新疆医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2024年1月27日；录用日期：2024年2月21日；发布日期：2024年2月28日

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)与慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床上极为常见的呼吸系统疾病，OSAS和COPD两者并存时时称为呼吸重叠综合征(OS)。尽管重叠综合征的机制暂不明确，但睡眠呼吸功能紊乱和间歇性缺氧所致的全身及局部气道炎症反应、氧化应激在疾病发生、发展及相互作用之间起着至关重要的作用，这使得OS的病理生理改变更复杂，预后更差，死亡率更高。因此通过简单且易获得的炎症指标对OS患者进行危险分层，早期干预并改善预后尤为重要。近年来，与OS相关的新型炎症生物标志物，引起了国内外研究人员的关注，本研究旨在探讨OSAS和COPD重叠综合征患者新型炎症生物标志物的作用及机制。为临床上的早期诊断和治疗提供新的思路和方法，从而改善患者的预后和生活质量。

关键词

阻塞性睡眠呼吸暂停，慢性阻塞性肺疾病，炎症

Research Progress of New Inflammation Biomarkers in Patients with OSAS-COPD Overlap Syndrome

Zulaliayi Amier^*, Xingyuan Wang, Yuemei Dai^#

Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Jan. 27^th, 2024; accepted: Feb. 21^st, 2024; published: Feb. 28^th, 2024

ABSTRACT

Obstructive sleep apnea (OSAS) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are commonly encountered respiratory diseases in clinical practice. Their coexistence, known as the overlap syndrome (OS), significantly complicates patient management. The pathogenesis of OS, although not fully understood, is believed to be influenced by systemic and localized airway inflammation as well as oxidative stress, which are consequences of sleep-disordered breathing and intermittent hypoxia. These factors contribute to the complexity of pathophysiological changes in OS, invariably leading to poor prognosis and increased mortality. Given this, the stratification of patient risk using simple and accessible inflammatory markers for early intervention becomes vitally important, potentially improving prognosis. In recent years, emergent inflammatory biomarkers linked to OS have garnered the attention of researchers globally. Our study delves into the role and mechanism of these novel inflammatory biomarkers in patients with OSA and COPD. By doing so, we seek to pioneer new approaches for the early clinical diagnosis and treatment to enhance patient prognosis and life quality.

Keywords:Obstructive Sleep Apnea, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Inflammatory

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

《柳叶刀》最近发表的论文指出，睡眠障碍是一个尚未受到充分重视的公共问题。据统计，我国超过3亿人存在睡眠疾病，因此关注并改善患者睡眠相关疾病至关重要 [1] 。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)是临床上最常见的睡眠呼吸疾病，当其与慢性阻塞性肺疾病(COPD)并存时，被称为重叠综合征(OS)。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)可能导致多种病理生理改变，包括氧化应激反应和炎症反应使得血管内皮出现功能障碍从而引起交感神经系统兴奋以及血液中血小板聚集和激活 [2] [3] ，这些病理改变导致患者出现睡眠结构紊乱、睡眠中打鼾以及白天出现嗜睡等临床症状 [4] 。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是气道和(或)肺实质对环境刺激产生的慢性炎性反应，最终导致气道阻塞、气流受限为特征的最常见的多发病之一，发病率约为8.6%。据统计，COPD于2030年可能成为全球三大死亡原因之一 [5] [6] 。两种疾病相互影响，使得重叠综合征患者上、下气道阻塞更为严重，病理生理机制更加复杂，并且由于临床上对重叠综合征认识不够，导致OS诊断率不高，使得对OS的判断出现偏颇，延误疾病的诊断或者过度治疗 [7] 。目前缺乏更易获得、更廉价的血液监测指标，与症状特征结合起来提高疾病的诊断率，外周血细胞相关标志物NLR、PLR、WMR、RCI及MLR是机体新型炎性指标，国内外许多表明上述新型炎症指标与OSAS和COPD患者的AHI、FEV1% pred及GOLD分期等指标显著相关，但其在重叠综合征患者中的病理生理机制尚未明确，需进一步探讨 [1] [8] 。

2. OSAS-COPD重叠综合征炎症反应机制研究

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是在睡眠期间反复出现缺氧，以间歇性夜间缺氧为主，缺氧会导致患者全身炎症反应，引发炎症因子出现瀑布式反应，导致相关炎症发生 [9] 。慢性阻塞性肺病则是持续的呼吸道症状和气流受限，由于气道阻塞、肺气肿和呼吸肌损伤引起通气减少，进而出现低氧血症和高碳酸血症，其炎症特征性改变为气道、肺实质及肺血管的慢性炎症 [10] [11] [12] [13] 。OS患者在睡眠呼吸障碍发作期间也表现为间歇性低氧血症，但其夜间血氧饱和度降低更显著，也更容易出现高碳酸血症 [14] 。这将会诱发中性粒细胞活性氧簇(ROS)的生成。ROS作用于血管内皮细胞，在气道黏膜，内皮细胞受损释放损伤相关分子模式(DAMPs)作用于TLRs，激活局部固有免疫反应，引起巨噬细胞激活、中性粒细胞浸润和促炎因子的释放 [15] [16] 。

3. OSAS-COPD重叠综合征相关的新型炎症生物标志物的研究

3.1. 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)

中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是机体新型炎性指标之一。NLR与多种慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病以及恶性肿瘤疾病等相关，对判断疾病的病情严重程度和预后有关键性作用OSAS患者的NLR水平偏高，可能是部分多形核白细胞(PMNs)计数下降造成的。而COPD患者则由于持续处于炎症状态，从而导致性粒细胞和淋巴细胞大量激活，中性粒细胞的激活会释放各类蛋白酶，引起不溶性弹性蛋白降解，并加强免疫清除，导致肺组织的破坏 [8] [17] [18] [19] 。NLR在评估OSAS或COPD的患者病情严重程度的优势在于它是两种不同但又互补的免疫途径的比例，既结合了中性粒细胞对非特异性炎症的活化因素又在淋巴细胞调控炎症起着重要作用，因此综合反映了机体免疫炎症平衡状态 [20] 。机体一旦出现全身炎症反应和较大应激时可造成淋巴细胞增多、中性粒细胞减少，若淋巴细胞数量减少和中心粒细胞数量增多>1周时患者出现多器官功能衰竭等严重并发症风险大大增加 [2] 。因此动态检测NLR意义重大，能够更准确地评价患者的炎症状态和免疫功能，这使得外周血液新型炎症标志物成为了研究的热点 [21] 。Sunbul [22] 等研究发现与健康人群相比OSAS患者中NLR较高且NLR与AHI评分正相关，NLR是OSAS的独立预测因子。姜丹丹、朱悦 [4] [23] 等研究表明NLR对OSAS的诊断效能显著高于STOP-Bang评分，并且NLR诊断OSAS的ROC曲线下面积为0.836，最佳截断值为1.685，在此截断值下，NLR的灵敏度达65.5%、特异度为92.3%。喻瑞，黎友伦 [24] 等研究表明NLR升高与慢阻肺急性加重期的诊断临界值是3.34，其敏感度、特异度和曲线下面积的中位数分别为80%、86%和0.86，NLR与COPD患者疾病严重程度、恶化、死亡相关。NLR有望成为OS患者的辅助诊断以及治疗新型生物标志物。

3.2. 血小板计数/淋巴细胞比值(PLR)

PLR是将血小板与淋巴细胞相结合而形成的一项新指标，据研究显示，PLR能较好的反映机体炎症通路传导与凝血功能亢进情况 [2] ，因为血栓发生与炎症反应密切相关，并相互促进。血小板是组织修复的关键因子，也是参与免疫反应的重要参与者 [25] ，血小板经P-选择素介导与淋巴细胞相互作用，致淋巴细胞增殖降低，而使大量促抗炎因子水平紊乱 [26] 。Akyols [27] 等通过分析发现重度OSAS组NLR、PLR水平较中度和轻度组高。马晶晶 [28] 等研究发现PLR与COPD炎症水平、严重程度和呼吸功能具有一定的相关性，对COPD有较高的预测价值。肖华叶等 [29] 研究发现，PLR与COPD死亡率相关，PLR可以作为COPD有效的、简单的预后指标，且PLR与呼吸暂停低通气指数(AHI)显著相关，且随着OSAS严重程度的增加逐渐增加 [30] ，而PLR与OS的相关性，仍有待进一步考究。

3.3. 白细胞/平均血小板体积比值(WMR)

⽩细胞计数(WBC)是临床应⽤中有⽤的炎症标志物，血小板和白细胞在动脉粥样硬化和血管损伤起着关键作用，WMR比起WBC和MPV，更加能综合反应两者之间的平衡状态，白细胞增多、血小板黏附和聚集直接或间接参与慢性系统性炎症发生 [31] [32] [33] 。一项单中心进行的回顾性研究显示OSAS的严重程度WMR (WBC/MPV)之间存在相关性，且优于其他炎性指标 [34] 。OSAS患者RDW、PDW水平较健康人群增加且两者均与OSAS严重程度相关 [35] 。研究显示，RDW、PDW与慢阻肺及肺栓塞的诊断、病死率及预后关系密切 [36] 。这表明白细胞/平均血小板体积比率可以作为重叠综合征患者疾病严重程度的一个指标。

3.4. 单核细胞/淋巴细胞比值(MLR)

单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyteatio, MLR)是指外周血中单核细胞与淋巴细胞的比值，MLR作为外周血中两种细胞成分的动态比较，能更准确地反映机体的炎症水平，并且受年龄、性别等因素的影响较小，因此具有更高的研究价值。单核细胞是由骨髓中粒细胞或者巨噬细胞前体分化而来，在单核细胞趋化蛋白-1等趋化因子的作用下从外周血液迁移至全身各组织器官，并分化发育成巨噬细胞。巨噬细胞具有吞噬杀菌、参与炎症反应、加工呈递抗原以及免疫调节等功能 [37] 。研究显示COPD急性加重患者的外周血中单核细胞趋化蛋白-1水平较高，提示随着COPD病情加重，患者外周血单核细胞数量增多，单核细胞的迁移、浸润，最终导致肺泡上皮细胞损伤和死亡 [38] 。闵沛等学者 [39] 研究证明，外周单核细胞表达变化与肺功能相关，COPD合并肺癌组MLR水平高于肺癌组 [40] ，综上所述，MLR作为一种简便、低成本的炎症指标，在呼吸系统疾病的评估中具有重要的临床意义。它能更准确地反映机体的炎症水平，并为疾病的诊断、治疗和预后提供参考依据 [41] 。然而，仍需要进一步的研究来探索MLR与OS之间的相关性，以更好地指导临床实践和疾病管理。

3.5. 红细胞指数(RCI)

RCI (RBC × Hb)/(LYM × PLT)是一种新型的生物标志物，Hb是RBC内的负责酸碱平衡调节及氧气运输的蛋之一，当机体发生缺氧时可导致Hb代偿性升高，因此血液中红细胞计数及血红蛋白的代偿性增加来弥补呼吸功能的不足，因此上述两种指标可反应患者慢性缺氧的程度 [42] 。研究表明，RCI可以更好地评估COPD患者的肺功能和疾病严重程度，在预测全球慢性阻塞性肺疾病干预计划(GOLD)分类方面显示出RCI比NLR和PLR更高的预测价值，截止值为1.75，曲线下面积(AUC)为0.729，RCI增加与肺肺功能恶化独立相关 [43] [44] [45] 。综上所述，RCI与肺功能相关，且肺功能越差的COPD患者的RCI也相应越高，也就是说RCI与COPD的严重程度呈正相关 [46] [47] ，但其与OSAS的病理生理机制仍未阐明，RCI作为缺氧相关指标，有望成为OS的潜在生物标志物。

文章引用

祖拉丽阿依·阿米尔,王星园,戴月梅. OSAS-COPD重叠综合征患者新型炎症生物标志物研究进展
Research Progress of New Inflammation Biomarkers in Patients with OSAS-COPD Overlap Syndrome[J]. 临床医学进展, 2024, 14(02): 3746-3751. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.142522

参考文献