¹青岛大学医学部，山东 青岛

²青岛大学附属医院重症医学科，山东 青岛

³青岛大学附属医院胸外科，山东 青岛

收稿日期：2023年2月17日；录用日期：2023年3月13日；发布日期：2023年3月22日

摘要

目的：探讨术前/术后中性粒细胞–淋巴细胞数比值(PP-NLR)在非小细胞肺癌(NSCLC)预后评估中的价值。方法：回顾性选择2016年1月至2018年12月就诊于青岛大学附属医院并接受根治性手术的总共126例NSCLC患者的临床资料，通过ROC曲线计算术前和术后NLR的最佳截断值，升高赋值为1，反之则为0，PP-NLR定义为术前NLR和术后NLR赋值之和，通过Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制不同PP-NLR分组的生存曲线，Log-rank检验进行组间差异性对比。卡方检验分析PP-NLR评分与临床病理特征之间的相关性，Cox风险比例模型进行多因素分析。结果：通过ROC曲线计算最大约登指数确定术前和术后NLR的最佳截断值分别为1.64 (敏感度0.810，特异度0.746)和2.05 (敏感度0.540，特异度0.714)。通过生存分析显示，不同PP-NLR分组的患者生存率存在统计学差异(P < 0.05)。对比不同PP-NLR分组的临床病理资料显示，PP-NLR评分水平与吸烟、T分期有关(均P < 0.05)。单因素分析显示，空腹血糖、T分期、尿酸、PP-NLR水平与NSCLC患者预后有关(均P < 0.05)，多因素COX分析显示PP-NLR、尿酸为影响患者预后的独立危险因素。结论：PP-NLR评分是手术切除的NSCLC患者的独立预后指标，有助于帮助临床医师对患者进行风险分层，筛选高危患者，提供更有效的临床决策指导。

关键词

非小细胞肺癌，预后，中性粒细胞–淋巴细胞比值

Predictive Value of Preoperative plus Postoperative Neutrophil-Lymphocyte Ratio for Prognosis of Non-Small Cell Lung Cancer

Sai Wang^1*, Lingjie Wang¹, Xiaoqian Yan², Yongjie Wang^3#

¹Medical College, Qingdao University, Qingdao Shandong

²Department of Critical Medicine, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

³Department of Thoracic Surgery, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Feb. 17^th, 2023; accepted: Mar. 13^th, 2023; published: Mar. 22^nd, 2023

ABSTRACT

Objective: To explore the value of preoperative/postoperative neutrophil to lymphocyte ratio (PP-NLR) in the prognostic evaluation of non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: The clinical data of 126 patients with NSCLC who were treated in the Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2016 to December 2018 and underwent radical surgery were retrospectively selected. The optimal cut-off value of preoperative and postoperative NLR was calculated by the ROC curve, and the increased assigned value was 1, otherwise it was 0. PP-NLR was defined as the sum of preoperative NLR and postoperative NLR assigned values, and survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and survival curves of different PP-NLR groups were drawn, Log-rank test was used to compare the differences between groups. Chi-square test was used to analyze the correlation between PP-NLR score and clinicopathological characteristics, and Cox risk proportional model was used for multifactor analysis. Results: The best cutoff values of NLR before and after operation were 1.64 (sensitivity 0.810, specificity 0.746) and 2.05 (sensitivity 0.540, specificity 0.714), respectively. The survival analysis showed that the survival rate of patients in different PP-NLR groups was statistically different (P < 0.05). Comparing the clinical pathological data of different PP-NLR groups, the PP-NLR score level was related to smoking and T stage (all P < 0.05). Single factor analysis showed that fasting blood glucose, T stage, uric acid and PP-NLR levels were related to the prognosis of NSCLC patients (all P < 0.05). Multifactor COX analysis showed that PP-NLR and uric acid were independent risk factors affecting the prognosis of patients. Conclusion: PP-NLR score is an independent prognostic indicator of NSCLC patients who have undergone surgery, which is helpful for clinicians to stratify the risk of patients, screen high-risk patients, and provide more effective clinical decision-making guidance.

Keywords:Non-Small Cell Lung Cancer, Prognosis, Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

肺癌是世界范围内男性最常见的恶性肿瘤，占男性恶性肿瘤死亡的首位，是女性第三常见的恶性肿瘤，仅次于乳腺癌和结肠直肠癌 [1]。全球肺癌每年致180万人死亡(占癌症总死亡人数的18.4%)，癌症病例和死亡人数逐渐呈上升趋势 [2]。肺癌已成为我国癌症新发和死亡的第一原因。其中非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)占肺癌总数的85%以上。NSCLC早期症状并不明显，往往发现时已处于肿瘤晚期阶段，许多患者首次入院确诊时影像学已发现远处或局部转移，错失最佳的手术治疗阶段，5年总生存率仅为15%，预后较差 [3]。早期确定有效且便利的预后指标，有利于临床医生进行良好的风险分层，评价并引导临床的治疗策略。目前，迫切需要一种简单、准确、有效、无创、价格低廉的方法去评估NSCLS患者的预后情况。本研究共纳入126例行根治性手术治疗的NSCLC患者，目的在于通过回顾性分析明确PP-NLR评分在预测NSCLC预后上存在的价值，帮助临床医师对患者进行风险分层，提供更有效的临床决策指导。

2. 资料与方法

2.1. 临床资料

回顾性选择2016年1月至2018年12月就诊于青岛大学附属医院并确诊为NSCLC的患者126例，所有的患者均行根治性肺癌手术，收集临床资料包括年龄、性别、病理类型、分化程度、肿瘤位置等。所有患者均行根治性手术，术后病理均证实为非小细胞肺癌。电话及查阅病例等方式随访其生存。通过以下纳入标准及排除标准对该研究的患者进行筛选。纳入标准：①接受根治性手术治疗，术后病理证实为非小细胞肺癌的患者；②具有完整的患者基本信息，临床病例资料和随访结果；③具有完整的术前1周和术后1月左右的血常规检查结果；④所有病例均为初次治疗。排除标准：①术前影像学检查发现远处转移或合并其他部位肿瘤的患者；②接受新辅助化疗或放疗的患者；③术前1月或术后1个月合并感染性疾病或自身免疫性疾病；④术后1个月内或围手术期死亡；⑤术前3个月内使用影响实验室检查结果药物的病例。

2.2. PP-NLR赋值及分组

通过绘制ROC曲线，计算最大约登指数确定术前和术后NLR的最佳截断值。术前NLR定义为术前7天血常规中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比；术后NLR定义为术后1个月左右中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比。升高则赋值为1，反之则为0，PP-NLR定义为术前NLR和术后NLR赋值之和。根据分值分为PP-NLR = 0组、PP-NLR = 1组与PP-NLR = 2组。

2.3. 随访及观察指标

以初次手术治疗为观察起点进行随访，对所有纳入研究的患者通过门诊复查、电子病历、电话等方式获取相关随访资料，以患者总体生存期(Overall Survival, OS)作为观察指标，OS的定义为手术开始的日期直到患者死亡或者最后一次随访的日期。

2.4. 统计学方法

本研究使用SPSS 26.0统计软件进行分析。绘制ROC曲线计算最大约登指数确定手术前后NLR的最佳截断值。通过Kaplan-Meier法对不同PP-NLR分组进行生存分析并绘制生存曲线，Log-rank检验进行组间差异性对比；连续数据采用均数 ± 标准差或中位数 ± 四分位间距表示，分类数据采用数值及百分比表示，采用方差分析、卡方检验、Kruskal-Wallis秩和检验等进行组间比较；选取单因素分析中与预后有关的因素，采用Cox比例回归模型进行多因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 选取最佳截断值

通过绘制ROC曲线，结果显示术前NLR的最佳截断值为1.64 (敏感度为0.810，特异度为0.746) (图1(a))；术后NLR的最佳截断值为2.05 (敏感度为0.540，特异度为0.714) (图1(b))。

图1. 不同时期的ROC曲线。(a)：术前NLR；(b)：术后NLR

3.2. PP-NLR与患者生存之间的关系

对不同PP-NLR评分的患者绘制生存曲线，结果显示PP-NLR = 2的患者总生存期明显低于PP-NLR评分为1或0的患者，PP-NLR = 1的患者总生存期明显低于PP-NLR = 0的患者，均呈逐渐降低趋势，三组之间存在显著差异(P < 0.05) (图2)。

图2. 不同PP-NLR的生存曲线

3.3. 不同PP-NLR分组的临床特征之间的相关性

通过分析结果显示：根据PP-NLR分组的三组患者与吸烟(P < 0.05)、T分期(P < 0.05)具有统计学意义，而与性别(P = 0.157)、年龄(P = 0.548)、是否饮酒(P = 0.331)、高血压(P = 0.654)、发病位置(P = 0.683)、肿瘤类型(P = 0.211)、病理类型(P = 0.855)、分化程度(P = 0.537)、N分期(P = 0.168)、CEA (P = 0.256)、血红蛋白(P = 0.743)、空腹血糖(P = 0.382)、低密度脂蛋白(P = 0.249)、高密度脂蛋白(P = 0.496)、总胆固醇(P = 0.423)、甘油三酯(P = 0.789)、尿酸(P = 0.484)之间未见显著差异。(表1)

表1. 不同PP-NLR分组的临床资料对比

3.4. 相关因素对患者预后影响的单因素分析

通过单因素分析各临床资料和患者预后的关系，结果显示：空腹血糖(P = 0.04)、T分期(P < 0.001)、尿酸(P < 0.001)、PP-NLR (P < 0.001)这四个因素具有显著性，与NSCLC预后有关。而性别(P = 0.096)、年龄(P = 0.621)、有无吸烟(P = 0.149)、有无饮酒(P = 0.689)、高血压(P = 0.421)、发病位置(P = 0.962)、肿瘤类型(P = 0.806)、病理类型(P = 0.063)、分化程度(0.105)、N分期(P = 0.061)、CEA (P = 0.991)、血红蛋白(P = 0.215)、低密度脂蛋白(P = 0.975)、高密度脂蛋白(P = 0.142)、总胆固醇(P = 0.641)、甘油三酯(P = 0.125)与患者生存率未见显著关系。(表2)

表2. 126例NSCLC患者临床病理资料与总体生存的单因素分析

3.5. 患者相关资料的多因素Cox回归分析

Cox多因素分析结果显示：PP-NLR评分、尿酸这两项指标为NSCLC的独立预后因素(P值均<0.05)，具有统计学意义，可以认为是NSCLC预后的独立危险因素(表3)。

表3. 影响NSCLC患者预后的多因素分析

4. 讨论

肺癌是全世界癌症相关死亡的最常见原因。每年有180万人确诊患有癌症，160万人因此死亡 [4]。尽管近些年来针对肺癌的治疗有所进展，但是5年总体生存率并不理想，很大原因取决于分期和地区差异。其中非小细胞肺癌占肺癌总数的85% [5]。非小细胞肺癌早期症状并不明显，往往发现时已处于肿瘤晚期阶段，部分患者首次入院确诊时已产生局部进展或是远处转移，失去最佳的外科手术治疗时机，难以获得预期疗效。NSCLC的治疗具有阶段特异性，过去二十年来，非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗和免疫治疗显著改善了预后。然而，绝大多数晚期NSCLC对目前的治疗方法产生耐药性，并最终取得进展 [6]。因此，目前在NSCLC患者的治疗中，手术及化学治疗仍占据主导地位。对于早期癌症，手术切除是首选治疗方法。切除的范围取决于肿瘤的大小和位置以及患者术前的肺储备 [7]。对于接受手术治疗的NSCLC患者，探究快速、有效的预后指标有助于早期发现肿瘤进展，及时调整治疗方案。

近年来，外周血相关炎症指标的研究为NSCLC患者提供了另一种评估预后的方法，且采集简单方便，成本低，数据标准客观，具有良好的研究前景。其中研究最广泛的炎症标志物之一是中性粒细胞-淋巴细胞比率(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR)。NLR已被证明与肿瘤的生存和复发有关，NLR较高是包括肺癌在内的几种恶性肿瘤预后不良的指标 [8] [9] [10]。相关研究已经证实，一项荟萃分析 [9] 共纳入14项研究的3656名患者的数据，以评估NLR与NSCLC的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)之间的相关性，结果显示在NSCLC患者中，升高NLR预示着较差的OS (HR: 1.70, 95% CI: 1.39~2.09)和PFS (HR: 1.63, 95% CI: 1.27~2.09)，证实治疗前NLR升高可能是NSCLC患者预后不良的预测因素。张羿 [10] 通过回顾性分析接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者发现，在晚期非小细胞肺癌二线及以上化疗方案失败的患者中NLR具有明显的预后价值，动态观察NLR值变化，有利于临床医师尽早发现疗效不佳患者。同样在其他类型的肿瘤中也得到了类似的结果。Templeton等人 [11] 通过系统性回顾40,559例实体瘤，探讨实体瘤NLR与临床结果之间的关系，结果在许多实体瘤中，高NLR与不良OS相关，表明NLR是一种容易获得且价格低廉的生物标志物，其添加到临床决策的既定预后评分中值得进一步研究。Kim等人 [11] 的研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)的变化与三阴性乳腺癌(TNBC)患者的不良预后相关，共评估四个时间点(手术前、化疗前、放疗前和手术后1年的NLR，与术前NLR相比，治疗期间NLR增加的患者预后不良，需要额外治疗。Halazun [12] 发现NLR ≥ 5是结直肠癌肝转移患者复发和OS不良的独立预测因子。在肺癌患者中也有类似的发现，NLR是晚期患者的独立预后指标，一个周期治疗后NLR较低的患者表现出更好的结果 [13]。

朱振成等人 [14] 通过研究术前NLR与术后NLR的比值对胆囊癌预后的预测价值，结果发现术前NLR及术后NLR均未升高者预后明显较好。目前几乎所有研究都集中于谈论术前或者化疗前NLR对于非小细胞肺癌患者预后之间的关系，很少探究讨论术前联合术后NLR对于非小细胞肺癌的意义，PP-NLR与手术后非小细胞肺癌疗效和预后的相关研究尚未展开。

本研究共纳入接受手术治疗的NSCLC患者126例，通过ROC曲线，计算最大约登指数确定了术前NLR的最佳截断值为1.64，术后NLR的最佳截断值为2.05。通过绘制ROC曲线确定的截断值更容易评估NLR对生存的影响。通过绘制生存曲线，我们的研究发现，不同PP-NLR分组之间的患者预后有明显差异(P < 0.001)，PP-NLR = 0的患者其OS明显高于PP-NLR = 1和PP-NLR = 2组的患者，而PP-NLR = 1的患者生存率也明显高于PP-NLR = 2的患者，这表明，高PP-NLR可能与NSCLC患者术后的不良预后有关。然后我们比较了不同PP-NLR患者的临床病理资料，结果显示较高的PP-NLR与吸烟(P < 0.05)、T分期(P < 0.05)有关。这一结论支持以往的研究，以往的研究表明基于炎症的预后评分与肿瘤进展有密切的关系。通过单因素及多因素分析我们发现，PP-NLR是NSCLC预后独立预测因子，而T、N分期不是NSCLC的独立预后因素。原因可能是因为样本量较小，未纳入接受新辅助化疗或放疗的患者，不可避免的存在选择偏移。这些结果强烈支持PP-NLR评分在评估NSCLC患者预后中的价值。同时多因素分析显示，尿酸为影响NSCLC术后生存的独立危险因素。通过查阅相关文献我们得知，有关尿酸在肿瘤进展过程中的作用尚未得到统一的解释，有研究者认为血清尿酸水平升高与癌症死亡风险降低有关，能够对机体起到一种抗肿瘤保护作用。然而另一些研究表明升高的尿酸水平是癌症相关死亡率的独立危险因素 [15] [16]。

5. 总结

总之，本文探究了PP-NLR与NSCLC预后的关系，结论是PP-NLR评分为影响NSCLC患者预后的独立危险因素，有助于帮助临床医师对患者进行风险分层，筛选高危患者，提供更有效的临床决策指导。同时，我们的研究也存在一些局限性，本研究是单个中心的回顾性分析，目前对于NLR的最佳截断值的选择及计算方法尚无统一的标准，统计学上常采用中位数或者绘制ROC曲线计算最大约登指数确定最佳截断值，然而，对比其他研究，NLR的最佳截断值差异较大，结果也不尽相同，这可能不利于将我们的观察结果推广到其他中心。其次，本研究筛选了126例NSCLC患者，样本量较小，选择偏倚不可避免。然后，本研究只适用于接受手术治疗的患者，未纳入接受新辅助化疗或放疗的患者，对于不可切除的晚期患者，适应性有待验证。

声明

该病例报道已获得病人的知情同意。

文章引用

王 赛,王灵杰,闫晓倩,王勇杰. 术前/术后中性粒细胞–淋巴细胞比值对非小细胞肺癌预后的预测价值
Predictive Value of Preoperative plus Postoperative Neutrophil-Lymphocyte Ratio for Prognosis of Non-Small Cell Lung Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(03): 4147-4158. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.133596

参考文献