ABSTRACT

Context: Robotic partial nephrectomy (RPN) is rapidly increasing recently. Although it has some obvious advantages, the benefit of RPN over pure laparoscopic partial nephrectomy (LPN) is controversial. Objective: To evaluate and compare perioperative outcomes of RPN and LPN. Methods: We performed a literature search up to May 2018 including studies on large sample comparing robotic and laparoscopic partial nephrectomy and screened literatures according to inclusion and excluding criteria and extracted the data we needed. First we compared baseline data and tumor characteristics. And then we performed a Meta-analysis to evaluate safety, effectiveness and functional outcomes of robotic versus laparoscopic partial nephrectomy using mean difference (MD) and odd ratio (OR) respectively. Results: A total of 6371 patients were included from 23 studies. All studies were cohort studies with no randomization. Patients treated with robotic partial nephrectomy had a decreased likelihood of operative conversion (OR 0.28, P < 0.00001), any (Clavien 1 or greater) (OR 0.28, P = 0.003) and major (Clavien 3 or greater) (OR 0.63, P = 0.0008) complications, positive margins (PSM) (OR 0.60, P = 0.0003), and had shorter warm ischemia time (WIT) (MD −3.33, P = 0.0004), lower blood transfusion rate, shorter length of stay (LOS) (MD −0.38, P = 0.02), less estimated blood loss (EBL) (MD −44.75, P = 0.03). Both approaches had similar operative times (MD −12.07, P = 0.23) and postoperative change in estimated glomerular filtration rate (eGFR) (MD 0.49, P = 0.32). Conclusions: This updated Meta-analysis of cohort studies demonstrated that robotic partial nephrectomy confers a superior morbidity profile compared to laparoscopic partial nephrectomy in most of the examined perioperative outcomes.

Keywords:Kidney Neoplasms, Robotic Surgery, Laparoscopic, Partial Nephrectomy, Meta-Analysis

机器人与腹腔镜肾部分切除术临床疗效对比

——一项去除小样本研究的Meta分析

黄书畅，延敏博，练文飞^*

中山大学附属第五医院泌尿外科，广东 珠海

收稿日期：2019年6月28日；录用日期：2019年7月12日；发布日期：2019年7月19日

摘 要

背景：近年来，机器人肾部分切除术(RPN)呈快速增长的趋势，并显现出一定优势，然而其与腹腔镜肾部分切除术(LPN)临床疗效之间的对比仍存在争议。目的：评价并对比RPN和LPN的临床疗效。方法：检索关于机器人与腹腔镜肾部分切除术临床疗效对比的大样本研究文献，截止日期为2019年3月。根据纳入和排除标准筛选纳入的文献，并提取所需数据。然后应用均差(MD)及比值比(OR)合并效应量对RPN组和LPN组的安全性、有效性及功能性结局指标进行Meta分析。结果：最终纳入文献23篇，病例总数为6371例。所有入组文献均为队列研究，缺乏随机对照试验。RPN组在住院时间(MD −0.38、P = 0.02)、估计出血量(MD −44.75、P = 0.03)、热缺血时间(MD −3.33、P = 0.0004)切缘阳性率(OR 0.60、P = 0.0003)、中转率(OR 0.28、P < 0.00001)、总并发症(OR 0.81、P = 0.003)、主要并发症(OR 0.63、P = 0.0008)及输血率(OR 0.65、P = 0.001)等指标中优于腹腔镜组，而在手术时间及eGFR变化值上，两组间无统计学差异。结论：本Meta分析结果表明，与LPN相比，RPN在大部分围术期结局指标中展现出了优势。

关键词 :肾肿瘤，机器人手术，腹腔镜，肾部分切除术，Meta分析

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1. 引言

随着微创技术的发展与推广，腹腔镜肾部分切除术(LPN)已成为一种成熟的手术方式，已成为早期肾肿瘤标准的治疗方案 [1] 。然而，传统腹腔镜技术有其固有的缺陷，制约了其在临床上的充分利用和发展。近年来，机器人外科手术系统(主要为达芬奇手术系统)凭借其更加真实直观的手术视觉体验、更加灵活多变的操作模式，在肾部分切除术中体现出了技术性优势。既往研究认为在热缺血时间(WIT)方面，RPN相较于LPN有其优势；而在手术时间(OT)、估计出血量(EBL)、住院时间(LOS)、手术中转(Operative Conversion)、切缘阳性率(PSM)、并发症(Complications)等手术相关指标方面，仍存在较多争议 [2] [3] [4] [5] 。因此有必要再次收集较全、较新、样本量较大的相关研究资料，通过Meta分析的方法，比较两种术式在疗效及安全性方面的优劣所在，以期获得较有信服力的结果，以期为临床提供循证学依据。

2. 资料和方法

1) 检索策略计算机检索PubMed、Scopus、Web Of Science、CNKI、维普中文科技期刊等数据库中从建库至2019年3月发表的相关文献。英文检索词：Kidney Neoplasms、Kidney Neoplasm、Renal Neoplasm、Robot、robotic、robot-assisted、partial nephrectomy、nephron sparing surgery、robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy、laparoscopic partial nephrectomy。中文检索词：肾肿瘤、肾癌、肾细胞癌、肾部分切除术、保留肾单位、机器人辅助、机器人、腹腔镜肾部分切除术、机器人辅助肾部分切除术。

依照循证医学PICOS(Population/Intervention/Comparison/Outcome/Study design)原则，并结合主题词与自由词构建检索式，现以PubMed检索为例：

#1 “Kidney Neoplasms”[Mesh] OR Kidney Neoplasm OR Renal Neoplasm OR Kidney Cancer

#2 “Humans” [Mesh]

#3 robotic assisted laparoscopic partial nephrectomy OR robotic partial nephrectomy OR“RPN”OR“RAPN”

#4 laparoscopic partial nephrectomy OR “LPN”

#5 #1AND#2AND#3AND#4

2) 文献纳入与排除标准纳入标准：a) 涉及RPN与LPN比较类文献；b) 首选随机对照试验(RCT)，其次为队列研究(Cohort study)；c) 清楚说明手术步骤；d) 对人口统计学、肿瘤特征等基线资料进行分析匹配；e) 组内样本量≥30。排除标准

a) 非RPN与LPN对照类文献；b) 中英文以外文献；c) 相关数据缺失的文献；d) 针对未成年患者的文献；e) 针对良性病变的文献；f) 针对独肾的文献；g) 综述类文献。

3) 文献质量评价由2位研究者完成资料的提取并进行文献质量评价，如意见不一致则通过协商而决定。通过对可能纳入文献的详细阅读，我们发现入组文献均为队列研究，包括前瞻性队列研究及回顾性队列研究，缺乏RCT，故选取观察性试验的质量评价工具纽卡斯尔–渥太华量表 [6] (Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对纳入文献进行评价。

4) 观察指标手术时间、住院时间、出血量、热缺血时间、总并发症、主要并发症、切缘阳性率、中转率、输血情况、eGFR变化。

5) 统计学处理用Cochrane Library提供的Revman5.3软件进行Meta分析。首先对纳入研究的效应量进行异质性检验，行Q检验并计算异质性指数I²。若纳入研究间无明显异质性(P > 0.1，I² < 50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各纳入研究有明显异质性(P ≤ 0.1，I² ≥ 50%)，采用随机效应模型进行分析，并根据情况行异质性分析和亚组分析。对于二分类变量用比值比(OR)，连续变量用均数差值(MD)，对效应量进行合并且计算95%置信区间(CI)，并进行假设检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

根据检索策略共检出文献752篇，排除重复性文献134篇；阅读题目、摘要排除不相关文献569篇；阅读全文评价文献52篇，排除文献29篇(手助式、孤立肾、良性病变、综述类及缺少数据的文献)，最终纳入文献23篇 [7] - [29] 。其中22篇为英文文献，1篇为中文文献，且均为队列研究(回顾性19篇、前瞻性4篇)，病例数共6371例，RPN为3364例，LPN病例数3007例。因纳入的研究均为队列研究，因此应用针对观察性研究的NOS评分系统对所纳入的文献行质量评价，结果：8颗星有7篇，7颗星有11篇，6颗星有4篇，5颗星有1篇。文献的筛选流程见图1；纳入研究的文献特征见表1。

3.2. 围术期指标对比(见表2)

3.2.1. 手术时间(OT)

纳入的21篇文献报道了手术时间，其中RPN组3293例，LPN 组2731例。各研究间异质性明显(I2 = 99%，P < 0.00001)，采用随机效应模型分析。RPN组和LPN组手术时间的对比，未见统计学差异。[MD = −12.07，95% CI(−31.59, 7.44)，Z = 1.21，P = 0.23，见图2]。

图1. 文献筛选流程图

图2. 手术时间

3.2.2. 住院时间(LOS)

纳入的16篇文献记录了较为完整的住院时间数据，RPN组1643例，LPN组1411例。各研究间存在明显异质性(I² = 77%，P < 0.00001)，采用随机效应模型分析。结果显示RPN组住院时间短于LPN组，差异有统计学意义。[MD = −0.38，95% CI(−0.69, −0.07)，Z = 2.39，P = 0.02，见图3]。

图3. 住院时间

3.2.3. 估计出血量(EBL)

纳入的21篇文献详细记录了出血量数据，RPN组3296例，LPN组2731例。各研究间存在显著异质性(I² = 97%，P < 0.00001)，采用随机效应模型分析。结果显示RPN组出血量少于LPN组，差异有统计学意义。[MD = −44.75，95% CI(−84.80, −4.70)，Z = 2.19，P = 0.03，见图4]。

图4. 估计出血量

3.2.4. 热缺血时间(WIT)

纳入的21篇文献报道了热缺血时间，RPN3185例，LPN组2839例。各研究间存在显著异质性(I² = 92%，P < 0.00001) ，采用随机效应模型分析。结果显示RPN组热缺血时间少于LPN组，差异有统计学意义。[MD = −3.33，95% CI(−5.19, −1.47)，Z=3.51，P = 0.0004，见图5]。

图5. 热缺血时间

3.2.5. 切缘阳性率(PSM)

纳入的20篇文献详细记录了切缘阳性率，其中RPN组3151例，LPN 组2731例。各研究间存在较小异质性(I² = 42%，P < 0.00001)，采用随机效应模型分析。结果显示RPN组阳性率少于LPN组，差异有统计学意义。[OR = 0.60，95% CI(0.45, 0.79)，Z = 3.65，P = 0.0003，见图6]。

图6. 切缘阳性率

3.2.6. 中转率(LOC)

纳入的16篇文献报道了中转率，包括中转开放及根治性肾切除，其中RPN组2695例，LPN组2344例。各研究间未见异质性(I² = 0%，P < 0.00001)，采用固定效应模型分析。结果显示RPN组中转率低于LPN组，差异有统计学意义。[OR = 0.28，95% CI(0.18, 0.42)，Z = 6.08，P < 0.00001，见图7]。

图7. 中转率

3.2.7. 总并发症(Clavien ≥ 1)

纳入的19篇文献报道了总并发症，其中RPN组3023例，LPN组2644例。各研究间异质性较小(I² = 41%，P = 0.03)，采用固定效应模型分析。结果显示RPN组总并发症低于LPN组，差异有统计学意义。[OR = 0.81，95% CI(0.71, 0.93)，Z = 2.99，P = 0.003，见图8]。

图8. 总并发症

3.2.8. 主要并发症(Clavien ≥ 3)

纳入的18篇文献报道了主要并发症，其中RPN组2910例，LPN组2555例。各研究间异质性小(I² = 0%，P = 0.92)，采用固定效应模型分析。结果显示RPN组主要并发症低于LPN组，差异有统计学意义。[OR = 0.81，95% CI(0.71, 0.93)，Z = 2.99，P = 0.003，见图9]。

图9. 主要并发症

3.2.9. 输血情况

纳入的14篇文献报道了输血情况，其中RPN1715例，LPN组1594例。各研究间异质性较小(I² = 0%，P = 0.48)，采用固定效应模型分析。结果显示RPN组输血率低于LPN组，差异有统计学意义。[OR = 0.65，95% CI(0.50, 0.85)，Z = 3.19，P = 0.001，见图10]。

图10. 输血情况

3.2.10. eGFR变化

纳入的9篇文献详细记录了eGFR变化值，其中组RPN870例，LPN组1119例。各研究间具有中度异质性(I² = 48%，P = 0.05)，采用固定效应模型分析。结果显示两组之间的eGFR变化差异无统计学意义。[MD = 0.49，95% CI(−0.46, 1.43)，Z = 1.00，P = 0.32，见图11]。

图11. eGFR变化

3.2.11. 发表偏倚评价以RPN与LPN术后总并发症的比较得到的漏斗图来评价发表偏倚(见图12)

由图中可见，各纳入研究效应的点估计在坐标轴上的集合类似一个基本对称的倒置漏斗图，可以认为发表偏倚对于该研究结果的影响较小。

图12. 总并发症的漏斗图

4. 讨论

到目前为止，对机器人与腹腔镜肾部分切除术的对比研究主要是一些观察性研究、Meta分析及系统综述等，尚缺乏大规模的随机临床试验。此前Leow等 [18] 发表的Meta分析，其纳入文献数量为25篇，其总病例数为4919例，其中有11篇为小样本量的研究(RPN组或LPN组病例数< 30例)，这提示了相关研究机构可能尚处于使用机器人手术系统的初始阶段，其技术水平及手术成熟度尚未达到稳定的状态。在一项评估RPN学习曲线的研究中，结果表明术者欲达到一个稳定的平台期，OT方面需要19例，而WIT需要26例手术 [7] 。因此可以认为纳入这些小样本的研究可能会影响手术相关疗效指标的稳定性，增加偏倚。而我们的研究纳入了较新、较全的文献(纳入文献数量为23篇，总病例数为6371例)，同时摒弃了小样本的研究(分组病例数< 30)，这使本研究能更真实的反映两种手术对比的情况和最新进展。

本Meta分析结果显示，相较于LPN组病例，RPN组病例在住院时间、估计出血量、热缺血时间、中转率(开放/根治)、并发症、输血率、切缘阳性率等各项指标中表现出了优越性，其具有统计学差异(P值均小于0.05)；手术时间、eGFR变化值这两项指标的比较，两组之间未见差异(P值均大于0.05)。而在Leow等2016年发表的Meta分析中，机器人组只在热缺血时间、中转率、并发症、切缘阳性率这四个指标中具有优势，其余手术相关疗效指标与腹腔镜组比较无统计学差异。从中可以看到一个趋势，即随着机器人手术系统的不断推广应用、手术量的增加以及医生手术经验的积累，特别是在越过了学习曲线之后，RPN手术的优势将愈加明显，且可以安全有效的应用于复杂性肾肿瘤的处理。

热缺血时间(WIT)是评价肾部分切除术手术疗效的一项重要指标。肾部分切除术是一种破坏性手术，术中肾实质的损失可导致肾功能的下降，同时缺血再灌注的损伤加重了肾功能损害。术中肾实质的损失不可避免，而缩短热缺血时间、减轻缺血再灌注损伤则成为了减少术后肾功能下降的有效措施。有研究显示越长的WIT往往预示了更加严重的术后肾功能损害，并认为WIT在PN中最好限制在30分钟以内 [19] 。另有一项关于PN的大样本研究(n = 316)发现，术中WIT每增加1分钟都会增加术后近期发生急性肾功能衰竭(OR = 1.04；P < 0.001)和远期发生IV期慢性肾脏病(OR = 1.04，P < 0.001)的风险 [30] 。我们的Meta分析显示RPN术中WIT明显短于LPN (MD = −3.33，P = 0.0004)，且纳入研究中RPN组的WIT大部分均能控制在25 min以内，最短的WIT甚至可以达到14 min左右，这可能得益于机器人手术更加灵活的、模仿人手关节活动度的操作臂，以及更加清晰的三维立体影像，使得外科医生更易于在较短时间内完成肿瘤切除、切口缝合和集合系统重建等操作。

肿瘤学结局指标是评价肿瘤手术疗效的重要参数。由于我们研究纳入的文献缺乏较长时间的随访以及详细的肿瘤学结局指标等相关资料，因此无法对其进行深入分析比较。Andrade等 [31] 对110例接受RPN的患者进行了一项长时间的术后随访研究，中位随访时间为61.9月(IQR 50.9-71.4月)，其结果表明，患者5年总体生存率(Overall Survival, OS)、无瘤生存率(Cancer Free Survival, CFS)、肿瘤特异生存率(Cancer-Special Survival, CSS)分别为91.1%、97.8%和97.8%，与OPN、LPN病例术后随访相关研究结果对比，RPN组的肿瘤学结局方面显示出了优势。另外，切缘阳性往往意味着肿瘤没有彻底切除，可能会影响肿瘤局部复发及远期生存率，有研究认为患者复发率与切缘阳性率独立相关，且局部复发更易发生在恶性程度较高的肿瘤患者 [32] [33] [34] 。从我们的Meta分析结果可知，与LPN组对比，RPN组具有较低的切缘阳性率(OR = 0.60，P = 0.0003)，由此可以初步推断RPN组病例应有较低的肿瘤复发率及较好的远期生存率，当然需要明确这个假设，还需要收集完整的长时间随访数据予以支持。

另外，Trifecta作为一种综合性指标被应用于PN的手术评价中，其包括三个达到目标值的手术参数，分别是热缺血时间< 25 min、切缘阴性及未出现围术期并发症。Ali等做了一项关于RPN与LPN手术疗效的回顾性研究，其将Trifecta作为核心的指标进行对比，结果显示RPN组达到Trifecta的比例明显高于LPN组，且差别有统计学意义(58.7% VS 31.6%, P < 0.001) [15] 。而我们的Meta分析显示在热缺血时间、切缘阳性率及并发症这三项指标中，RPN均显示出了优于LPN的效果，这从侧面反应了RPN组有较大比例能达到Trifecta目标，与前述研究所得的结论基本是一致的。

综上所述，RPN在手术安全性、有效性及肿瘤学控制方面都体现出了不错的优势，且能安全有效地应用于复杂性肾肿瘤中。然而RPN仍面临着一些不足之处，其主要表现在以下两个方面。首先是费用高昂，主要体现在机器人设备的购置、手术相关一次性耗材、日常维护保养等均需要较高的费用。Yu等 [35] 一项关于对比RPN、LPN及OPN三者费用的研究显示，机器人腹腔镜手术的费用高于开放手术和传统的腹腔镜手术。目前机器人手术系统多数在欧美等发达国家已经相当普及，在发展中国家应用还较少，而昂贵的费用是制约其推广的主要因素之一。另一方面，机器人手术系统在技术上由于是在机器人操控平台上进行操作，这就使得术者在手术中缺乏直接的触觉感知，无法通过触觉感受血管搏动、肿瘤组织的质地等，这可能影响术者在手术过程中的正确判断及处理，增加了手术的风险及不确定性，“力触觉反馈”已成为机器人手术系统下一步亟需攻克的难关 [36] 。

我们的Meta分析，虽然纳入的研究缺少高质量的RCT，但就目前来说，其仍代表了RPN与LPN疗效对比结果的最强证据，根据牛津大学EBM中心证据分级标准，本研究属于队列研究的系统评价，证据级别为(Level 2a)。尽管具有相对较高的证据级别，本研究仍有局限性及不足之处。主要体现在以下几点：① 所纳入的研究文献均为队列研究，对其进行Meta分析所得出的结论较RCT的Meta分析结论证据级别较低；② 尽管我们舍去了小样本量的研究，然而仍不能完全排除学习曲线及术者技术经验的差异对于结果带来的影响；③ 该研究的相关数据均来源于已发表文献中的经整合计算后的数据，缺乏原始数据，可能导致部分数据结果不够精确；④ 本Meta分析中有多个指标具有较高的异质性，且未能明确导致异质性的原因所在，故而因谨慎对待相应指标的对比结果。

本Meta分析表明，与LPN组病例对比，RPN组病例在住院时间、估计出血量、热缺血时间、切缘阳性率、中转率、总并发症、主要并发症及输血率等指标中体现了一定优势，而在手术时间及eGFR变化值上，两组病例间无明显差异。因本研究的局限性所在，外科医师在临床实践过程中，仍需谨慎选择。

文章引用

黄书畅,延敏博,练文飞. 机器人与腹腔镜肾部分切除术临床疗效对比——一项去除小样本研究的Meta分析
Robotic versus Laparoscopic Partial Nephrectomy of Clinical Effect—A Meta-Analysis excluding Small Studies[J]. 外科, 2019, 08(03): 64-77. https://doi.org/10.12677/HJS.2019.83011

参考文献