¹西安医学院研究生工作部，陕西 西安

²西北妇女儿童医院生殖中心，陕西 西安

收稿日期：2023年3月5日；录用日期：2023年3月29日；发布日期：2023年4月10日

摘要

随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)的发展，促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropin releasing hormone antagonist, GnRH-A)方案被广泛应用于临床中，逐渐成为主流方案之一。拮抗机方案起效快、副作用少、可降低卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)发生率及无“点火”效应等优点。但拮抗剂方案可能存在的溶黄体作用及取卵术后颗粒细胞丢失等因素会导致IVF-ET后黄体功能不足。故在拮抗剂方案中黄体支持的选择尤为重要。本文主要对在促性腺激素释放激素拮抗剂方案中黄体支持进行文献回顾及综述。

关键词

促性腺激素释放激素拮抗剂，黄体支持，孕酮

Clinical Research Progress on Luteal Phase Support of Antagonist in IVF-ET

Yanrui Chen^1,2, Juanzi Shi², Na Li^2*

¹Postgraduate Department, Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

²Department of Reproductive Medicine, Northwest Women’s and Children’s Hospital, Xi’an Shaanxi

Received: Mar. 5^th, 2023; accepted: Mar. 29^th, 2023; published: Apr. 10^th, 2023

ABSTRACT

With the development of assisted reproductive technology (ART), gonadotropin releasing hormone antagonist (GnRH-A) regimen has been widely used in clinical practice and gradually becomes one of the mainstream programs. The antagonist regimen has the advantages of start fast, less side effect, reduced incidence of Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), and no “flareup” effect. However, factors such as possible luteolytic effect of antagonist regimens and loss of granulosa cells after oocyte retrieval can lead to the defects of luteal function after IVF-ET. Therefore, the choice of luteal phase support in antagonist regimens is particularly important. This article mainly reviews the luteal support in gonadotropin-releasing hormone antagonist regimens.

Keywords:Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist, Luteal Phase Support, Progesterone

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1. GnRH-A在ART中的应用

近数十年来我国辅助生殖技术逐渐趋于成熟。控制性超促排卵治疗是IVF-ET中的重要一环。目前可供临床医生选择的促排卵方案有很多，其中促性腺激素释放激素拮抗剂方案因其治疗周期短、起效快、副作用少等优点广泛应用于临床工作中。在近几年拮抗剂方案不断地优化，但临床妊娠结局仍有待提高。

GnRH-A在卵泡期可通过对垂体的抑制作用从而抑制内源性LH峰以延迟排卵；在黄体期可能通过诱导黄体溶解导致E2水平降低，并降低血管内皮生长因子(VEGF)水平，从而降低并预防卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyper stimulation syndrome, OHSS)的发生 [1] [2] 。控制性超促排卵使用GnRH-A的拮抗剂方案不仅适用于卵巢高反应人群，同样适用于卵巢低反应及正常反应人群。

对于卵巢高反应(high ovarian reserve/response, HOR)人群，拮抗剂方案有着更高的安全性，可以减少OHSS的发生率。HOR人群因对外源性促性腺激素敏感，导致大量卵泡生长发育及激素水平的上升，从而导致OHSS发生的风险 [3] ，而拮抗剂能迅速抑制内源性LH的释放，不会出现大量卵泡同时发育，降低了OHSS的发生率，并且在超促排周期中用GnRH-a代替HCG扳机亦减少OHSS的发生率 [4] [5] 。2014年的一项包含了九项随机对照研究的Meta分析将多囊卵巢综合征患者纳为研究对象，该研究表明在与激动剂方案相比，多囊卵巢综合征的患者在拮抗剂方案中OHSS的发生率更低，并且临床妊娠率及持续妊娠率无明显差异 [6] 。Al-Inany等人的研究也认为拮抗剂方案可以得到与激动剂方案相似的妊娠结局，并且可以降低OHSS的发生率 [7] 。

在卵巢低反应(diminished ovarian reserve/poor ovarian response, DOR/POR)人群中使用拮抗剂方案因其刺激卵巢时间短从而可以缩短DOR/POR人群的治疗周期，让患者有良好的依从性，同时降低了治疗成本及压力，并且既往的Meta分析表示与激动剂方案相比，拮抗剂方案可以得到较高的获卵数，且与激动剂方案相比二者的妊娠率相当 [8] 。Pandian等人同样认为拮抗剂方案比激动剂方案获卵数更多，并且可以减少治疗时间 [9] ，而2015年我国的一项Meta分析认为在低反应人群中拮抗剂方案的临床妊娠率高于激动剂方案，但获卵数及Gn使用时间等无明显差异 [10] 。

而卵巢正常反应(normal ovarian reserve/response, NOR)人群使用拮抗剂方案不仅可以获得较高的获卵数，同时也可以降低OHSS的发生率。Wang等人发现与激动剂方案相比，拮抗剂方案可以降低正常反应人群OHSS的发生率，但妊娠结局二者无明显差异 [11] ，因此拮抗剂方案的应用可以提高正常反应人群的医疗安全，并且因其治疗周期短使患者有更好的依从性。

国内外的大部分研究表明拮抗剂方案与激动剂方案相比在降低OHSS发生率的同时有着相似的优质胚胎率、临床妊娠率及活产率。姜薇等人的研究显示在冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer, FET)中，拮抗剂方案的妊娠结局与激动剂方案相比无明显差异，并且可以带来更高的安全性 [12] 。Xia等人也发现在FET中二者的临床妊娠率无明显差异 [13] 。但在新鲜胚胎移植中，张争等人的研究表明拮抗剂方案与激动剂方案相比，临床妊娠率低，同时流产率高，并且认为与子宫内膜的容受性受影响有关 [14] ，但既往有研究将自然周期的子宫内膜与拮抗剂方案的子宫内膜分别于取卵日及移植日进行活检，发现二者的内膜容受性较其他促排方案的内膜容受性更为接近 [15] 。由于拮抗剂方案中的胚胎质量与激动剂方案无明显差异，且子宫内膜与自然周期的内膜容受性相似，因此认为新鲜周期拮抗剂方案的妊娠率低于激动剂方案可能是由于黄体功能不全导致。

2. 黄体支持在GnRH-ant中的应用

在ART过程中，存在黄体功能不全。在超促排过程中使用GnRH类似物可抑制内源性LH分泌，导致黄体功能不全；在超促排后由于多个卵泡同时发育，产生了大量的雌孕激素，负反馈抑制下丘脑-垂体轴，进而减少了LH的生成，引起黄体功能不全；诱导卵泡成熟的HCG也可负反馈抑制LH的分泌，导致黄体功能不全；取卵时可生成孕激素的颗粒细胞大量丢失，造成黄体功能不全。以上ART步骤均可造成黄体功能不全，而黄体功能与妊娠结局息息相关，因此在ART中进行黄体支持(luteal phase support, LPS)是得到好的妊娠结局必不可少的治疗手段。

在GnRH-ant方案中，因前期超促排、取卵等原因导致黄体功能不全，故在治疗周期中黄体支持是至关重要的，但对于不同反应人群在拮抗剂方案中黄体支持方案的选择仍存在争议。目前各生殖中心使用的黄体支持的药物、剂量及方案各不相同，常规使用药物有：孕酮、雌激素、HCG、GnRH-a。

2.1. 孕酮

孕酮常为黄体支持的首选药物，有多种给药途径，包括：口服、肌内注射、阴道给药等。其中常用的口服药物为黄体酮胶囊和地屈孕酮，但口服药物因其有肝脏的首过效应，生物利用率低，若增加药量达到有效的血药浓度则会产生恶心、嗜睡等不良反应。肌内注射主要为黄体酮针剂，是最早应用于黄体支持的药物，生物利用率高，注射后血浆中孕酮含量高，其安全性及有效性已被普遍临床医生认可，但因长期注射有注射部位红肿、硬结、局部无菌性炎症等不良反应，故患者无很好的依从性导致现临床使用逐渐减少。阴道制剂主要包括黄体酮软胶囊和黄体酮凝胶，无肝脏首过效应，直接作用于子宫体和子宫颈，局部药物浓度高，故全身不良反应少 [16] [17] [18] 。

Bjuresten等人的研究表明在拮抗剂方案中给予阴道黄体酮以黄体支持可以提高活产率 [19] 。2002年一项meta分析认为肌注黄体酮的疗效优于阴道给药 [20] ，但大部分学者认为二者之前疗效相当。2015年一项研究黄体酮肌肉注射与阴道缓释凝胶在黄体支持中的疗效的meta分析表明二者在IVF-ET治疗周期中对临床妊娠率、继续妊娠率及流产率均无显著差别 [21] 。有研究表明孕酮的阴道制剂与针剂相比临床妊娠率及活产率无明显变化，且与针剂相比，阴道制剂易于使用、无针剂注射的疼痛等优点让更多的患者所接受 [22] 。迟洪滨等人的一项研究纳入了894名患者，其中使用激动剂方案的有775人，拮抗剂方案有119人，所有患者均使用黄体酮阴道制剂以黄体支持，研究结果也表明阴道制剂可以带来与传统针剂类似的妊娠结局，并且可以使患者免除肌肉注射的痛苦 [23] 。2017年陈兰媚等人将黄体酮阴道缓释凝胶与黄体酮软胶囊进行对比，该研究表明二者在临床妊娠率及流产率方面无显著差异，但黄体酮阴道缓释凝胶组可获得较好着床率与种植率 [24] 。并且黄体酮软胶囊与黄体酮阴道缓释凝胶相比，使用黄体酮软胶囊发生乳房胀满、阴道瘙痒等的不良反应发生率高于黄体酮阴道缓释凝胶 [25] 。多项研究已表明在黄体支持中添加孕酮是改善妊娠结局可靠有效的一种治疗方式，且在卵巢不同反应人群中均利于改善妊娠结局。

虽然孕酮被认为可以改善妊娠结局，但孕酮用于黄体支持的剂量目前尚无明确标准。Orvieto等人的研究表明将用于黄体支持的黄体酮针剂或阴道栓剂剂量加倍，着床率及临床妊娠率显著提高 [26] 。Alsbjerg等人的研究也表明黄体酮阴道凝胶的剂量加倍会使妊娠率及活产率增加 [27] 。因此可以认为高的孕酮水平可能会有利于妊娠结局。

2.2. 雌激素

在拮抗剂方案的黄体支持中是否添加雌二醇(E2)目前尚无明确定论。在2006年Tavaniotou等人发现拮抗剂方案中患者血清雌二醇水平低于正常人群，因此推断出黄体支持中添加雌激素可能得到益处 [28] 。同年Fatemi等人的一项RCT研究似乎证实了这一推断，孕酮组的妊娠率为26%，孕酮+雌二醇组的妊娠率为29.7% [29] 。并且Kwon等人发现不同反应人群黄体支持方案中添加雌激素不仅可以提高着床率并而且减少了阴道出血的发生率 [30] 。

但有部分学者认为添加雌激素会影响胚胎种植，对妊娠结局产生不利的影响 [31] ，并且Engmann等人认为添加雌激素并不能改善妊娠结局，且有生化妊娠及异位妊娠等风险 [32] 。

而陈峦峦等人的meta分析则表明拮抗剂方案中雌二醇+孕酮以黄体支持虽然可以改善着床率，但对妊娠率无明显改善 [33] 。并且2015年Huang等人的一项meta分析也认为即使每日剂量及给药途径不同，添加雌二醇并不能改善IVF/ICSI的结局 [34] 。Ceyhan等人也表示在正常反应人群的拮抗剂周期中添加雌二醇不会显著改善妊娠率及持续妊娠率 [35] 。Gizzo等人表明在高反应及低反应人群的拮抗剂周期中黄体支持方案添加雌激素仍是存在争议的 [36] 。

2.3. HCG

HCG是由胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，因其β亚基与LH的β压机类似，故二者可作用于同一受体，且与LH相比HCG与受体的亲和力高，从而发挥与LH类似的生物效应，可以刺激黄体产生雌孕激素，因此HCG在黄体支持方面也有一定的应用价值 [37] ，但因其增加了OHSS的风险逐渐减少使用 [38] ，但近年来全胚冷冻的发展可减少OHSS的发生，亦可减少使用HCG的风险 [39] 。

Humaidan等人的研究表明拮抗剂方案GnRH-a扳机后的黄体支持中添加小剂量HCG可能改善黄体功能和妊娠结局，但其随后的研究则表明添加小剂量HCG对早期流产率及活产率并无明显改善，其2013年的一项多中心研究表明无论在卵巢高反应人群还是非高反应人群中GnRH-a扳机后添加HCG作为黄体支持药物组的临床妊娠率较HCG扳机组有显著提高，且OHSS发生的风险没有增加 [40] [41] [42] 。劳群秀等人在一项研究拮抗剂方案中应用HCG黄体支持的临床研究中发现，在NOR人群中拮抗剂方案HCG扳机周期中添加HCG作为黄体支持不增加OHSS的发生率并有利于提高临床妊娠率 [43] 。同时Radesic等人的一项研究显示，在拮抗剂方案中，有OHSS高风险的人行GnRH-a扳机，其他为HCG扳机，黄体支持均添加小剂量HCG，发现并未增加OHSS的风险，并且二者的妊娠率无明显差异 [44] 。2015年的一项Meta分析表明拮抗剂方案中使用GnRH-a扳机较HCG安全，OHSS的发生率低，因此HCG一般用于正常反应及低反应人群 [45] 。

虽然小剂量HCG的使用被大部分学者所肯定，但其带来的潜在危险性不可忽略。Seyhan等人的研究则说明了这一点，在OHSS高风险人群中加入小剂量的HCG导致重度OHSS的发生 [46] 。Haas等人在OHSS高风险人群中给无早期发生OHSS可能的患者添加小剂量HCG，反之不给予HCG，发现接受HCG组患者的孕酮水平更高，而两组的妊娠率无显著差异，且均未发生OHSS [47] 。因此黄体支持中是否添加HCG应视情况而决定，尤其是在OHSS高危的高反应人群中更应避免OHSS的发生。

2.4. GnRH-a

GnRH-a作为一种新兴黄体支持药物被逐渐应用于临床，但其黄体支持的作用机制及对妊娠结局的影响还在不断探索中。Pirard等人认为GnRH-a可以刺激LH的分泌功能，或者直接作用于子宫内膜局部的GnRH受体以维持黄体功能，同时该研究发现拮抗剂方案中给予单剂量GnRH-a的黄体支持与给予孕酮的黄体支持两组之间的临床妊娠率无明显差异 [48] 。Tesarik等人在一项黄体期多次添加GnRH-a是否能提高胚胎发育潜能的研究中发现实验组的妊娠率与着床率均高于对照组，因此推测GnRH-a可能刺激早期胚胎分泌HCG从而增加了胚胎的植入潜力 [49] 。并且Isik等人在低反应人群的拮抗剂周期中使用GnRH-a作为黄体支持的研究中表明与仅使用孕酮组相比，GnRH-a组的种植率、临床妊娠率及活产率显著提高 [50] 。Zafardoust等人在反复移植失败患者中使用GnRH-a作为黄体支持药物的研究中表明在该人群中应用GnRH-a可以提高种植率及妊娠率 [51] 。并且在我国的一项meta分析表明无论是在激动剂方案还是拮抗剂方案中添加GnRH-a作为黄体支持可以增加出生率或继续妊娠率、临床妊娠率、多胎率，但在拮抗剂方案中添加效果更显著 [52] 。

大部分研究认为GnRH-a作为黄体支持药物对ART的妊娠结局是有益的，但也有学者认为黄体支持中添加GnRH-a并不能改善妊娠结局 [53] 。并且随着GnRH-a的广泛使用，其使用的安全性也成为了关注热点。曲丹妮等人的研究表明标准黄体支持的同时加上GnRH-a可以获得更好的妊娠结局并且子代长期安全性良好 [54] 。同时Bar-Hava等人的研究也说明了GnRH-a使用的长期安全性 [55] 。但有学者认为因其在黄体支持的作用机制仍尚不明确及目前尚无证据表明使用的安全性，因此应慎重使用 [56] 。

3. 总结与展望

ART中超促排、取卵等原因会导致促性腺激素释放激素拮抗剂方案中黄体功能不全，因此黄体支持对拮抗剂方案的妊娠结局起着至关重要的作用。黄体支持药物主要有四种：1) 孕酮：是国内外学者公认在ART中可以改善妊娠结局的药物，且发展至今有多种剂型，并且大量研究表明不同剂型对妊娠结局的影响无明显差异，其中阴道制剂因使用方便、副作用少等因素较为患者所接受；2) 雌激素：目前黄体支持中是否添加雌激素是有争议的，部分学者认为会影响胚胎种植，但仍需进一步研究；3) HCG：作为黄体支持药物有增加OHSS的风险，但随着全胚冷冻技术的发展，可以减少HCG的使用风险，但还是应该个体化、灵活应用；4) GnRH-a：近年来被逐渐应用于黄体支持中，虽然大部分研究表明在黄体支持中添加GnRH-a可以改善妊娠结局，但因其用法、作用机制及安全性尚不明确，故应慎重使用。随着拮抗剂方案的大量应用与研究，黄体支持药物各有利弊，但目前仍没有明确的黄体支持方案保证可以达到满意的妊娠结局，因此还需要扩大样本量进一步研究及探讨。

文章引用

陈琰睿,师娟子,李 娜. IVF-ET拮抗剂方案黄体支持研究进展
Clinical Research Progress on Luteal Phase Support of Antagonist in IVF-ET[J]. 临床医学进展, 2023, 13(04): 5215-5222. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.134738

参考文献