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Hans Journal of Chemical Engineering and Technology
Vol. 13  No. 03 ( 2023 ), Article ID: 64997 , 6 pages
10.12677/HJCET.2023.133018

一锅法制备咪唑-1-乙酸

邓刚，万力，陈斯淮，贾丽慧*，袁 军*

武汉工程大学化学与环境工程学院，湖北 武汉

收稿日期：2023年3月6日；录用日期：2023年5月1日；发布日期：2023年5月8日

摘要

本文以咪唑为起始原料，廉价的氯乙酸乙酯为N-烷基化试剂，水为溶剂，无需相转移催化剂，100℃回流3小时，继续加入乙醇，回流1小时，降温析出固体，即得咪唑-1-乙酸，滤液继续回收套用。该方法以起始原料咪唑自身作碱，避免无机碱和相转移催化剂的使用，通过一锅法制备得到咪唑-1-乙酸。需要使用的原料种类少、后处理简单、反应条件温和、成本低、原子经济性高、安全性好、符合绿色化工趋势，适于工业化生产。总体反应收率为84.7%，纯度为99%。

关键词

咪唑-1-乙酸，一锅法，工艺研究

One-Pot Preparation of Imidazole-1-Acetic Acid

Gang Deng, Li Wan, Sihuai Chen, Lihui Jia*, Jun Yuan*

School of Chemistry and Environmental Engineering, Wuhan Institute of Technology, Wuhan Hubei

Received: Mar. 6th, 2023; accepted: May 1st, 2023; published: May 8th, 2023

ABSTRACT

In this paper, imidazole-1-acetic acid was prepared by using imidazole as raw material, ethyl chloroacetate as N-alkylation reagent, water as solvent without phase transfer catalyst, refluxing at 100˚C for 3 hours, then adding ethanol, refluxing for 1 hour, cooling and precipitation. The filtrate was recycled and reused. In this method, the raw material imidazole itself is used as a base to avoid the use of inorganic bases and phase transfer catalysts, and imidazole-1-acetic acid is prepared by one-pot method. It needs to use a small number of raw materials, simple post-treatment, mild reaction conditions, low cost, high atomic economy, good safety, in line with the trend of green chemical industry, suitable for industrial production. The overall reaction yield was 84.7% and the purity was 99%.

Keywords:Imidazole-1-Acetic Acid, One-Pot Method, Process Study

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

咪唑-1-乙酸是合成唑来膦酸的重要中间体。唑来膦酸是瑞士诺华公司研发的新型二膦酸盐类药物，主要用于治疗恶性肿瘤转移引起的骨痛、高钙血症和骨质疏松等。具有药量小、体外作用强、疗效好、耐受性好等优点 [1] [2] [3] [4] [5] 。但咪唑-1-乙酸价格昂贵，大多从国外进口。因此，对于咪唑-1-乙酸的合成路线开发及低成本、易操作、绿色环保、适用于工业生产的合成工艺研究具有重要意义以及市场价值。

如表1所示，目前咪唑-1-乙酸合成方法主要包括咪唑-1-乙酸卞酯水解法 [6] [7] 、咪唑-1-乙酸叔丁酯水解法 [6] [8] 、咪唑-1-乙酸甲酯水解法 [9] 、咪唑-1-乙酸乙酯水解法 [10] [11] [12] 等。但这些方法往往是需要使用昂贵的相转移催化剂或氢氧化钾等强碱，需要使用到价格较为昂贵的溴乙酸乙酯，且有着反应时间长、后处理产生大量废水、反应收率低等不足之处。

Table 1. Comparison of synthesis methods of imidazole-1-acetic acid

表1. 咪唑-1-乙酸合成方法对比

针对现有技术的不足，本文提出一锅法制备咪唑-1-乙酸的方法，以起始原料咪唑自身作碱，避免了相转移催化剂的使用，用廉价的氯乙酸乙酯替换溴乙酸乙酯，反应收率高、产品纯度高、反应条件温和、操作简单便捷、安全性好、符合绿色化工趋势，适于工业化生产。

2. 材料与方法

2.1. 仪器与试剂

咪唑：分析纯，上海麦克林生化科技有限公司；氯乙酸乙酯：分析纯，国药集团化学试剂有限公司；无水乙醇：99%，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；蒸馏水：自制；核磁共振波谱仪：美国Bruker公司AV 400 MHz；质谱仪：Agilent 6400。

2.2. 实验方法

以咪唑为起始原料和碱，在氯甲酸乙酯的作用下，发生N-烷基化反应，然后继续加入无水乙醇，加热进行水解反应，使反应中间态咪唑-1-乙酸乙酯水解，得到咪唑-1-乙酸。合成路线如图1所示。

Figure 1. Synthetic route of imidazole-1-acetic acid

图1. 咪唑-1-乙酸的合成路线

在三口瓶中加入咪唑(21.0 g, 0.31 mol, 2.1 equivalent)，加入水(50 ml)，加热至100℃回流至完全溶解，加入氯乙酸乙酯(18.0 g, 0.147 mol, 1.0 equivalent)。加热回流反应3小时，通过薄层色法(TLC)点板确定反应终点。(TLC点板，展开剂为二氯甲烷：甲醇 = 5:1 (体积比)碘缸吸附显色)。反应完成后加入无水乙醇(200 ml)，继续加热至乙醇沸点附近回流反应1小时，降温至25℃，搅拌析出晶体，抽滤后滤饼在50℃下干燥8 h，得到产品咪唑-1-乙酸(12.78 g，收率为84.7%，纯度为99%)，滤液回收套用。

3. 结果与讨论

3.1. 碱的种类对反应的影响

该合成方法是以咪唑自身做碱，避免了相转移催化剂的使用，同时也避免了反应中使用氢氧化钾等碱，导致无机盐不易除去的问题，通过一锅法制备咪唑-1-乙酸，所以优先考虑优化碱的类别。固定N-烷基化试剂为氯乙酸乙酯(1.0当量)，咪唑(1.0当量)，溶剂为水，反应温度为100℃，反应时间为1 h，考察不同的碱对反应目标产品收率的影响，结果如表2所示。碱的类别对于该反应具有较大影响。使用三乙胺、碳酸钾作为碱时，得到的产品较少，收率均不超过60%。而使用咪唑为碱时，得到的产品较多，收率较高，为84.7%。因此，确定最优碱为咪唑。

Table 2. The effect of alkali types on the reaction

表2. 碱的种类对反应的影响

3.2. 咪唑用量对反应的影响

Table 3. The effect of imidazole amount on the reaction

表3. 咪唑用量对反应的影响

咪唑为碱，水为溶剂，反应温度为100℃，反应时间为1 h，考察不同的碱当量对反应目标产品收率的影响。结果如表3所示，碱为1.0当量时，收率达到67.2%，当碱用量为1.1当量时，收率达到最高，为84.7%，碱用量继续增加，收率反而降低。因此，选用1.1当量碱为最佳投料比。

3.3. 氯乙酸乙酯加料方式对反应的影响

固定反应碱为咪唑为1.1当量，溶剂为水，反应温度为100℃，反应时间为1 h，考察不同加料方式对反应目标产品收率的影响，结果如表4所示。滴加氯乙酸乙酯，收率为66.04%；一次性加入氯乙酸乙酯，收率达到84.70%，一次性加料实验操作更方便简洁，因此氯乙酸乙酯的加料方式选择一次性加入。

Table 4. The effect of feeding methods of ethyl chloroacetate on reaction

表4. 氯乙酸乙酯加料方式对反应的影响

3.4. 温度对反应的影响

为考察不同的反应温度对反应目标产品收率的影响，固定咪唑为1.1当量，水为溶剂，反应时间为1 h。结果如表5所示，随着温度的升高，反应收率也逐渐增加，当反应温度为100℃时，收率最高，为84.70%。

Table 5. The effect of temperature on the reaction

表5. 温度对反应的影响

3.5. 产物表征

对产物咪唑-1-乙酸进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱进行分析。

1H NMR (400 MHz, d2O) δ 8.65 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H).

Figure 2. NMR hydrogen spectrum of compound imidazole-1-acetic acid

图2. 化合物咪唑-1-乙酸核磁共振氢谱

13C NMR (101 MHz, d2o) δ 172.28 (s), 135.23 (s), 122.78 (s), 119.17 (s), 51.64 (s).

Figure 3. NMR carbon spectrum of compound imidazole-1-acetic acid

图3. 化合物咪唑-1-乙酸核磁共振碳谱

Figure 4. Mass spectrum of compound imidazole-1-acetic acid

图4. 化合物咪唑-1-乙酸质谱图

结果如图2、图3、图4所示，核磁共振氢谱中化学位移为8.65处单峰归属于咪唑环2号位的氢，7.40处的峰归属于咪唑环4号、5号位碳上的氢，4.73处的峰归属于支链亚甲基上的氢。核磁共振碳谱中化学位移为172.28处峰归属于支链羰基碳，135.23、122.78、119.17处峰归属于咪唑环2号位、4号位和5号位的碳，51.64处峰归属于支链亚甲基碳。质谱中m/z 127.05为[M-H]−分子离子峰。综合上述表征分析，可以确定该化合物为目标分子。

4. 结论

本文通过对唑来膦酸关键中间体咪唑-1-乙酸的合成工艺优化研究，介绍了一种一锅法制备咪唑-1-乙酸新的合成工艺。采用了价格低廉的咪唑和氯乙酸乙酯为原料，通过N-烷基化反应，水解反应得到咪唑-1-乙酸。目标产品收率为84.7%，纯度为99.0%。本工艺大大简化了反应操作，降低了反应成本，提高了反应收率，反应条件温和，适合工业化生产。

项目基金

武汉工程大学研究生创新教育基金(CX2022417)资助。

文章引用

邓 刚,万 力,陈斯淮,贾丽慧,袁 军. 一锅法制备咪唑-1-乙酸
One-Pot Preparation of Imidazole-1-Acetic Acid[J]. 化学工程与技术, 2023, 13(03): 155-160. https://doi.org/10.12677/HJCET.2023.133018

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    13. NOTES

    *通讯作者。

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