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Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 06 ( 2023 ), Article ID: 66684 , 7 pages
10.12677/ACM.2023.1361255

脂蛋白a与缺血性脑卒中的研究进展

林洁1，王爱华1,2*

1山东大学齐鲁医学院，山东 济南

2山东省千佛山医院神经病学科，山东 济南

收稿日期：2023年5月5日；录用日期：2023年5月28日；发布日期：2023年6月7日

摘要

脑卒中是目前导致人类死亡的第二大原因，也是造成成年人残疾的主要原因，超过半数幸存者遗留不同程度的残疾。积极预防及治疗脑卒中至关重要。血脂水平升高，尤其低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度增加已被公认为脑动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的危险因素，但将LDL-C水平控制在指南目标值内仍存在脑卒中残余风险。脂蛋白a [Lp(a)]是一种脂质蛋白复合体，结构与低密度脂蛋白(LDL)类似，可以促进泡沫细胞形成、斑块中脂质的沉积以及血栓形成和炎症反应参与动脉粥样硬化的形成，与缺血性脑卒中的风险及预后关系密切。本文就Lp(a)的结构与作用机制、影响因素、检测方法、与缺血性卒中的关系及治疗方法进行概述。

关键词

脂蛋白a，缺血性脑卒中，综述

Advanced Research on Lp(a) and Ischemic Stroke

Jie Lin1, Aihua Wang1,2*

1Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan Shandong

2Department of Neurology, Shandong Provincial Qianfoshan Hospital, Jinan Shandong

Received: May 5th, 2023; accepted: May 28th, 2023; published: Jun. 7th, 2023

ABSTRACT

Stroke is currently the second leading cause of human death and the major cause of disability in adults, with more than half of survivors left with varying degrees of disability. Positive prevention and treatment of stroke is essential. Elevated lipid levels, especially increased concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), are recognized as risk factor for cerebral atherosclerosis and ischemic stroke, but there is still a remaining risk of stroke when LDL-C levels are limited to the guideline target values. Lipoprotein (a) is a lipid protein complex with a structure similar to that of LDL that promotes foam cell formation, deposition of lipids in plaques, and thrombosis and inflammatory responses involved in atherosclerosis, and is closely related to the risk and prognosis of ischemic stroke. This article provides an overview of the structure and mechanism of the effects of Lp(a), factors of its impact, detection methods, relationship with ischemic stroke, and therapeutic approaches.

Keywords:Lipoprotein (a), Ischemic Stroke, Review

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

脑卒中是世界范围内第二大死亡原因和主要残疾原因。在全球范围内，由于人口数量的增加、老龄化加剧以及可调控干预的卒中危险因素的流行率增加，卒中负担在过去几十年里大幅增加，特别是在低收入和中等收入国家 [1] 。卒中主要分为两种类型：缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性脑卒中约占所有卒中的80%，根据TOAST分型可分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞、小动脉闭塞型、其他明确原因(如凝血障碍性疾病、血管畸形、血管炎等)及不明原因型 [2] 。积极治疗和预防脑卒中对减轻国家及人民的经济与健康负担具有重大意义。脂蛋白(a) [Lp(a)]作为一项血脂指标近几年越来越受到重视，它的结构与低密度脂蛋白(LDL)类似，其水平升高估计在20%的人群中普遍存在。研究表明来自致病机制、观察和遗传学研究的证据支持脂蛋白(a)在心血管疾病(包括冠心病、外周动脉疾病、主动脉瓣狭窄)发展中起重要作用，这也提示Lp(a)在脑血管疾病中可能有潜在影响 [3] 。但是目前对Lp(a)与脑卒中及脑动脉粥样硬化的研究较少，因此本文对脂蛋白a及脑血管疾病之间的关系进行进一步阐明。

2. 脂蛋白a的结构与作用机制

早在1963年，挪威遗传学家Berg K便从血浆中分离出一种脂质蛋白复合体颗粒，相对分子量为4600~5600 kD，结构与低密度脂蛋白(LDL)类似。其中低密度脂蛋白样颗粒包括富含胆固醇酯的内核及由游离胆固醇、磷脂和载脂蛋白B100构成的外壳。此外Apo(a)通过一个二硫键与载脂蛋白B100连接在LDL样颗粒上 [4] 。Lp(a)可通过促进泡沫细胞形成、斑块中脂质的沉积以及血栓形成和炎症反应参与动脉粥样硬化的各个阶段：① 在Ketelhuth等人的一项研究中发现了一种被称为Apo-B100危险信号肽，该肽在斑块形成中具有强烈的促炎活性，它通过直接刺激细胞因子在动脉粥样硬化中发挥作用。Lp(a)具有与ApoB100组分相似的促动脉粥样硬化特性。② 氧化磷脂(OxPLs)被认为是Lp(a)的促炎和促钙化作用的主要参与者。研究证明Lp(a)与血浆中OxPL水平密切相关，携带多达85%的脂蛋白结合OxPL。Lp(a)含有的Apo(a)和ApoB-100部分被确定为人血浆中氧化磷脂(OxPLs)的载体。OxPLs参与上调炎症过程以及增加活性氧自由基的产生。除了促炎和氧化作用外，OxPLs还可以促进钙化 [5] 。③ Lp(a)中的Apo(a)与纤维蛋白溶酶原具有高度的结构同源及生物化学性质，但载脂蛋白(a)不具有纤溶酶原样活性，因此，Apo(a)可能与纤溶酶原竞争结合纤维蛋白，从而影响纤维蛋白溶解，促进内皮细胞破裂部位的血栓形成 [6] 。

3. Lp(a)的影响因素

脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种明显由基因调控的致动脉粥样硬化性脂蛋白。人群中Lp(a)血浆浓度主要受基因遗传因素的影响，年龄、体重、饮食、运动和传统降脂药物等对Lp(a)的影响较小 [7] 。① 90%以上血浆Lp(a)水平的变化被认为是由基因决定的 [8] ，LPA基因是决定Lp(a)水平的主要基因。LPA基因中最特别的是kringle-IV (KIV)结构域，KIV结构域含有10个亚型，而KIV-2型结构域存在多个拷贝数，不同个体之间的拷贝数从3个到50多个不等，从而形成不同大小的Apo(a)蛋白。研究表明，KIV-2结构域拷贝数的越少形成的Apo(a)蛋白越小，从而血浆Lp(a)水平越高 [9] 。但是除了Apo(a)异构体大小之外，还存在其他基因变异调节Lp(a)浓度。LPA基因区单核苷酸多态性(SNPs) rs10455872和rs3798220被认为是小型Apo(a)异构体的代表。经过研究的超过500个基因变异中，有一些对Lp(a)浓度有非常显著的影响，其中kringle-IV2 (KIV-2)型剪接位点变异4733G > A和4925G > A (分别由38%和22%的人群携带)能通过降低Lp(a)浓度(约14和30 mg/dL)减轻心血管疾病的风险 [10] 。② 随着年龄的增长，肾功能下降导致脂蛋白(a)水平的增加 [11] [12] 。在整个年龄段中，男性的脂蛋白(a)水平保持稳定增长，而50岁左右的女性中脂蛋白(a)水平有额外的适度增长，这导致女性的脂蛋白(a)浓度高于男性，这可能与绝经期妇女卵巢性激素分泌的减少、血浆雌二醇显著降低相关 [13] 。③ 种族也影响Lp(a)的浓度，英国生物样本库数据发现，中国人、白人、南亚和黑人个体的Lp(a)中位数依次增加(分别为16, 19, 31和75 nmol/L) [7] 。Guillaume Paré等人研究显示中国和东南亚心肌梗死患者Lp(a)浓度最低，异构体分子量最大，非洲和阿拉伯患者Lp(a)浓度最高，异构体最小 [14] 。④ 关于饮食调节Lp(a)水平的证据并不完全一致，但越来越多的证据表明，饮食中饱和脂肪酸摄入量的减少会导致Lp(a)水平的增加。用蛋白质、碳水化合物或不饱和脂肪替代膳食中的饱和脂肪能使Lp(a)水平增加10%~15%。目前尚缺乏身体活动对Lp(a)水平产生影响的证据 [15] 。⑤ 甲状腺功能亢进或减退都会轻微影响Lp(a)的水平。Milionis等人发现轻度至中度慢性肾功能衰竭(CRF)患者和接受血液透析(HD)或持续动态腹膜透析(CAPD)治疗的患者Lp(a)水平显著升高，这一发现不能用载脂蛋白(a)大小变异解释。Lp(a)水平随着肾功能受损而升高(肾小球滤过率GFR > 90 mL/min/1.73 m2时Lp(a) = 11.0 mg/dL, GFR为45~90时Lp(a) = 18.4 mg/dL, GFR < 45 mL/min/1.73 m2时Lp(a) = 24.4 mg/dL)，Lp(a)水平与肾功能呈负相关 [16] 。肝细胞损伤与Lp(a)水平降低有关，Lp(a)水平的降低与肝脏疾病进展平行。肝硬化和肝炎患者的Lp(a)水平较低 [17] 。

4. Lp(a)的测量方法

各种免疫化学方法被用于测量人血浆或血清中的Lp(a)，如ELISA法、比浊法、免疫比浊法和解离强化镧系荧光免疫分析法，其中免疫比浊法是临床中目前血浆Lp(a)浓度测定的主流方法。在Lp(a)大分子复合物中Apo(a)与ApoB的共价结合以及Apo(a)与纤溶酶原之间的高序列同源性对开发合适的免疫测定方法以准确测定Lp(a)水平构成了重大挑战。由于Lp(a)结构的特殊性导致检测结果不一致，目前国际上尚未形成统一标准。对Lp(a)测量具有重要意义的关键问题包括：1) Lp(a)的报告单位为质量浓度(单位为mg/dL)或颗粒浓度(单位为nmol/L)，缺乏普遍接受的方法验证指南；2) 测定校准器指定目标值所用方法不同；3) 对于不同的危险群体、种族人群和疾病人群，缺乏Lp(a)的最佳截断值的循证依据 [18] 。KIV-2型结构域的重复性(3~50个不等)是形成不同大小Apo(a)蛋白的基础。Apo(a)多态性决定了Lp(a)多态性，这是造成不同个体内或个体间Lp(a)检测结果不一致的主要原因。各个Lp(a)蛋白中Apo(a)与apo B的质量比率存在差异，因此临床实验中使用颗粒浓度(单位为nmol/L)比质量浓度(单位为mg/dL)更能代表Lp(a)的蛋白水平。因此，当使用Lp(a)值进行临床风险评估和治疗决策时，不建议将Lp(a)值从mg/dL转换为nmol/L。Lp(a)临床检测应使用特异的单克隆抗体和不受Apo(a)大小影响的特异抗体。现有用于Lp(a)浓度检测的商业化检测分析系统中，Denka试剂与金标准“a-40 ELISA法”一致性最好 [19] [20] 。

5. Lp(a)与缺血性脑卒中的关系

Lp(a)作为卒中、特别是缺血性卒中的生物标志物而备受关注。大多数研究支持Lp(a)与卒中的相关性但是在不同年龄、性别和种族之间相关性不一致。M. Rigal等研究发现在100例18~55岁的急性缺血性脑卒中受试者中，调整了缺血性卒中经典危险因素和脂质变量的多因素logistic回归分析结果表明Lp(a)浓度的轻微升高与男性缺血性脑卒中有强烈且独立的相关性(OR 3.55, 95%CI 1.33~9.48, p = 0.012)，但与女性无关(OR 0.42, p = 0.012) [21] 。Jie Zhang研究表明在上海市8500名40岁以上人群的社区前瞻性队列研究中，调整年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒状况、受教育程度、体育活动和冠心病家族史后回归分析显示第三分位血清Lp(a)浓度(0 < Lp(a) < 11 mg/dL)比第一分位(26 ≤ Lp(a) < 162 mg/dL)的HR值和95%置信区间为1.31 (1.04~1.66) [22] 。Anne Langsted等人通过研究来自哥本哈根一般人群研究的49,699名个体和来自心脏研究中心的10,813名个体表明，与脂蛋白(a)水平 < 10 mg/dl (<18 nmol/l：第1至第50百分位)的个体相比，脂蛋白(a)水平 > 93 mg/dl (>199 nmol/l：第96至第100百分位)的个体经多变量调整后的缺血性卒中风险比为1.60 (95%CI: 1.24~2.05)。较高脂蛋白(a)水平(50 mg/dl或105 nmol/l)的患者经年龄和性别调整后的缺血性卒中风险比为1.20 (95%CI: 1.13~1.28)；与非LPA 基因rs1045572携带者相比，LPA基因rs1045572 (与高水平血浆脂蛋白(a)水平相关)携带者缺血性卒中的风险比为1.23 (95%CI: 1.09~1.39)；在遗传分析中，与KIV-2结构域重复数 < 23 (与低血浆脂蛋白(a)水平有关)的个体相比，KIV-2重复数为23~29的个体在调整年龄和性别后的缺血性卒中危险比为1.24 (95%CI: 1.00~1.53)。从观察研究和基因遗传学的角度来看，血浆脂蛋白(a)水平高与缺血性中风风险增加有关 [23] 。一项纳入41项研究涉及7874名缺血性卒中(IS)患者和32,138名对照组，包括13项基于TOAST分类的IS亚型研究和7项共871例脑出血(ICH)病例研究的荟萃分析显示，Lp(a)水平的升高与亚洲和高加索人群的急性脑卒中风险显著相关。与对照组相比，Lp(a)水平的增加与大动脉粥样硬化型脑卒中LAA和ICH的风险显著相关 [24] 。通过上述研究可见Lp(a)可作为缺血性卒中的独立危险因素，但是目前关于于Lp(a)的危险水平临界值的建议各不相同。研究表明在家族性高胆固醇血症、难治性高胆固醇血症和对现有药物治疗严重不耐受的患者中，将Lp(a)水平控制在50 mg/dL以下(甚至是30 mg/dL)是更安全有效的 [20] 。关于白种人患者ASCVD风险评估，研究认为使用Lp(a)测量值50 mg/dL或100 nmol/L作为提示风险增加的水平是合理的 [18] 。目前大多数关于Lp(a)与心脑血管疾病的研究通常将30 mg/dL或100 nmol/L作为危险临界值。Kristin S. Lange等人研究发现首发缺血性卒中患者Lp(a)水平 > 30 mg/dL与血管事件(包括缺血性卒中、短暂性缺血性发作、心肌梗死)复发的风险显著相关(HR = 2.60; 95%可信区间，1.19~5.67)，但Lp(a)水平升高与单独卒中和TIA复发在单因素或多因素分析中均未发现显著相关 [25] 。在Markus Arnold等人研究中采用Lp(a) ≥ 100 nmol/l为临界值发现Lp(a)水平增高与1年内复发性脑血管事件没有显著相关性。然而，在年龄 < 60岁(校正HR = 2.40, 95%CI 1.05~5.47)、有明显LAA卒中病因(校正HR = 2.18, 95%CI 1.08~4.40)或无房颤病史(校正HR = 1.6, 95%CI 1.03~2.48)的患者中，Lp(a)水平 ≥ 100 nmol/l与复发事件的风险增加相关 [26] 。根据上述研究发现Lp(a)升高可能增加血管时间复发风险，尤其与LAA型卒中风险增加存在明显的统计学依据。为进一步明确Lp(a)与大动脉粥样硬化性狭窄之间的关系，有研究表明在近期(<3个月)有短暂性脑缺血发作(TIA)的颈动脉狭窄(30%~69%)患者中，脂蛋白(a)水平的升高与狭窄程度、斑块内出血、脂质坏死核心和斑块易损性相关 [27] 。B. S. Kim研究表明反复脑卒中或TIA患者血清Lp(a)水平与颈动脉及颅内外动脉狭窄负担相关。此外，中度升高的血清Lp(a)水平(28.9~47.1 mg/L)与单纯颅内或颅外颈动脉狭窄密切相关，而显著升高的血清Lp(a)水平(>47.1 mg/L)能独立预测颅内外动脉粥样硬化型狭窄 [28] 。综上所述脂蛋白a水平升高与缺血性脑卒中患病风险增加独立相关，尤其与颅内外动脉粥样硬化性狭窄及LAA型脑卒中复发显著相关。升高的Lp(a)水平可能是广泛的动脉粥样硬化血栓形成的一个决定因素。

6. Lp(a)的治疗

Lp(a)是早期动脉粥样硬化的独立危险因素，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中。目前尚无有力证据表明降低Lp(a)水平可减少临床事件的发生，但是专家仍然建议对Lp(a)水平升高的个体进行早期危险因素管理。他汀类药物、纤维酸衍生物(贝特类药物)是最广泛推荐和使用的治疗血脂异常的药物，然而它们却不是降低Lp(a)的最佳选择。一项meta分析评估了他汀类药物对Lp(a)水平的影响，结果显示与安慰剂相比，他汀类药物显著提高了血浆Lp(a)水平 [29] 。贝特类药物单药治疗不能降低Lp(a)浓度 [30] 。烟酸可使Lp(a)水平降低约23%，但是烟酸降低Lp(a)的临床意义有待进一步探讨。激素替代疗法已被证明可以降低绝经后妇女血浆Lp(a)水平。在治疗剂量下，雌激素可使绝经后妇女过高的血浆Lp(a)水平降低高达30%，并可能调节女性绝经相关的血脂异常 [31] 。第二代反义寡核苷酸(ASOs)如mipomersen和AKCEA-APO(a)-LRx已被证明可显著降低血浆Lp(a)水平，可能的机制是ASO治疗通过结合ApoB-100信使RNA (mRNA)发挥其作用，从而阻断ApoB-100蛋白的翻译，降低肝脏产生含ApoB的脂蛋白，如LDL-C和Lp(a) [32] 。在临床试验中，PCSK9单克隆抗体降低低密度脂蛋白水平的同时在降低Lp(a)方面也显示出显著疗效 [33] 。白介素(IL)-6受体拮抗剂如托珠单抗、辅酶Q-10均可降低Lp(a)水平，原因可能与降低Lp(a)的炎症作用相关 [34] 。脂蛋白分离技术(LA)已经应用30年，是一种非常有效的方法，每次治疗可使Lp(a)降低60%~75%，它昂贵、侵入性强，而且不广泛应用 [35] 。因此，临床迫切需要其他降低Lp(a)的治疗方法，但是需要通过纳入Lp(a)升高患者的随机临床结果试验进行彻底评估。第二代反义寡核苷酸(ASOs)的治疗是目前最有希望的减少Lp(a)的方法，其进一步的临床验证和最终可用性需要等待证实。

7. 总结

在脑血管病一级预防的背景下，Lp(a)的摩尔浓度相当稳定，不需要对Lp(a)进行纵向测量，国际指南建议人一生中至少测量一次Lp(a)水平 [36] 。脂蛋白a是最具致动脉粥样硬化性的脂蛋白之一，也是血管疾病最强的遗传危险因素之一，可以细化中高危患者的风险评估。但没有特异的药物干预及治疗措施，有希望的新药物和治疗概念目前正在测试中。Lp(a)的测量单位及方法准确性亟需进一步解决。未来需要更多临床研究去探索Lp(a)水平降低达到脑血管病获益的治疗方法，从而减轻全球缺血性脑卒中负担。

文章引用

林 洁,王爱华. 脂蛋白a与缺血性脑卒中的研究进展
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    37. NOTES

    *通讯作者。

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