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Advances in Clinical Medicine
Vol. 14  No. 02 ( 2024 ), Article ID: 81369 , 5 pages
10.12677/ACM.2024.142511

结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的相关性研究进展

李兰1,2*，田绍东2#，周卫华1

1吉首大学医学院，湖南 吉首

2湖南医药学院总医院，肿瘤中心，湖南 怀化

收稿日期：2024年1月27日；录用日期：2024年2月21日；发布日期：2024年2月27日

摘要

结直肠癌(CRC)是消化系统中常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中均位列前位。FOLFRIL方案即以伊立替康(CPT-11)为基础的联合化疗方案是晚期结直肠癌患者的标准一线治疗方案，但伊立替康治疗常伴有明显的不良反应，也正是因为这样才导致没有得到大范围的临床应用。通过进一步了解后得到出现这一现象的主要原因在于伊立替康存在活性产物7-乙基10-羟基喜树碱(SN-38)。在人体内，SN-38被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)催化形成其无活性代谢物葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，通过肾脏和肠道排出体外，以达到解毒的目的。目前已经有相关研究证实UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗毒性有关，存在UGT1A1基因突变的患者，其UGTs酶活性减弱，导致SN-38代谢延迟，在患者体内蓄积引发不良反应，影响患者生活质量，更有可能导致抗癌治疗中断和临床死亡。因此在接受伊立替康治疗的患者中，将UGT1A1基因型视为毒性预测因子，并实施个体化治疗策略，避开相关风险，是临床亟待解决的问题。本文将对晚期结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应之间的关系进行研究，对国内外文献进行综述。

关键词

结直肠癌，伊立替康，UGT1A1基因多态性，腹泻，中性粒细胞减少

Research Progress on the Correlation between UGT1A1 Gene Polymorphism and Adverse Effects of Irinotecan in Patients with Colorectal Cancer

Lan Li1,2*, Shaodong Tian2#, Weihua Zhou1

1School of Medicine, Jishou University, Jishou Hunan

2Cancer Center, Hunan Medical College General Hospital, Huaihua Hunan

Received: Jan. 27th, 2024; accepted: Feb. 21st, 2024; published: Feb. 27th, 2024

ABSTRACT

Irinotecan is a key drug in the treatment of patients with advanced colorectal cancer, but irinotecan can produce many side effects including diarrhea and neutropenia. Irinotecan has not been widely used in clinical practice because of its adverse reaction. At present, many studies have confirmed that UGT1A1 gene polymorphism is related to the toxicity of irinotecan chemotherapy. Therefore, taking UGT1A1 genotype as a predictor of toxicity, implementing individulized treatment and avoiding related risks are urgent problems to be solved today. In this paper, the relationship between UGT1A1 gene polymorphism and adverse reactions of irinotecan in patients with advanced colorectal cancer was studied, and the literature at home and abroad was reviewed.

Keywords:Colorectal Cancer, Irinotecan, UGT1A1 Gene Polymorphism, Diarrhea, Neutropenia

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 目前结直肠癌的研究情况

查询相关资料后了解到结直肠癌作为全球排名前三的恶性肿瘤，患病概率较高，患者数量众多，国际癌症研究机构对全球癌症统计进行估算后得到结果，患者人数有193.2万，在各癌种中位于第3位，世界卫生组织估计到2030年，全世界新发结直肠癌病例将增加77%，超过220万例，同时，结直肠癌死亡病例数也将增加80%，约110万人 [1] [2] 。随着社会经济发展、人口增长和人口老龄化的加剧，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势 [3] [4] ，这给人民的生命健康和国家的经济带来了严重的威胁 [1] 。目前结直肠癌的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗、免疫治疗和分子靶向治疗，FOLFRIL方案是治疗晚期结直肠癌的标准化疗方案之一 [5] 。在当前的结直肠癌高发生率和高死亡率背景下，为了应对我国结直肠癌的威胁，需要加强早期诊断和干预治疗，特别是晚期结直肠癌的标准化疗方案的研究和应用，显得尤为重要。

2. 伊立替康体内代谢

伊立替康属于喜树碱衍生物，具体以人工半合成的方式得到，是结肠直肠癌的标准化疗中的常见治疗药物 [6] 。从伊立替康到活性代谢物SN-38，中间经历了羧酸酯酶转化过程。SN-38可以干扰DNA的复制和转录过程，从而引起肿瘤细胞的凋亡，发挥细胞毒作用 [7] 。在发挥抗肿瘤作用的同时，伴随而来的最常见的毒性反应有骨髓抑制和迟发型腹泻。已知位于肝脏上的UGTs是SN-38发生葡萄糖醛酸化过程中最重要的代谢酶，可以将SN-38灭活生成葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，最终经过胆汁和尿液排出体外，达到物质代谢和解毒的目的 [8] [9] 。因此，UGTs酶的表达和活性与伊立替康化疗引起的不良反应具有很大关系，值得我们对其进行更进一步的研究。

3. UGTs基因遗传多态性

3.1. 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶

尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶(UGTs)是一种催化解毒酶，主要存在于肝脏，其中人类的UGTs主要有两类，UGT1家族的作用是参与酚和胆红素的代谢，UGT2家族的作用是参与类固醇代谢，其中UGT1家族被证明在SN-38的葡萄糖醛酸化作用中起着关键作用，能够增加其从胆汁和尿液中的排泄量，减少SN-38蓄积毒性反应的发生 [10] [11] 。但UGT1A1基因启动子序列最大的特点为其多态性，通常情况下在不典型TATA盒子区域中有5~8个重复序列，一般来说出现频率最高的是6个TA重复序列的基因型，参与UGT1A1酶表达活性的调节，UGT1A1表达随着TA重复次数的增加而降低 [10] [12] 。常见的UGT1A1多态性与UGT活性降低和伊立替康相关不良事件发生率增加相关，主要是中性粒细胞减少和腹泻 [13] ，影响了伊立替康的治疗效果。

3.2. UGT1A1 * 28基因多态性分布关系的研究

UGT1A1 * 28基因型是目前研究最多的基因型之一，其在不同人群中存在一定程度的种族差异 [14] 。美国FDA已经批准了UGT1A1 * 28的多态性用于预测伊立替康引发的毒性反应，然而，许多研究已经指出在亚洲人群中UGT1A1 * 28表型突变率较低 [15] 。我国张君孝 [16] 等人对中国汉族人群的UGT1A1 * 28基因型进行了深入研究，报道了207例中国汉族消化道肿瘤患者中UGT1A1 * 28基因多态性的分布情况，查询相关资料后了解到UGT1A1 * 28野生型(TA6/6)的比重达到了79.2%，其次是杂合突变型(TA6/7)，其比重仅为19.8%，纯合突变型(TA7/7)占1.0%，可以认为UGT1A1 * 28纯合突变率在我国汉族人群中较低。而且UGT1A1 * 28多态性较不稳定，在地域和种族的影响下容易出现变化，不仅如此其不良反应的风险也有明显的个体差异特点 [17] 。也正是因为这样，学术界关于UGT1A1 * 28基因多态性是否对治疗效果起到预测作用还未形成一致的看法，存在争议。

3.3. UGT1A1 * 6基因多态性分布关系的研究

亚洲人群中存在一种特有的与伊立替康化疗毒性相关的UGT1A1基因突变，即UGT1A1 * 6基因突变，因此针对这一特定人群，就基因突变频率来说，UGT1A1 * 6要远远超过UGT1A1 * 28位点 [18] [19] 。Chalirmporn Atasilp [20] 等人所进行的一项关于泰国人群的研究表明，UGT1A1 * 6多态性在亚洲人群中的发生率要比白种人高，可以将UGT1A1 * 6多态性视为预测亚洲人群中发生严重中性粒细胞减少症的重要因素。根据临床研究数据能够得到的是，UGT1A1 * 6突变导致出现不良反应的概率大幅提高，削弱了伊立替康在亚洲人群中的治疗效果，特别是发生严重中性粒细胞减少 [21] [22] [23] 。然而，目前还没有特别多的针对UGT1A1 * 6基因型的临床研究，也就意味着UGT1A1 * 6的多态性与伊立替康导致中性粒细胞数量大幅降低的关系需要进一步的证实，从而为个体化的药物治疗提供更准确的指导，并减少不良反应的发生。

4. UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的关系

与欧美人群相比，UGT1A1 * 28和UGT1A1 * 6基因突变在中国人群中较常见，随着突变数增多，UGT酶活性逐渐下降，导致伊立替康代谢障碍，造成不良反应发生率上升 [24] 。张勇研究团队 [25] 报道的研究中，他们观察了132例使用伊立替康为基础的化疗方案的结直肠癌患者，根据研究结果能够得到，UGT1A1 * 28基因突变会导致患者出现严重迟发性腹泻的概率大幅提高。同时在UGT1A1 * 6各基因型患者中，可以看到迟发性腹泻及中性粒细胞减少的发生率也呈升高趋势，特别是3~4级中性粒细胞减少的发生概率明显增加，分别为野生型12.1%、杂合突变型31.6%、纯合突变型100%，P = 0.038。

川北医学院皈燕 [26] 等人主要围绕接受伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者展开分析，发现在这384例患者中，UGTlAl * 28基因纯合型TA7/7及杂合型患者出现重度中性粒细胞减少、重度腹泻的风险高于UGTlAI * 28基因野生型TA6/6。国内张春玲研究团队 [27] 在上海某三甲医院对UGT1A1基因型多态性与伊立替康的不良反应之间的联系展开分析，转移性结直肠癌患者均接受了伊立替康化疗，其研究结果为，UGT1A1 * 6基因突变型患者，存在3~4级中性粒细胞减少症的概率要远远超过其他患者。据以上研究，联合检测UGT1A1 * 28和UGT1A1 * 6基因型多态性在临床工作中更有助于预测伊立替康的不良反应。

5. 展望

综上所述，伊立替康作为晚期结直肠癌患者一线标准化疗已经成为临床共识，但其副作用如骨髓抑制风险和胃肠道反应限制了其应用。UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应之间有十分紧密的联系，对于中性粒细胞减少和腹泻的不良反应来说，UGT1A1 * 28和UGT1A1 * 6基因突变是关键因素 [28] [29] 。UGT1A1基因多态性存在种族及地区差异性，因此在临床用药过程中应考虑不同种族和地区的人群 [23] [30] 。目前尚缺乏大型临床研究来证实UGT1A1基因型指导临床用药的效果，在未来的研究中，可以探讨不同地区和种族结直肠肿瘤患者UGT1A1基因型的分布情况和伊立替康化疗不良反应之间的联系。借助伊立替康完成基因多态性检测，对高风险人群进行筛选，并根据患者的基因型结果预测毒副反应的发生率及严重程度，制定个体化的最合适治疗方案，提高疗效，降低毒副反应，实现个体化治疗的目的。

文章引用

李 兰,田绍东,周卫华. 结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的相关性研究进展
Research Progress on the Correlation between UGT1A1 Gene Polymorphism and Adverse Effects of Irinotecan in Patients with Colorectal Cancer[J]. 临床医学进展, 2024, 14(02): 3662-3666. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.142511

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    31. NOTES

    *第一作者。

    #通讯作者。

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