新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年10月25日；录用日期：2023年11月19日；发布日期：2023年11月27日

摘要

随着精准医学和生物技术的发展，EGFR突变性非小细胞肺癌(NSCLC)已经有多种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于临床治疗，这些靶向药物的临床应用使得NSCLC的治疗效果更加得益于患者，治疗水平也得到了很大的提升。但是，EGFR-TKI药物在有效的同时，不可避免的也产生了耐药性。目前研究表明，三代不同EGFR-TKI药物在临床上的使用各自存在一些差异，包括疗效、安全性、副反应及耐药机制等。EGFR-TKI包括第一代EGFR-TKI (厄洛替尼和吉非替尼)、第二代EGFR-TKI (阿法替尼和达克替尼)和第三代EGFR-TKI (奥希替尼和阿美替尼)。对此，精准用药使患者获得最大获益是非常重要的。本文对EGFR基因突变和非小细胞肺癌靶向治疗的相关研究情况进行综述。

关键词

非小细胞肺癌，靶向治疗，耐药性

Advances in Targeted Therapy for EGFR Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

Miaomiao Zhang, Zhigang Han^*

Department of Pulmonary Medicine, Cancer Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Oct. 25^th, 2023; accepted: Nov. 19^th, 2023; published: Nov. 27^th, 2023

ABSTRACT

With the development of precision medicine and biotechnology, EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) has been used in a variety of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for clinical treatment, and the clinical application of these targeted drugs has made the treatment effect of NSCLC more beneficial to patients, and the treatment level has been greatly improved. However, while EGFR-TKI drugs are effective, they inevitably develop drug resistance. Current studies have shown that there are some differences in the clinical use of three generations of EGFR-TKI drugs, including efficacy, safety, side effects and drug resistance mechanisms. EGFR-TKI includes first-generation EGFR-TKI (erlotinib and gefitinib), second-generation EGFR-TKI (afatinib and dapatinib), and third-generation EGFR-TKI (osimertinib and ametinib). In this regard, it is important that precision medicine maximizes the benefits of patients. This article reviews the research on EGFR gene mutation and targeted therapy for non-small cell lung cancer.

Keywords:NSCLC, Targeted Therapy, Drug-Fast

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

近年来，随着工业技术的不断进步和生活压力的不断增加，空气污染与吸烟成为肺癌的发病趋势增长的两大主要元凶。肺癌是目前全球多发且常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)最为多见 [1] [2] [3] 。研究发现，在人体中多种不同基因结构功能的改变是肺癌的发生及变化的原因之一。而表皮生长因子(EGFR)基因的改变是非小细胞肺癌中常见的基因突变 [4] ，EGFR传导信号的改变导致肿瘤细胞的发病，与之相关的治疗方法也成为临床关注的热点。

2. EGFR突变性非小细胞肺癌发病机制

有关NSCLC的发病机制研究已深入基因分子领域，多认为NSCLC的发生是多基因、多阶段共同参与的结果。其中EGFR是目前被研究最多的基因之一。表皮生长因子受体(EGFR)定位于7号染色体，含28个外显子，具有酪氨酸激酶活性作用。研究显示，EGFR可活化下游表皮生长因子(EGF)、转化生长因子等配体，进而经膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径(Ras/Raf/MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K-AKT)等通路调控NSCLC细胞的增殖、凋亡 [5] 。EGFR在NSCLC肿瘤发生和发展中的作用已得到临床一致认可。c-ros肉瘤致癌因子–受体酪氨酸激酶(ROS1)定位于6号染色体，有研究显示，近2%的NSCLC患者可见ROS1基因重排，这提示ROS1可能参与NSCLC病变，而ROS1与间变性淋巴瘤激酶结构相似，但与间变性淋巴瘤激酶、表皮生长因子受体等其他致癌因子同时突变的可能性较小 [6] 。转染原癌基因(RET)定位于10号染色体，含21个外显子，RET受体与配体结合，形成RET-同型二聚体，引起结构域的磷酸化，进而激活下游信号通路。有研究显示，RET基因重排不仅可直接促进NSCLC发展，还可与其他突变基因产生互斥效应，发挥致癌基因作用 [7] 。另外，鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)基因定位于7q34染色体，是细胞外调节蛋白激酶的上游调节因子，在调控MAPK/ERK信号通路中起重要作用，宋业颖等 [8] 可认为BRAF的活化可引起下游蛋白的级联反应，对细胞产生生物学效应，BRAF的活化可促进肿瘤细胞的生长增殖，加快NSCLC进程。此外，间质–上皮细胞转化因子(MET)定位于7号染色体，可通过PI3K/AKT/mTOR或Rrs/Rsf/MEK等多种通路参与NSCLC肿瘤细胞生长的调控。肝细胞生长因子(HGF)是酪氨酸蛋白激酶(c-MET)重要的配体，二者结合后，激活下游信号通路，从而促进NSCLC发展。当前主要有单克隆抗体和小分子化合物两种肺癌的分子靶向药物 [9] 。如Cetuximab等单克隆抗体可识别EGFR细胞外部分来抑制EGFR和配体结合进而阻断细胞信号的传递，使肿瘤细胞停止生长。另外有相关研究表明，EGFR的细胞信号传导功能会提高肿瘤细胞对放射性治疗的耐受性，让EGFR失活可提高细胞对放射化疗的敏感程度。如Gefitinib和Er-lotinib等小分子化合物则为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，在EGFR的胞内区直接起作用，主要诱导无活性异或者同型二聚体和利用可逆性竞争受体中的ATP结合位点来有效抑制EGFR酪氨酸激酶，进而促进细胞周期停止、诱导细胞凋亡、抑制血管生成，最终抑制肿瘤细胞 [10] 。

3. 治疗现状

手术治疗、化疗以及放疗是目前NSCLC治疗的主要方式，对于早中期肺癌患者(包括I期、II期及部分III期患者)，肿瘤未发生远处转移，可采取手术干预治疗。但大部分患者确诊时候已发展至中晚期，丧失手术机会 [11] 。没有手术机会治疗的患者，多数选择放化疗。对于肿瘤进展至晚期患者，放化疗是NSCLC标准治疗模式的重要组成部分，为患者的生存期争取了更多时间。然而肿瘤是一种消耗性疾病，患者在各项机体功能已受到一定损害，对放化疗的耐受程度显著降低。近年来有关晚期NSCLC，尤其是老年晚期NSCLC患者的化疗方案，还存在一定争议。目前，对于NSCLC的化疗包括单药和联合化疗两种类型，其中对于老年晚期NSCLC患者，首选单药化疗，指南推荐将第3代细胞毒药物作为单药化疗治疗药物。近年来还有学者将培美曲塞用于晚期NSCLC患者，不但可取良好的化疗效果，而且具有更高安全性 [12] 。

以铂类为基础的联合化疗是NSCLC的治疗的主流，具体方案还有待统一，目前根据患者情况进行个体化方案，精准化治疗。放疗也是NSCLC是治疗方式之一，占据治疗的一定地位，对病灶的缩小及控制转移率的发生起到显著作用。

靶向药物的问世，吹响了分子治疗的号角，引起了医学人士的广泛关注，更是给非小细胞肺癌患者带来了希望。靶向治疗是在NSCLC基因分子研究的基础上提出的治疗模式，与常规治疗相比，靶向治疗能针对诱导NSCLC发病的相关基因，进行高选择性治疗，将治疗药物更加精准地用于肿瘤治疗，提高治疗效果。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)给EGFR基因敏感突变的患者带来了巨大的临床获益。目前已有三代EGFR-TKIs供临床使用。一代EGFR-TKI (厄洛替尼和吉非替尼)，使得EGFR经典突变(外显子19缺失突变或外显子21L858R，点突变)晚期NSCLC患者的中位PFS可以达到9.2个月~13.1个月，较既往标准化疗显著延长。二代EGFR-TKI (阿法替尼和达克替尼)较一代EGFR-TKI疗效更佳，中位PFS可达11.0个月~14.7个月，但不良事件发生率也明显增加。三代EGFR-TKI (奥希替尼和伏美替尼)一线治疗EGFR经典突变晚NSCLC的研究结果显示：三代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI具有更好的有效性和更优的安全性，中位PFS达到17.8个月~20.8个月，≥3级治疗相关的不良事件发生率为11%~25% [13] 。然而，经过一段时间(中位时间为6个月12个月)的治疗后，大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药，其耐药机制主要包括原发性耐药和获得性耐药。

4. 耐药机制

NSCLC的耐药机制目前分为两种，一种是原发性耐药，一种是获得性耐药。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60% NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药。目前研究发现其耐药机制有十多种，主要的机制有：其他基因(KRAS、BRAF等)的突变，EGFR耐药突变，信号通路的激活，各种因子及受体的改变等。而获得性耐药是指大部分患者在治疗6个月~12个月内会发生耐药。目前对EGFR-TKI获得性耐药机制的认识主要有以下几个方面。EGFR二次点突变，MET基因扩增、EGFR突变基因丢失或拷贝数下降、NSCLCI向小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的组织学转变等，其中EGFR T790M突变和MET基因扩增是NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的主要机制 [14] ，其他更多耐药机制还有待研究。

5. 展望

EGFR-TKI的临床应用，鼓舞了更多患者，给更多的患者以生的希望，也为医学界的进步增添了一份信心，EGFR-TKI靶向治疗与传统治疗(放化疗)相比较，它在安全性、有效性、便利性及副作用的减少具有更大的优势，已成为晚期EGFR突变NSCLC患者的有效治疗手段。同时随之而来的耐药性也是我们需要克服的一个重要关卡。制定个体化方案，把控精准治疗一直是我们作为临床医生所秉承的理念，希望可以找到新的可以预测药物疗效并指导治疗方案的分子学标志物，这寄希望于研究者们对EGFR-TKI耐药机制的不断探索及研发，从而使靶向药物的治疗效果得到进一步的提高，并能更好地选择EGFR-TKI的治疗对象。与此同时，我们还可以尝试多种药联合使用来降低EGFR-TKI耐药性的发生，从而给耐药患者带来重获治疗的希望。

文章引用

章苗苗,韩志刚. EGFR突变性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展
Advances in Targeted Therapy for EGFR Mu-tated Non-Small Cell Lung Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(11): 18382-18385. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13112581

参考文献