关仍存在争议。法国的一项回顾性研究显示，HEV感染可能与格林–巴利综合征等自身免疫性疾病有关 [25] 。HEV抗原成份与线粒体抗原具有一定相似性，可能激发了机体的自身免疫反应。其具体原因有待进一步研究。

5. EB病毒

EBV是一种主要经呼吸道传播的DNA疱疹病毒，全球感染率约90% [26] 。以隐性感染居多，该病毒除引起传染性单核细胞增多症(IMS)以外，还与慢性EBV感染、炎症性肠病、鼻咽癌、恶性淋巴瘤等疾病的发生有关 [27] 。已有研究证实 [28] ，EBV病毒感染与急性肝损伤密切相关，可导致急性肝炎的发生。其机制可能是EBV感染细胞的脂质过氧化反应产生了自由基亢进，其毒性作用导致肝细胞受损 [28] 。有研究者实验表明，ANA阳性患者血清EBV-VCA (衣壳抗原) IgG、EBV-EA (早期抗原) IgG和EBNA-1 (核抗原) IgG水平比健康者明显升高 [29] [30] ，进一步验证EBV与自身免疫可能相关。

EBV与多种AID有关。EBV感染在系统性红斑狼疮(SLE)中较正常人群更常见。SLE患者血清抗 EBV-IgG抗体滴度和早期抗原(EA/D)的抗体水平较正常人显著增高，且与疾病活动度有关 [31] 。此外，有研究显示，MS患者EBV-VCA IgG/IgM和EBNA IgG这3种抗体血清阳性率均明显高于对照者，提示EB病毒感染可能是MS病程发展的先决条件 [32] ，与国外报道两者相关性的结果相同 [33] 。同时，EB病毒与RA等其余自身免疫疾病的相关性已得到证实 [33] [34] [35] 。除此之外，EBV可直接激活体液免疫和细胞免疫，导致过敏性紫癜患者免疫异常，EBV抗原进入血液后可促进免疫复合物形成并沉积于小血管壁，引起其他自身免疫性疾病 [36] 。

EBV感染与自身免疫之间存在相关关系，对AID的发生、发展过程有一定影响，但AID的发病受多种因素影响(如其他病毒感染、遗传等因素)，EBV不是唯一的影响因素，二者之间的关系还需待我们进一步研究。

6. 肠病毒

肠病毒(EV)是一群病毒的总称，主要包括脊髓灰质炎病毒(PV)、柯萨奇病毒(CV)、埃克病毒(ECHO)和新型肠道病毒(NEV)等，EV可引起肠道外疾病，最常见疾病包括脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、无菌性脑膜炎、手足口病和心肌炎等 [37] ，多发生在儿童。目前关于EV与肝炎或自身免疫相关的报告尚少，美国一项研究表明 [38] ，EV感染与儿童重症肝炎有关。王彩芳等人 [36] 的研究证实柯萨奇B组病毒(CBV)与儿童过敏性紫癜相关肾炎的相关性，可能机制为，CBV可通过呼吸道和消化道进入机体感染诱发高敏反应，进而引发炎症反应，甚至器官坏死。此外，CBV能够造成肝脏损伤而致慢性肝炎，认为病毒持续感染是疾病慢性发生的重要原因。但关于其机制尚不明确，有待今后进一步研究。

7. 巨细胞病毒

巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒β亚型，是疱疹病毒属中基因组最大的病毒 [39] 。CMV感染人体后可在宿主体内长期持续存在，具有潜伏和再激活的感染特征，可最终造成器官、系统受累，导致疾病发生，如病毒性肝炎等 [39] 。CMV引起的肝炎不仅有病毒的直接损害，而且也与细胞免疫反应相关。

CMV可能是AID的诱发因素。彭武的研究证明 [40] ，CMV影响RA患者的治疗和预后，CMV感染会加重RA患者炎性反应程度，可导致降钙素原(PCT)等炎症指标明显升高，可能是病毒感染可促进细菌性感染的发生或增加细菌性感染的风险。同时，CMV也可能是SLE等疾病的诱因 [41] 。CMV感染与自身免疫的研究较少，其相关性还需进一步研究。

8. 展望

总之，越来越多研究证实不同病毒性肝炎患者中确实存在自身免疫现象，应进一步研究其相关性，对不同病毒感染进行自身抗体的检测，同时，在治疗AID过程中，要评估是否合并病毒感染，从而对临床诊断、治疗及用药提供参考。

基金项目

受中华医学会医学教育分会和中国高等教育学会医学教育专业委员会医学教育研究课题(编号：2020B-N13241)和济宁医学院附属医院“苗圃”科研计划项目资助(编号：MP-MS-2021-013)。

文章引用

韩 倩,周建伟. 肝炎相关病毒感染与自身免疫相关研究进展
Research Progress on Hepatitis Related Virus Infection and Autoimmunity[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 18659-18664. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13122623

参考文献