ABSTRACT

A new method for AgOAc-oxidative cyclization of α-aminoacetophenones with NH₄PF₆ leading to 2-arylformylimidazoles derivatives has been developed. Under the optimal reaction conditions, a wide range of 2-arylformylimidazoles derivatives were synthesized in moderate to good yields ranging from 52% to 93%. These products were confirmed by IR, NMR and MS. The results show that this method has advantages such as the availability for raw materials and simple chemical operations.

Keywords:α-Aminoacetophenone, Imidazole, Condensation, Cyclization, Oxidative Deamination

银促进的α-氨基芳乙酮与NH₄PF₆的缩合环化反应：2-芳甲酰基咪唑衍生物的合成研究

王祚辉，程晓雪，王浩，凌心茹，赵晨晨，胡茂林^*

温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州

收稿日期：2016年2月15日；录用日期：2016年3月7日；发布日期：2016年3月10日

摘 要

本文发展了一种由六氟磷酸铵提供铵源，与两分子α-氨基芳乙酮在醋酸银的氧化作用下，经过缩合、脱胺、环化等串联反应合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的新方法。在最优条件下，合成了8种2-芳甲酰基咪唑衍生物，收率为52%~93%。所有的产物结构通过IR、NMR和MS等手段表征。该方法具有原料简单易得、操作简便等优点。

关键词 :α-氨基芳乙酮，咪唑，缩合反应，环化反应，氧化脱胺

1. 引言

咪唑作为一种重要的氮杂五元骨架，不仅是生物体内肌肽、组氨酸、组胺、嘌呤等重要生命物质的基本单元，而且存在于多种农药、医药化合物中，如杀虫剂、除草剂、灭菌剂等[1] ，以及降压药氯沙坦[2] 、抗消化性溃疡药甲氰咪胺[3] 、抗肿瘤药物4H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑(PBIS)衍生物[4] -[6] 等。此外，咪唑化合物还具有良好的配位性能，不仅易与金属离子配位形成金属配合物 [7] ，还可作为多种酶的活性中心功能基[7] [8] 。由于咪唑化合物具有众多优良的性能，被广泛应用于生物、工业和有机合成领域中。因此，百余年来咪唑及其衍生物的合成及应用研究从未间断，至今仍十分活跃[9] 。咪唑环的合成方法众多，据文献报道主要有如下一些方法：乙二醛(1，2-二酮)-醛-氨法[10] -[12] 、α-氨基缩醛法[13] 、直接缩聚法[14] [15] 、异腈法[16] 、α-氨基氰法[17] 、α-酰氨基希夫碱法[18] 、Claisen重排反应法[19] 、钯催化环化合成法[20] 等。2-芳甲酰基咪唑衍生物最初从海鞘类动物体内分离出，近年来，该类化合物在生物学研究领域中备受关注[21] [22] 。但有关2-苯甲酰基-5-苯基咪唑及其衍生物的合成鲜有报道。已报道的该类化合物的合成方法主要有以下两种：1) 以芳基乙二醛为原料制备2-苯甲酰基-5-苯基咪唑[23] [24] 。但是该方法中使用的原料芳基乙二醛不易获取，需要复杂的制备过程；2) 以α-叠氮基芳乙酮为原料制备2-苯甲酰基-5-苯基咪唑[25] [26] 。但是叠氮化合物有毒、易爆炸，而且反应后处理复杂，限制了其应用范围。

本文以α-氨基芳乙酮和六氟磷酸铵为原料，通过反应条件的优化，建立了一种合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应新方法。在醋酸银的作用下，α-氨基芳乙酮发生碳氮键断裂，与铵离子缩合环化，最终生成2-芳甲酰基咪唑衍生物。本文合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的技术方法具有原料简单易得、反应后处理简单等特点。采用红外光谱(IR)、核磁共振波谱(¹H NMR, ¹³C NMR)和质谱(MS)对产物进行了结构表征。

2. 实验部分

2.1. 试剂与仪器

WRS-1B型数字熔点仪(上海申光仪器仪表有限公司)；Bruker EQUINOX55型红外分光光度计(瑞士布鲁克公司)；Avance-III AV500 核磁共振仪(瑞士布鲁克公司，TMS为内标，DMSO-d₆为溶剂)；GC(7890A)-MS(5975C)型气相色谱–质谱联用仪(美国安捷伦公司)；Bruker micrOTOF-Q II高分辨率质谱仪(美国布鲁克–道尔顿公司)；薄层层析硅胶用GF254硅胶和HF254型柱层析硅胶(烟台江友硅胶开发有限公司)。石油醚和乙酸乙酯经过重蒸纯化，其它试剂均为进口或国产市售分析纯。原料α-氨基芳乙酮根据文献[27] 的方法合成。

2.2. 化合物4a~4i(5a~5i) (4,5互为同分异构体)的合成及产物表征：

化合物4a~4i (5a~5i)的合成反应如图1所示。向15 mL反应管(SYNTHWARE)中依次加入磁力搅拌子、α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮(3)(0.20 mmol)、AgOAc (66.8 mg，0.40 mmol，2.0 equiv)、NH₄PF₆ (65.2 mg，0.40 mmol，2.0 equiv)、HFIP(六氟异丙醇)与CH₃CN (v:v = 1:5) 的混合溶液(2 mL)，于130℃下搅拌回流反应。用薄层色谱(TLC)监测反应进程，反应完成后冷却至室温，用25 mL乙酸乙酯稀释，过滤分离出固体物质，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析[v(石油醚)/v(乙酸乙酯) = 10:1~5:1]分离得到化合物4与5。化合物4与5互为同分异构体，我们尝试分离这两种化合物，然而由于4与5之间相互快速转化[24] ，因此未能分离出它们。目标化合物的表征结果见表1和表2。

图1. 化合物4a~4h与5a~5h的合成

表1. 化合物4a~4h与5a~5h的特征、产率、低分辨质谱、高分辨质谱及红外光谱表征

^*Yield after purification by column chromatography on silica gel.

表2. 化合物4a—4h (5a—5h)的¹H NMR，¹³C NMR结构表征

3. 结果与讨论

3.1. 反应条件的优化

以α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮(3a, 0.20 mmol)合成2-苯甲酰基-4(或5)-苯基咪唑(4a, 5a)的反应作为合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应的模型，分别对氧化剂、铵源、反应温度和反应溶剂等条件进行优化，结果见表3。

首先将原料α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮3a、醋酸银、六氟磷酸铵、六氟异丙醇与乙腈(v:v = 1:5)的混合溶剂加入反应管，于130℃反应12 h，发现生成痕量的产物4a与5a (表3，Entry 1)。对反应溶剂进行筛选，结果表明，选用体积比为1:5的六氟异丙醇(HFIP)与乙腈(CH₃CN)的混合溶剂，收率达到93% (Entries 1~7)。选用醋酸铵(NH₄OAc)作为铵源，反应的收率明显下降(Entry 8)。当反应温度为110℃时，反应收率为84% (Entry 9)。继续降低反应温度至90℃，或者缩短反应时间，原料α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮没有反应完，导致收率降低(Entries 10 and 11)。在确定了合适的溶剂和反应温度等条件后，对氧化剂进行了考察，对比分别加入氧化银(Ag₂O)、碳酸银(Ag₂CO₃)、硝酸银(AgNO₃)，以及双氧水、过硫酸钾(K₂S₂O₈)等氧化剂，均能促进反应的进行，但都不如醋酸银的反应效果明显(Entries 12~18)。增加或减少醋酸银的量，均不能继续提高收率(Entry 19, 20)。通过对实验条件的筛选和优化，最终确定了130℃下以两当量的醋酸银作氧化剂，两当量的六氟磷酸铵为铵源，体积比为1:5的六氟异丙醇与乙腈的混合溶剂作为反应溶剂

表3. 反应条件的优化^a

^aReaction conditions: 0.2 mmol compound 3a, oxidantand 0.2 mmol [NH4⁺] (2 eq) in 2 mL solvent; ^bisolated yield aftercolumn chromatographic purification.

的最优反应条件。在此条件下，α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮(3a)合成2-苯甲酰基-4-苯基咪唑(4a)与2-苯甲酰基-5-苯基咪唑(5a)的反应可以获得最高的收率。

3.2. 反应底物的扩展

对反应底物的拓展研究结果(表4)表明，苯环上对位存在供电子基团的2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应收率相对较高(表4，Entries 2~4，收率为73%~83%)。苯环上对位存在吸电子基团的2-芳甲酰基咪唑衍生物，其反应收率相对较低(表4，Entries 6~9，收率为52%~69%)。当苯环上不含取代基时，反应的收率最高(表4，Entry 1，收率为93%)。实验结果表明，α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应活性与苯环上取代基的类型、位置密切相关，苯环上对位取代基的给电子作用越强，α-(N-甲基-N-苯基)-芳乙酮合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应活性越高。我们合成的产物核磁共振谱图出现两组峰，¹H NMR谱图显

表4. 底物拓展^a

^aReaction conditions: 0.2 mmol compound 3, 0.4 mmol AgOAc (2 eq), 0.4 mmol NH₄PF₆ (2 eq) in 2 mL HFIP/CH₃CN (v:v= 1:5) at 130℃ for 12 h;

^bisolated yield after column chromatographic purification.

示化合物4比5的NH化学位移值小，根据两种同分异构体在¹H NMR谱图中的NH峰面积，我们计算出4、5两种化合物的比例(a/b Ratio)，结果如表4所示。

4. 结论

我们研究了以α-氨基芳乙酮为原料，通过碳氮键的断裂，串联环化合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应。通过条件筛选,确定了130℃下,以两当量的醋酸银作催化剂,两当量的六氟磷酸铵为铵源，六氟异丙醇与乙腈(体积比：1:5)的混合溶剂作为反应溶剂的最佳反应条件。在此反应条件下，α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮合成2-苯甲酰基-4(或5)-苯基咪唑(4a, 5a)的反应产率可达93%。该反应具有操作简便、原料简单易得等特点，通过α-氨基芳乙酮与六氟磷酸铵的串联环化反应，提供了一条有效制备2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应新方法。

文章引用

王祚辉,程晓雪,王 浩,凌心茹,赵晨晨,胡茂林. 银促进的α-氨基芳乙酮与NH₄PF₆的缩合环化反应：2-芳甲酰基咪唑衍生物的合成研究
Silver-Promoted Cyclization of α-Aminoacetophenone with NH₄PF₆: Synthesis of 2-Arylformylimidazole Derivatives[J]. 有机化学研究, 2016, 04(01): 6-12. http://dx.doi.org/10.12677/JOCR.2016.41002

参考文献 (References)