¹陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳

²天津中医药大学中西医结合学院，天津

³陕西省肿瘤医院内一科，陕西 西安

⁴西安医学院研究生院，陕西 西安

收稿日期：2023年6月25日；录用日期：2023年7月19日；发布日期：2023年7月31日

摘要

目的：针刺治疗肿瘤患者化疗后的不良反应在临床上得到广泛应用，但对其治疗效果存在争议。本研究就针刺治疗肿瘤患者化疗后骨髓抑制、免疫功能下降的疗效进行系统性评价。方法：计算机检索知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(WanFang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Pubmed、Web of Science、Embase、The Cochrane Libraray数据库从2010年至2023年2月9日发表的针刺技术治疗肿瘤患者化疗后骨髓抑制、免疫功能下降的随机对照试验，由通讯作者与第一作者分别独立筛选文献、提取数据，使用Revman5.4中Cochrane手册中偏倚风险评估工具对文献质量进行评价，采用Revman5.4软件对不良反应的结局指标进行Meta分析。结果：本研究共纳入34篇随机对照文献，共计2975例患者。结论：针刺在治疗化疗后骨髓抑制、免疫功能下降方面效果较为明显。综合分析，针刺对化疗后骨髓抑制、免疫功能下降的治疗具有显著性效果，但仍需更多高质量、大样本的随机对照研究加以验证。

关键词

针刺，癌症，化疗，骨髓抑制，免疫功能下降，Meta分析

Meta-Analysis of Bone Marrow Suppression and Decreased Immune Function of Acupuncture after Chemotherapy

Zhiyun Zhang¹, Xuezhen Wang², Zheng Zhao^3*, Jiequn Ma³, Suoni Li³, Qian Ge⁴

¹College of Clinical Medicine, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang Shaanxi

²College of Integrative Chinese and Western Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin

³Department 1, Shaanxi Provincial Cancer Hospital, Xi’an Shaanxi

⁴Graduate School, Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

Received: Jun. 25^th, 2023; accepted: Jul. 19^th, 2023; published: Jul. 31^st, 2023

ABSTRACT

Objective: Acupuncture has been widely used in treating adverse reactions of cancer patients after chemotherapy, but its therapeutic effect is controversial. This study systematically evaluated the curative effect of acupuncture in the treatment of bone marrow suppression and decreased immune function after chemotherapy in cancer patients. Methods: A computer search was performed on 7 databases (CNKI, Wanfang, VIP, CBM, PubMed, The Cochrane Library, and Web of Science) of randomized controlled trials of adverse reactions in bone marrow suppression and decreased immune function after chemotherapy in patients with cancer treated with acupuncture, published between 2010 and February 9, 2023. The correspondent author and the first author independently screened the literature and extracted the data. The literature quality was evaluated by using the bias risk assessment tool in Cochrane Manual in Revman5.4, and the outcome indicators of adverse reactions were Meta analyzed by using Revman5.4 software. Results: A total of 34 randomized controlled literatures involving 2975 patients were included in this study. Conclusion: Acupuncture has obvious effects on bone marrow suppression and immune function decline after treatment. Comprehensive analysis shows that acupuncture has a significant effect on the treatment of in bone marrow suppression and decreased immune function after chemotherapy, but more high-quality and large-sample randomized controlled studies are needed to verify it.

Keywords:Acupuncture, Cancer, Chemotherapy, Bone Marrow Suppression, Decreased Immune Function, Meta Analysis

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

癌症是全球疾病负担的主要原因，据国际癌症研究机构估计，预计到2035年将诊断出大约2400万的新癌症病例，并将有1460万死因归于癌症，癌症的发病率持续增加 [1] ，化疗作为癌症治疗的主要方式，在治疗中会引起不同程度的不良反应，其中骨髓抑制、免疫力下降严重影响了患者的治疗进程，故采取合适的治疗措施降低癌症患者化疗后的相关不良反应在临床中具有重要意义 [2] 。

针刺疗法作为传统中医药治疗方式的一部分已使用了2500多年 [3] ，据世卫组织(WHO)统计，已有183个国家和地区的人民采用针刺治疗 [4] ，且较多的综合性癌症中心也采用此疗法 [5] 。在美国，大约每十名癌症患者幸存者中就有一位使用过针刺 [6] ；在中国，针刺技术作为中国传统文化之一，其应用更为广泛，可见其针刺技术应用的普遍性。

针刺通过长时间地刺激中枢神经系统以及调节脑干交感神经和副交感神经系统，从而产生多种生理反应，包括免疫、胃肠功能等 [7] [8] ，从传统中医学角度讲，针刺通过对不同特定穴位及其经络的刺激以达到治疗的目的。虽然针刺技术在癌症患者中的应用较为广泛，但其在肿瘤患者术后化疗后的不良反应治疗疗效方面仍存在一定争议，故本研究通过meta分析对其进行系统性评价，探讨针刺技术在肿瘤患者化疗后骨髓抑制、免疫力下降治疗作用的疗效。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索策略

由作者计算机检索知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Web of science、Embase、The Cochrane Libraray数据库中已发表的针刺技术治疗肿瘤化疗后不良反应的随机对照试验，检索时间从2010年至2023年2月9日，同时将纳入研究的参考文献进行筛选作为补充文献。依据主题词加自由词的方式进行检索，中文检索词为：针灸、电针、针刺、化疗、不良反应、骨髓抑制、免疫功能；英文检索词为：acupuncture、acupuncture and moxibustion、pharmacopuncture、chemotherapy、adverse reaction、bone marrow depression、immunize。以Pubmed数据库为例构建检索式。

2.2. 文献纳入排除标准

2.2.1. 纳入标准

① 研究对象(P)：患有癌症并在化疗后出现骨髓抑制、免疫力下降的患者；② 干预措施(I)：运用针刺技术治疗(电针、针刺、针灸、针刺注射等)；③ 研究类型(S)：随机对照型研究。

2.2.2. 排除标准

① 研究对象非癌症患者，干预措施非针刺技术的研究；② 非随机对照研究；③ 重复性研究；④ 动物试验型研究；⑤ 综述性文献；⑥ 数据信息不全或无法提取的研究。

2.3. 结局指标

骨髓抑制(白细胞计数，血小板计数，血红蛋白计数，红细胞计数，中性粒细胞计数)、免疫功能(NK细胞计数，CD3⁺计数，CD4⁺计数，CD8⁺计数，CD4⁺/CD8⁺计数)。

2.4. 数据提取

由通讯作者与第一作者严格按照纳入排除标准对文献进行筛选以及数据提取，若出现分歧则请求第三方解决。资料提取内容包括第一作者、发表年份、总样本量、观察组与对照组病例数、疗程、肿瘤类型、选取穴位、研究类型、干预措施、结局指标等。

2.5. 文献质量评价

通讯作者与第一作者分别采用Cochrane手册中偏倚风险评估工具进行质量评价，根据随机分配方式、分配方案隐藏、是否实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果以及是否存在其他偏倚，作出“低风险、高风险、不清楚”的判断。

2.6. 统计学分析

数据使用Excel进行提取，采用Revman5.4进行Meta分析。二分类变量采用比值比(OR)以及95% CI表示，连续性变量选择均数值(MD)及95% CI表示。运用P值和I²对各研究结果进行异质性检验，若P > 0.05，I² < 50%，则表明研究间同质性较好，采用固定效应模型；若P < 0.05，I² > 50%，则认为研究之间存在异质性，采用随机效应模型，对其进行敏感性分析进行异质性检验探讨异质性来源。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

计算机初经过逐层筛选最终获得符合纳入标准的文献34篇 [9] - [44] 。

3.2. 纳入研究基本特征

本次研究共纳入文献34篇 [10] - [44] ，共包含2975例癌症患者，其中观察组1482例，对照组1493例，各研究间基线一致。

3.3. 纳入文献的质量评价

本研究纳入的文献均采用随机分配方式，其中21篇文献 [14] [16] [19] [20] [21] [22] [24] - [30] [32] [33] [34] [36] [38] [39] [40] [43] 使用随机数字表法，评价为低风险；3篇文献 [11] [42] [44] 按入院顺序分组，评价为高风险；一篇 [31] 使用随机平行法，评价为低风险；一篇文献 [37] 使用随机区组法，评价为低风险；其余文献 [10] [12] [13] [15] [17] [18] [23] [25] 未提及具体分组方式，评价为不清楚。1篇文献 [28] 使用不透明信封法进行分配隐藏，评价为低风险；其余文献 [10] - [27] [29] - [44] 未提及分配隐藏，评价为不清楚。20篇文献 [16] [17] [19] [21] [24] - [30] [32] [33] [34] [37] [38] [39] [44] 中患者知情，评价为高风险；其余文献 [10] - [15] [18] [20] [22] [23] [31] [35] [36] [40] [41] 未提及盲法，评价为不清楚。1篇文献 [21] 报告脱失病例及退出现象，但不影响结果数据分析，评价为低风险，其余文献 [10] - [20] [22] - [44] 结局指标具有完整性，评价为低风险。所有文献 [10] - [44] 均无选择性报告，评价为低风险。所有文献 [10] - [44] 均未报告其他偏倚，评价为不清楚。

3.4. Meta分析结果

3.4.1. 针刺对化疗后骨髓抑制的影响

骨髓抑制指标(白细胞计数)：有21项研究 [10] - [30] 报道了针刺对化疗后骨髓抑制指标白细胞计数的治疗效果，共包含1847例患者，其中针刺治疗组919例，对照组928例。异质性结果显示，I² = 81% > 50%，P < 0.00001，研究间存在中度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，针刺治疗组白细胞计数显著高于对照组，二者之间存在显著性差异[MD = 1.00, 95% CI (0.74, 1.26), P < 0.00001]，见图1。

骨髓抑制指标(血小板计数)：有9项研究 [18] [19] [23] [24] [26] [27] [28] [29] [30] 报道了针刺对化疗后骨髓抑制指标血小板计数的治疗效果，共包含791例患者，其中针刺治疗组392例，对照组399例。[固定效应模型 = 22.93, 95% CI (16.29, 29.56), P < 0.00001]，结果显示，针刺治疗组血小板计数显著高于对照组，二者之间存在显著性差异，见图2。

而骨髓抑制指标中的血红蛋白计数、红细胞计数、中性粒细胞计数采用随机效应模型进行meta分析后结果显示，针刺治疗组与对照组之间不存在显著性差异。

3.4.2. 针刺对化疗后免疫功能的影响

免疫功能指标CD3⁺：有12项研究 [23] [31] - [41] 报道了针刺治疗后免疫指标CD3⁺与对照组之间的差异，共包含1048例患者，其中针刺治疗组523例，对照组525例。[随机效应模型 = 6.92, 95% CI (4.71, 9.14), P < 0.00001]，结果显示，针刺治疗组血清CD3⁺水平显著高于对照组，二者之间存在显著性差异，见图3。

免疫功能指标CD4⁺：有13项研究 [23] [31] - [42] 报道了针刺治疗后免疫指标CD4⁺与对照组之间的差异，共包含1128例患者，其中针刺治疗组563例，对照组565例。[随机效应模型 = 5.27, 95% CI (2.52, 8.02), P = 0.00002]，结果显示，针刺治疗组血清CD4⁺水平显著高于对照组，二者之间存在显著性差异，见图4。

图1. 骨髓抑制指标白细胞计数森林图

图2. 骨髓抑制指标血小板计数森林图

图3. 免疫功能指标CD3⁺计数森林图

图4. 免疫功能指标CD4⁺计数森林图

而免疫功能指标CD8⁺采用随机效应模型进行meta分析后结果显示，针刺治疗组血清CD8⁺水平与对照组之间不具有显著性差异。

免疫功能指标CD4⁺/CD8⁺：有9项研究 [23] [32] [33] [35] [36] [38] [39] [40] [42] 报道了针刺治疗后免疫指标CD4⁺/CD8⁺与对照组之间的差异，共包含757例患者，其中针刺治疗组378例，对照组379例。[随机效应模型 = −0.24, 95% CI (0.14, 0.34), P < 0.00001]，结果显示，针刺治疗组血清CD4⁺/CD8⁺水平显著高于对照组，二者之间存在显著性差异，见图5。

图5. 免疫功能指标CD4⁺/CD8⁺比值森林图

免疫功能指标NK细胞：有3项研究 [38] [39] [41] 报道了针刺治疗后免疫指标NK细胞与对照组之间的差异，共包含226例患者，其中针刺治疗组113例，对照组113例。[固定效应模型 = 2.66, 95% CI (1.51, 3.81), P < 0.00001]，结果显示，针刺治疗组血清NK细胞水平显著高于对照组，二者之间存在显著性差异，见图6。

3.4.3. 发表偏倚分析

本研究对纳入文献超过10篇以上的结局指标进行发表偏倚分析，对骨髓抑制指标白细胞、免疫功能指标(CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺)等几项结局指标利用漏斗图进行发表偏倚分析，骨髓抑制指标白细胞的漏斗图中，有6项研究分布在漏斗图外部，考虑产生偏倚的原因为研究间对照组的干预措施不同；免疫功能指标(CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺)的漏斗图中，有部分研究分布于漏斗图外部，考虑产生偏倚的原因为纳入研究质量不高，具体见图7、图8。

图6.免疫功能指标NK细胞计数森林图

图7. 骨髓抑制指标白细胞漏斗图

图8. 免疫指标CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺漏斗图

4. 讨论

化疗在抑制肿瘤生长、消灭肿瘤细胞中发挥着重要作用，但化疗会引起骨髓抑制、免疫功能下降等不良反应，影响患者的生存时长及生活质量。针刺作为中医药的一部分，其治疗方式简单，性价比高，疗效显著，但因其缺乏令人信服的证据，故本研究中作者利用荟萃分析的方法总结分析了针刺治疗化疗后骨髓抑制、免疫功能下降的可能机制和临床疗效。

化疗后引起的骨髓抑制多以外周血白细胞、红细胞和血小板减少为主。本研究显示针灸尽管可明显提高白细胞、红细胞以及血小板的数量，但在血红蛋白含量以及中性粒细胞数量等指标的改善上效果不明显。另外化疗药物可刺激免疫细胞功能，但由于免疫细胞过度减少，导致机体免疫力低下 [45] 。尽管化疗后患者淋巴细胞数量可以慢慢恢复，但往往需要较长时间。化疗后引起的免疫功能抑制，是导致癌症患者病情恶化的重要因素之一。淋巴细胞减少还可引起化疗效果的降低。研究显示PD-1上调的肿瘤细胞可引起CD8⁺ T淋巴细胞活性降低，PD-1信号通过抑制糖酵解和驱动脂肪酸氧化的代谢调节方式，支持CD8⁺ T细胞的稳态维持，若PD-1显示高水平表达，则代表免疫T细胞已经放弃战斗，从而降低化疗药物的杀伤作用，引起肿瘤的免疫逃逸 [46] [47] ，而阻断PD-1与其配体的相互作用，能够使衰竭的CD8⁺ T细胞恢复免疫应答功能 [48] 。本研究显示针灸可明显增加CD3⁺，CD4⁺，CD8⁺，NK细胞计数，以及CD4⁺/CD8⁺比值。

局限性：① 纳入研究的样本量大部分较小，缺乏多中心大样本随机对照型研究；② 纳入研究对照组的干预措施不一致，可导致发表偏倚；③ 纳入研究大多数质量不高，未提及盲法以及分配隐藏方式，降低了纳入文献的质量；④ 文献检索仅限中英文，文献检索存在漏检的情况；⑤ 治疗组干预措施虽为针刺，但具体的针刺方式有部分差异，包含针刺、电针、经皮穴位针刺、针灸。此可导致Meta分析结果产生偏倚。以上因素均可影响Meta分析结果的稳健性。

综上所述，针刺技术对化疗后骨髓抑制、免疫功能下降的治疗效果确切，性价比高，易被患者接受，值得在临床上推广应用。Meta分析结果显示针刺对化疗后骨髓抑制、免疫功能下降等均具有可靠的疗效，受本研究纳入文献的数量以及质量的影响，仍需更多高质量、多中心大样本量实验对本研究结果进行验证。

基金项目

CSCO临床肿瘤学研究基金项目，编号：Y-2019Roche。

文章引用

张志芸,王雪振,赵 征,马婕群,李索妮,葛 倩. 针刺治疗化疗后骨髓抑制、免疫功能下降的Meta分析
Meta-Analysis of Bone Marrow Suppression and Decreased Immune Function of Acupuncture after Chemotherapy[J]. 临床医学进展, 2023, 13(07): 12187-12196. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1371707

参考文献