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Advances in Clinical Medicine
Vol. 11  No. 09 ( 2021 ), Article ID: 45204 , 6 pages
10.12677/ACM.2021.119583

致癌枢纽CIP2A的临床研究进展

李琳裕*，王丰梅#

青海大学附属医院病理科，青海 西宁

收稿日期：2021年8月9日；录用日期：2021年9月1日；发布日期：2021年9月14日

摘要

靶向酪氨酸和丝氨酸苏氨酸激酶作为癌症的潜在治疗方式近期引起了极大关注，但是仅依靠激酶抑制是不够的，应将激酶抑制与激活肿瘤抑制磷酸酶比如蛋白酶磷酸酶2A (PP2A)结合应用于癌症治疗。蛋白磷酸酶2A癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A, CIP2A)是蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A, PP2A)的内源性抑制剂，它主要通过抑制PP2A使Akt去磷酸化并稳定癌蛋白MYC发挥致癌作用，多项研究表明CIP2A在多种肿瘤中高表达，是肿瘤诊断、预后的潜在生物学标志物，并参与多种肿瘤耐药性的形成，将CIP2A作为细胞毒药物作用的潜在靶标的研究日益增多。因此本文对CIP2A的生物学功能，CIP2A在恶性肿瘤中研究现状作一综述，旨在为癌症患者的临床治疗提供参考依据。

关键词

蛋白酶磷酸酶2A抑制剂，蛋白酶磷酸酶2A，癌症

Clinical Research Progress of Cancer Axis CIP2A

Linyu Li*, Fengmei Wang#

Department of Pathology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Aug. 9th, 2021; accepted: Sep. 1st, 2021; published: Sep. 14th, 2021

ABSTRACT

Recently targeted tyrosine and serine threonine kinases have attracted much attention as potential treatments for cancer, but kinase inhibition alone is not enough and should be applied to cancer therapy in combination with the activation of tumor suppressor phosphatases such as protease phosphatase 2A (PP2A). Cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A) is an endogenous inhibitor of PP2A, which plays an carcinogenic role by mainly inhibiting PP2A to dephosphorylate Akt and stabilize carcinomatous protein MYC. Many studies have shown that CIP2A is highly expressed in a variety of tumors, and it is a potential biological marker for tumor diagnosis and prognosis, and participates in the formation of a variety of tumor drug resistance. More and more studies have focused on CIP2A as a potential target for the action of cytotoxic drugs. Therefore, in this paper, the biological function of CIP2A and the research status of CIP2A in malignant tumor were reviewed, aiming to provide reference basis for clinical treatment of cancer patients.

Keywords:Cancerous Inhibitor of Protein Phosphatase 2A (CIP2A), Protein Phosphatase 2A (PP2A), Cancer

Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

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1. 引言

蛋白质磷酸化和去磷酸化作用的平衡是维持细胞正常功能的重要机制之一，当磷酸化和去磷酸化失衡时将导致细胞功能失调引发癌症。在多种恶性肿瘤中发现蛋白激酶驱动细胞发生突变，它已经被成为肿瘤治疗中一个非常重要的靶点，研究人员将蛋白激酶分为两个家族：酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。蛋白酶磷酸酶2A (protein phosphatase type 2A, PP2A)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，它参与细胞周期、生长、代谢和凋亡等多个细胞进程，在大多恶性肿瘤中发现PP2A活性普遍被抑制，因此PP2A被定为一种肿瘤抑制蛋白，而抑制其活性的机制之一就是内源性PP2A抑制剂过表达。蛋白酶磷酸酶2A抑制剂(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A, CIP2A)是一种90 kDa的癌蛋白，最早从胃癌、肝癌细胞中克隆而来，由人类位于3q13.13的KIAA1524基因编码，因此也被命名为KIAA1524或P90。多项研究发现CIP2A在65%~90%的人类恶性肿瘤(胃肠道腺癌 [1]、非小细胞肺癌 [2] 等)组织中高表达，而在正常组织中不表达，并且其高表达与患者不良预后、肿瘤耐药呈正相关性，这说明CIP2A可能是一种预测肿瘤的生物标记物，也可能是一种有潜力的治疗靶点。

2. CIP2A的致癌机制

CIP2A是PP2A一种内源性抑制剂，它主要在胚胎发育期间表达，而在未转化的成年组织中几乎不表达(睾丸除外)。现已确定CIP2A N-末端区域的结构，该区域在促进PP2A结合方面很重要，因为它包含跨越同二聚体残基507~559接触，从而增强CIP2A与PP2A亚单位的结合 [3]。CIP2A结合PP2A的亚基β56α和β56γ所需的最小区域已确定为残基159~245 [3]，CIP2A与β56γ、β56α结合进而抑制PP2A活性去磷酸化Akt和c-Myc，激活Akt并稳定c-Myc，从而参与RAS-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路。此外在直肠癌中还发现了CIP2A调节MYC的新机制，即CIP2A特异性的调节直肠癌中MYC mRNA翻译以控制MYC的表达 [4]。CIP2A通过MEK/ERK信号通路与癌基因H-Ras合作，促进宫颈癌EMT过程；CIP2A还可与mTOR直接结合，成为mTORC1相关PP2A的变构抑制剂，而mTORC1是自噬的主要负调节因子，其激活会导致参与肿瘤进展和凋亡抵抗的重要效应子磷酸化；CIP2A还可以通过抑制AKT相关的PP2A活性和激活p-AKT来介导硼替佐米、厄洛替尼等多种化合物的抗癌作用；最近有一项研究还发现CIP2A通过解偶联5’-AMP蛋白激酶(AMPK) [5] 参与肿瘤生长进程；另一项研究发现CIP2A磷酸化STAT3负调节IL-17的表达，IL-17参与人体防御细菌、真菌，与人体自身免疫和炎症产生有关，该项研究为肿瘤免疫治疗提供新思路 [6]。综上所述，CIP2A参与多条致癌途径包括PI3K-AKT、RAS/ERK和Wnt/β-catenin等途径综合发挥致癌枢纽作用。

3. 肿瘤中的CIP2A

3.1. CIP2A作为肿瘤诊断、预后标志物的研究

在头颈部鳞癌、胃肠道腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等人类恶性肿瘤中都观察到了CIP2A的表达上调。高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV，包括HPV-16、HPV18、HPV-31)感染在宫颈癌的发生中起着重要的致病作用，HR-HPV的转化特性主要存在于病毒癌蛋白E6和E7中，最近一项研究发现CIP2A在HPV-16E6介导的G1/S细胞周期进程调节中有独特的作用：HPV-16E6蛋白通过在表达16E6的细胞中降解p53而上调CIP2A，CIP2A通过以B-Myb依赖方式调节Cdk1和Cdk2蛋白而促进G1/S转换，在宫颈癌和高级别宫颈上皮内瘤变(CINIII)中发现了CIP2A过表达，但在正常宫颈组织和CINI、CINII中CIP2A并不表达，因此CIP2A可作为宫颈癌诊断标记物 [7]。CIP2A高表达也可以作为慢性髓系白血病患者一种诊断性生物标志物，它能够识别疾病进展和有治疗失败风险的患者 [8]。近期一项实验在人mRNA细胞系样本(PNT2、MDA-MB-231和HeLa)中进行PCR分析并对cDNA末端快速扩增得到了CIP2A变体NOCIVA。NOCIVA主要存在于细胞核内，而CIP2A则主要存在于细胞质中，与CIP2A抑制PP2A的功能相似，NOCIVA与PP2A B56a亚单位结合。在急性和慢性髓系白血病中，高NOCIVA表达被认为是临床预后不佳的标志。在慢性髓系白血病中NOCIVA高表达与伊马替尼耐药相关，但在接受达沙替尼或尼罗替尼治疗的患者中未观察到这种效应 [9]。CIP2A在子宫内膜癌组织中的表达亦高于正常子宫内膜组织，并与显著的不良预后因素相关，如FIGO分期、FIGO分级、宫颈受累、子宫肌层浸润和HER2阳性 [10]。最新有研究发现CIP2A在39%的乳腺癌病例中过表达，并且其过表达可作为雌激素受体阳性的乳腺癌对他莫昔芬耐药和患者复发的预测指标，以lncRNA LINC00665编码的微肽CIP2A-BP可直接与CIP2A结合，激活PP2A从而抑制PI3K/AKT/NF-KB通路，导致MMP-2、MMP-9和Snail的表达水平下降，三阴性乳腺癌患者的CIP2A-BP下调与转移和总体生存率差显著相关，因此CIP2A-BP可以作为三阴性乳腺癌的一项预后标志物 [11]。总之，CIP2A可作为多种癌症诊断及预后的标志物。

3.2. CIP2A影响肿瘤治疗反应

CIP2A在肺肿瘤组织中过表达与患者总生存率降低相关。多项研究通过沉默CIP2A发现其参与癌细胞生长与耐药。下调CIP2A可通过介导Wnt信号通路诱导非小细胞肺癌肿瘤细胞凋亡 [12]。蛋白酶体抑制剂硼替佐米下调CIP2A激活PP2A可能是克服非小细胞肺癌患者对厄洛替尼治疗耐药的一种有效的方法 [13]。此外在雌激素耐药型乳腺癌中CIP2A介导的Akt信号通路激活会削弱依维莫司对肿瘤的治疗作用，并且依维莫司可通过刺激CIP2A过表达导致肿瘤进展 [14]。CIP2A与乳腺癌细胞的侵袭力及对多柔比星治疗的敏感性密切相关。实验证明沉默CIP2A后PP2A被激活抑制例如多柔比星耐药的乳腺癌细胞系MCF-7增殖，并诱导肿瘤细胞发生凋亡、促进自噬并抑制迁移 [15]。CIP2A除了影响非小细胞肺癌与乳腺癌的化疗敏感性外还会影响头颈部鳞癌的放疗敏感性。实验证明CIP2A主要在p53突变型抗放疗敏感性头颈部鳞癌肿瘤细胞中高表达，并且其高表达对抑制衰老诱导非常关键。另外还发现mTOR抑制剂通过下调CIP2A表达，启动衰老程序来增强p53突变型头颈部鳞癌肿瘤细胞的放射敏感性 [16]。

3.3. CIP2A有望成为肿瘤治疗新靶点

CIP2A下调已被证明是EGFR野生型NSCLC细胞系对天然化合物穗花杉双黄酮和多酚类化合物治疗有效的先决条件 [17] [18]。多酚I (PPI)和多酚VII (PPVII)是从中草药重楼中提取的天然成分，具有抗癌特性，在对顺铂耐药的非小细胞肺癌细胞系中发现PPI和PPVII显著上调p53诱导caspase依赖性凋亡，并抑制CIP2A/AKT/mTOR通路诱导自噬。PPI和PPVII有望在非小细胞肺癌特别是DDP耐药的非小细胞肺癌治疗中成为潜在的化疗药物 [19]。CIP2A在贲门胃底癌组织中高表达，其可被HER-2正向反馈调节，还与患者的恶性临床病理参数(与肠型胃癌、较高的分化程度、较大的肿瘤浸润深度、较高的TNM分期、血管癌栓、神经侵犯等)密切相关，实验表明CIP2A可能成为贲门胃底癌患者的治疗靶点 [20]。最近一项研究发现小分子抗癌药物FL118下调CIP2A激活PP2A诱导直肠癌细胞凋亡抑制肿瘤生长 [21]。在人肝癌细胞系HepG2中CIP2A促进肿瘤细胞增殖、侵袭及生长 [22]，而异丙酚则通过抑制人肝癌细胞系HepG2肿瘤细胞中CIP2A的表达，激活PP2A从而抑制肿瘤细胞增殖 [23]。一项研究在三阴性乳腺癌中发现了CIP2A的新靶点mir30la，mir30la在三阴性乳腺癌组织中表达水平明显升高。实验证明mir30la的上调参与了CIP2A诱导的三阴性乳腺癌肿瘤细胞的增殖与侵袭，并且mir30la还能通过激活ERK/CREB信号通路来促进CIP2A的表达，同时CIP2A介导的PP2A抑制可以激活E2F1，E2F1直接与SKA2启动子结合介导Cip2a诱导的miR-301a上调。总之CIP2A和mir30la之间存在一个调节通路，这个调节通路在三阴性乳腺癌进展过程中可能起着重要作用 [24]。最近在三阴性乳腺癌中还发现了一个由pERK/pElk-1/CIP2A/PP2A组成的致癌前馈环，通过TCGA数据显示在三阴性乳腺癌组织中SET和CIP2A的表达均上调，且二者呈正反馈关系，SET突变和CIP2A过表达增加了三阴性乳腺癌细胞的生长活力，促进肿瘤细胞迁移与侵袭，TD19 (一种新型SET/PP2A蛋白–蛋白相互作用抑制剂，已有报道可通过增加PP2A活性诱导癌细胞凋亡)通过抑制SET-PP2A相互作用和CIP2A/PP2A/pAkt介导的途径发挥抗肿瘤作用。总之一个新的致癌性CIP2A-前馈环有助于三阴性乳腺癌进展，靶向SET以破坏该致癌性CIP2A环在三阴性乳腺癌显示了治疗潜力 [25]。2,5-二甲基–塞来昔布(DMC)是COX-2的选择性抑制剂塞来昔布的结构类似物，是一种很有前途的抗肿瘤药物，DMC对人多形性胶质母细胞瘤(GBM)细胞系(LN229、A172、U251和U87MG)的生长和增殖有抑制作用，且呈剂量依赖性(P < 0.001)，DMC作用机制是通过抑制CIP2A/PP2A/Akt信号轴来阻断GBM细胞周期，诱导GBM细胞凋亡，提示DMC可能是GBM治疗的一种有效选择 [26]。CIP2A在肾透明细胞癌肿瘤组织和血清中表达水平升高于健康对照组，且血清CIP2A表达水平随着原发肿瘤分期的增加而升高，CIP2A可准确预测肾透明细胞癌及其预后；而下调CIP2A可以通过激活Akt途径及其下游VEGF的失活来抑制肾透明细胞癌的癌细胞增殖和血管化 [27]。而在肾癌细胞系中发现CIP2A表达的变化与细胞周期G1-S期相关蛋白(Cyclin D1、Cyclin E和pRb)水平呈正相关，这可能表明CIP2A可能通过控制细胞周期的G1-S相变来调节肿瘤细胞增殖，并在肾癌细胞的增殖、侵袭、上皮–间充质转化(EMT)和顺铂耐药性中起重要作用 [28]。受体酪氨酸激酶C-KIT可诱导t(8；21)型急性髓系白血病的增殖，一种天然化合物葫芦素B (CuB)可以通过下调CIP2A来激活PP2A然后下调C-KIT，从而使C-KIT下游的JAK2和STAT3分子失活，从而抑制肿瘤生长并诱导其凋亡 [29]。综上所述CIP2A可能是非小细胞肺癌、贲门胃底癌、直肠癌、肝癌、三阴性乳腺癌、人多形性胶质母细胞瘤、肾透明细胞癌及急性髓系白血病治疗的理想分子靶点。

4. 结语与展望

CIP2A致癌作用的发挥与调节肿瘤增殖和凋亡的几种信号通路分子有关，包括C-Myc、E2F1(致癌转录因子)和Akt，并干预细胞周期G1/S期调节细胞进程参与解偶联5’-AMP蛋白激酶(AMPK)和pERK/pElk-1/CIP2A/PP2A致癌前馈环等，总之CIP2A通过多途径发挥其致癌枢纽作用。CIP2A在大多数人类肿瘤中高表达，通常与患者的预后和对化疗耐药有关，在多种人类恶性肿瘤中发现了其作为治疗靶点的可能性，并且目前研究也发现了多种化合物可以靶向CIP2A，其中已经应用于临床治疗白血病和三阴性乳腺癌的硼替咪唑。因此，靶向CIP2A可能成为癌症治疗一种有效的方式。

文章引用

李琳裕,王丰梅. 致癌枢纽CIP2A的临床研究进展
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    30. NOTES

    *第一作者。

    #通讯作者。

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