¹青海大学研究生院，青海 西宁

²青海省人民医院普通外科，青海 西宁

收稿日期：2023年9月25日；录用日期：2023年10月19日；发布日期：2023年10月24日

摘要

肿瘤是机体细胞在各种促进、抑制及其他各种因素的直接或间接的作用下形成的异于正常组织的增生与分化的新生物，在病因及其他致病因素被消除后其生长、侵袭等过程不会停滞，人类在健康的问题上对于恶性肿瘤对其产生的不利影响已变得日益明显，是迄今为止人类死亡的主要原因之一，其生长、侵袭等过程在正常机体中不受调节，且会破坏机体正常的细胞，进而影响相应的组织和器官。目前肿瘤的诊断方法有很多，但大多恶性肿瘤的发现较晚且有部分肿瘤标志物敏感性较低，以往曾长期将肿瘤的病理学诊断作为肿瘤的最终诊断，但近来随着分子生物学和精准医学的发展，肿瘤在分子诊断方面已经越来越受到重视，且可能会逐渐成为肿瘤的新的诊断标准。目前已有大量研究表明，长链非编码RNA (LncRNA)在结直肠癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤中有均显著差异的表达，且与mRNA结合作用后对肿瘤的生长、增殖、侵袭、迁移等过程起调节作用。此外，LncRNA与其他肿瘤检测方法相结合可提高其诊断率。该文总结了LncRNA在部分肿瘤中的差异表达及与mRNA结合对其产生的相应调节，并展望其在临床应用中的前景。

关键词

LncRNA，mRNA，miRNA，LncRNA与mRNA共表达网络

Research Status of LncRNA Differential Expression and mRNA Binding in Some Tumors

Zhen Liu¹, Haihong Zhu^2*

¹Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai

²General Surgery, Qinghai Provincial People’s Hospital, Xining Qinghai

Received: Sep. 25^th, 2023; accepted: Oct. 19^th, 2023; published: Oct. 24^th, 2023

ABSTRACT

Tumor is a new organism that is different from the proliferation and differentiation of normal tissue formed by the body cells under the direct or indirect action of various promoting, inhibiting and other factors. Its growth and invasion processes will not stop after the elimination of the etiology and other pathogenic factors. The adverse effects of human health on malignant tumors have become increasingly obvious. It is one of the main causes of human death so far, its growth, invasion and other processes are not regulated in the normal body, and will destroy the normal cells of the body, and then affect the corresponding tissues and organs. At present, there are many diagnostic methods for tumor, but most malignant tumors are found late and some tumor markers have low sensitivity. In the past, pathological diagnosis of tumor was used as the final diagnosis of tumor for a long time, but recently, with the development of molecular biology and precision medicine, molecular diagnosis of tumor has been paid more and more attention, and may gradually become a new diagnostic standard for tumor. At present, a large number of studies have shown that long non-coding RNA (LncRNA) has significantly different expression in colorectal cancer, liver cancer, stomach cancer and other malignant tumors, and plays a regulatory role in tumor growth, proliferation, invasion, migration and other processes after binding with mRNA. In addition, LncRNA combined with other tumor detection methods can improve its diagnosis rate. This review summarizes the differential expression of LncRNA in some tumors and the corresponding regulation of LncRNA production by binding with mRNA, and looks forward to the prospect of its clinical application.

Keywords:LncRNA, mRNA, miRNA, LncRNA and mRNA Co-Expression Network

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

由于传染病的逐渐控制，恶性肿瘤成为人类死亡的重要原因，但目前对于肿瘤的早期诊断却不理想，现有的相关辅助检查，如肿瘤标记物、影像学等对部分肿瘤的敏感性不高，这严重影响了患者的治疗和预后，导致患者生活质量低下。长非编码RNA (LncRNA)是转录后的产物，它通过与蛋白质、其他RNA及DNA相互作用来调节相关基因的表达，调控相关肿瘤的各个过程，并且其显著差异的表达及与mRNA的结合作用关系与肿瘤的发生发展密切相关。现有大量研究表明，LncRNA在结直肠癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤中具有差异表达，并且与mRNA结合形成共表达网络调控肿瘤的发生发展，是一种新的生物标志物，可用于相关肿瘤的辅助检查及制定精准的治疗方案。本文主要综述了LncRNA在多种肿瘤中的差异表达及与mRNA结合作用对部分肿瘤影响的研究现状。

2. LncRNA

长链非编码RNA (LncRNA)正在成为包括癌症在内的组织生理和疾病过程的重要调节因子，数量丰富，其中多种类型在部分肿瘤中特定且唯一表达，一项为了描述全基因组中LncRNA的表达的研究，从肿瘤组织、正常组织及细胞系中收集了7256个RNA测序(RNA序列)文库，包括来自25项独立研究中超过43 Tb的序列，结果显示，有超过68% (58,648)的基因被归类为LncRNA，但其中有79%是未标记过的，约1% (597)的LncRNA含有超保守元件，约7% (3900)重叠疾病相关SNP [1] 。Cabili等人 [2] 发现，LncRNA在对特定细胞类型的限制上比mRNA更加有效，且调控更加精细、准确，然而，编码基因组在恶性肿瘤所有序列中只占不到2%。

3. LncRNA在结直肠癌中的差异表达及与mRNA结合的影响

结直肠癌(CRC)是人类胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，近年来在大城市中的发生率正逐步增加，特别是在中老年人，已严重威胁人体健康。在世界范围内，CRC发病率位列第三，死亡率位列第二 [3] 。目前，结直肠癌癌变过程中的基因改变已逐渐被认识，尽管我们在大肠癌的诊断和治疗方面取得了重大进展，但这种难治性疾病的有效治疗仍需要在基因水平上进行探索。

在TCGA (癌症基因组图谱)数据库中鉴定出CRC组织和正常组织之间LINC00857的差异表达。进行体外功能测定以探索LINC00857在CRC细胞中的生物学功能。采用体内异种移植模型研究LINC00857在结直肠癌肿瘤发生中的作用。我们发现LINC00857在CRC组织和细胞系中显着上调。LINC00857敲低显著抑制了结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，也诱导了细胞凋亡。此外，LINC00857敲低抑制了体内CRC肿瘤发生 [4] 。

另外，我们还发现Linc00659在结肠癌中的表达水平显著升高，高表达水平与大肠癌患者的生存率低相关，并可能通过抑制结肠癌中的PI3K-AKT来调节细胞周期参与结肠癌癌细胞的生长 [5] 。其次，我们评估了382个结直肠腺癌样本中189个LncRNA的表达水平，发现LncRNA SNHG6、PVT1和ZFAS1具有高水平的改变，然而，SNHG6抑制CRC细胞生长，削弱细胞侵袭能力，并阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路，PVT1的上调降低了患者的总体生存率 [6] [7] 。

为了证明LncRNA在结直肠癌中与mRNA共表达，在ce RNA调节网络中鉴定了四种中枢LncRNA (RP11-25 K19.1、KIAA0125、MA-GI2-AS3和DLX6-AS1)，发现DLX6-AS1作为miR-577的ce RNA，加速结肠癌的恶性发展，基于上述结果，可以推断RP11-25 K19.1在结肠癌中也起重要的调节作用，并且这种调节机制是通过ce RNA网络实现的 [8] 。同时，在另一项研究中，使用多步骤计算方法构建了与CRC相关的功能性LncRNA介导的ce RNA网络(LMCN)，并基于构建的景观图识别相关LncRNA，然后，我们对与LncRNA显著相关的mRNA进行了功能富集分析，并使用成熟mRNA的功能预测LncRNA的功能，筛选出HCP5、EPB41 L4 A-AS1、SNHG12和LINC00649通过与mRNA共表达调节CRC的发展和预后 [9] 。

以上结果表明，LncRNA在结直肠癌中有显著差异的表达，且与其生长、运动、侵袭及生存率等相关，并且与mRNA结合作用，对结直肠癌患者有一定的诊断价值，且对改善结直肠癌患者的治疗提供了新的研究方向，值得进一步深入研究并在临床上推广应用。

4. LncRNA在肝癌中的差异表达及与mRNA共表达网络的构建

肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最常见的类型，也是全世界最常见的恶性肿瘤之一，在我国，患病人群主要集中在东南沿海一带，主要为肝炎引起肝硬化发展而来，现阶段，由于缺乏监测和治疗选择，被列为癌症相关死亡的第三大常见原因 [10] 。目前为止，关于HCC的诊断主要依靠生物标记物筛选(如甲胎蛋白)，影像学检查(如CT、MRCP、CT肝动脉造影)等相关辅助检查，在治疗上，主要是抗肝炎病毒、疫苗预防、手术切除和肝移植，以及特异性激酶抑制剂(如索拉非尼和雷戈拉非尼)的预防和治疗方案 [11] ，但这些方法，虽然在一定程度上减少了HCC的发病率及相关死亡率，但其性能远未达到可接受的效果，因此仍迫切需要新的诊断和治疗方法来改善HCC的临床预后效果。

通过对LncRNA BCAR4在肝癌组织中的表达是否存在显著相关的差异进行相关研究，结果表明，与配对的健康肝组织相比，LncRNA BCAR4在肝癌组织中的表达显著增高，此外，在转移性肝癌组中LncRNA BCAR4表达比原发性肝癌更高，且LncRNA BCAR4的表达水平在肝癌III期和IV期中也高于I期和II期，高LncRNA BCAR4表达表现出较低的存活率，这些数据表明LncRNA BCAR4的表达与肝癌的进展相关 [12] 。与此同时，我们还发现LncRNA CEBPA-AS1在肝癌组织中的表达显著增加，同时，CEBPA-AS1的表达与肿瘤大小、门静脉癌栓的形成、周围临近器官的侵袭及远处转移有关 [13] ，且肝癌组织中LncRNA NEAT1的表达较癌旁组织相比明显增加，LncRNA NEAT1的下调对于EGFR的表达有一定的抑制作用，促进肝癌细胞的凋亡，抑制肝癌细胞的周期，进而对肿瘤的增殖及周围器官的侵袭起抑制作用 [14] 。此外，我们还发现LncRNA ZNF385 D-AS2，LncRNA HAND2-AS1，LncRNA ROR1-AS1，LncRNA SNHG4，LncRNA CDKN2 B-AS1 [15] [16] [17] [18] [19] 等多种LncRNA在HCC中均有显著的差异表达。

此外，还有一些LncRNA与mRNA形成共表达网络参与肝癌的发生与发展。我们通过对HBV相关HCC的特异性LncRNA生物标志物建立DE LncRNA (差异表达的LncRNA)和DEm RNA (差异表达的mRNA)的共表达网络，并对DEmRNA与9种LncRNA共表达的作用进行了注释，DEmRNA和STEAP3与AC003991.1共表达；CCNE1与EHMT2-AS1共表达；CDK1与LINC01018、EHMT2-AS1和TRIM52-AS1共表达；RRM2与AC093642.1和TRIM52-AS1共表达，并在HCC的发病、进展以及预后起关键作用 [20] 。在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中，比较了HCC肿瘤组织和正常肝组织中差异表达的mRNA、mi RNA和长非编码RNA (LncRNA)。随后，构建了预后相关mRNA共表达网络、mRNA-mi RNA调节网络和mRNA-mi RNA-LncRNA调节网络，发现三个mRNA (CHST4、SLC22 A8和STC2)和两个mi RNA (hsa mi R-326和hsa mi R-21)与HCC患者的生存率显著相关，这一结果可能为研究癌症生物标志物提供新的见解 [21] 。

因此，LncRNA在肝癌中的差异性表达与肝癌的进展及预后存在一定的相关性。通过LncRNA与mRNA共表达可以看出其对肝癌的预后有一定的调节作用，并且可能成为一种新的判断HCC预后的生物标记物。

5. LncRNA在胃癌中的差异表达及与mRNA共表达网络的构建

据目前数据显示，在全球范围内，胃癌(GC)是第四大常见癌症，也是癌症相关死亡率的第二大主要原因，其中许多因素可以影响其发展，包括环境和遗传 [22] [23] 。同时，胃癌对周围组织及器官具有高度侵袭性，具有异质性，仍是目前困扰全球人类健康的重要问题 [24] 。对于早期胃癌，通常没有较明显的临床症状，且由于诊断方法的局限性导致胃癌的早期筛查相对困难，因此，早期胃癌的诊断率不是很理想，大约有超过70%的患者发展为晚期胃癌 [25] 。尽管胃癌的治疗，如放射治疗、化学治疗和免疫治疗等的发展较为迅速，但目前胃癌的治疗仍以手术治疗为主 [26] [27] 。因此，对于提高早期胃癌的诊断及改善晚期胃癌的治疗显得极为重要。

在一项研究中，我们鉴定了在GC和邻近正常组织之间差异表达的LncRNAK023391，并评估了其表达与GC之间的相关性，发现LncRNA AK023391在GC和相邻正常组织之间具有最显著的差异，过表达的AK03391后的细胞的侵袭潜力有显著增加的趋势，而敲除AK023391后GC细胞的增殖、集落形成和DNA合成以及GC细胞的迁移和侵袭均受到抑制，且可诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞 [28] 。一项关于早期胃癌的潜在标记物的研究中显示，与NAT (相邻正常组织)相比，XIST、BCYRN1、RRP1 B和TDRG1在EGC (早期胃癌)组织中的表达存在差异，与NAT相比，EGC组织中XIST和BCYRN1显著上调，RRP1 B和TDRG1显著下调，RRP1 B与pM和临床分期相关，TDRG1与pN相关，且ROC曲线分析表明这些LncRNA对EGC的检测具有潜在的诊断价值，因此，XIST、BCYRN1、RRP1 B和TDRG1可能是诊断EGC的有希望的候选物 [29] 。

通过使用TCGA结合在线数据库获得GC和差异miRNA基因的转录组数据，并构建了LncRNA、mi RNA、mRNA的ce RNA调控网络，其中LncRNA ADAMTS9-AS2和PVT1是ce RNA网络中的关键节点基因，对LncRNA ADAMTS9-AS2和PVT1调控的子网络进行了功能富集和存活分析，在54对癌旁的GC和正常组织中进行的qRT PCR验证表明，ADAMTS2-AS2下调，而PVT1在GC组织中上调，ADAMTs1-AS2通过19个mi RNA调节974个mRNA的表达，体内和体外实验已经证实ADAMTS9-AS2作为肿瘤抑制基因发挥作用，ADAMTS9-AS2表达下调与预后不良相关；PVT1通过19个mi RNA调节769个mRNA共表达，上调的PVT1最终增加VEGFA表达以促进肿瘤血管生成，因此LncRNA ADAMTS9-AS2和PVT1，以及它们的调控子网络，可以作为GC治疗的分子靶点 [30] 。同时，利用TCGA数据库分析了胃癌组织和癌旁胃组织之间的基因表达谱，鉴定出一系列具有差异表达的LncRNA、mi RNA和mRNA，基于差异表达基因，构建了mi RNA-mRNA网络、LncRNA-mRNA网络和TFs mRNA-mi RNA-LncRNA网络，进一步的功能研究表明miR-4256/HOXC8可能是调控胃癌进展的重要轴，miR-4256通过对HOXC8的抑制在胃癌组织中发挥抑制肿瘤的作用，所以miR-4256可能会成为胃癌治疗的潜在靶点 [31] 。此外，还发现LncRNA (MIR100-HG、MAGI2-AS3、AC080038.1、AC010478.1和MEF2 C-AS1)在ce RNA网络中被列为最参与的LncRNA，表明与肿瘤发生和化疗耐药性高度相关，网络中的关键LncRNA可能是GC有前景的生物标记物和治疗靶点 [32] 。

以上结果显示，LncRNA可能成为胃癌潜在的生物标志物，增加早期胃癌的诊断率。且与mRNA的相互结合对胃癌的影响，可能为改善晚期胃癌的治疗、精准治疗及预后提供新的见解。

6. 总结与展望

综上所述，LncRNA作为一种潜在的癌基因，其在肿瘤组织及肿瘤旁组织的差异表达及与mRNA相互结合作用对肿瘤的发生发展起调节作用。LncRNA可能作为一种潜在的生物标志物，对肿瘤的早期诊断具有显著的敏感性及特异性，且与mRNA相互结合作用在肿瘤的生长、增殖、侵袭、转移等方面起调节作用，可能为相关恶性肿瘤精准治疗方案的制定提供依据，并可能成为判断预后较为敏感的生物标志物。LncRNA在恶性肿瘤中的差异表达可判断肿瘤组织与肿瘤旁组织之间的界限，还可用于肿瘤的分期、分型及分级，改善手术治疗、介入及化疗等对肿瘤的治疗效果。另外，根据目前已有的相关研究显示，LncRNA不仅对某种或独特的恶性肿瘤有诊断、治疗及判断预后等的价值，而是对多种肿瘤均存在以上作用，这说明LncRNA有可能会成为肿瘤早期诊断且大范围应用的筛查指标，而进一步确诊及判断肿瘤的具体类型还需结合临床中其他相关的辅助检查方法综合判断。因此，LncRNA有可能作为一种新的、早期诊断及筛查的生物标志物用于临床上的相关疾病，在肿瘤的筛查、早期诊断、精准治疗、预后等方面发挥出重要的作用。

但目前，该综述还存在一些问题及不足：样本的研究数量较少，所得出的结果相对比较局限；未考虑种族、民族、性别及年龄等因素的影响；且现已有相关研究表明，LncRNA不仅在肿瘤中有显著差异的表达，而在其他疾病中也有差异表达，如炎症、病毒感染、寄生虫、免疫等疾病，故在临床中还应与这些疾病进行鉴别诊断；同时，LncRNA作为一种潜在的生物标志物，还需对在某种肿瘤中与其他的标志物之间是否存在某种协同、拮抗及其他对敏感性及特异性的影响进行更加深入的研究；另外，LncRNA还未广泛应用于临床，需进行更多的临床试验验证其在临床中的实际应用价值后再在临床中进行推广；且目前尚未有相关文献显示，LncRNA是否可用于寄生虫疾病的诊断与治疗等方面起作用，这或许会成为LncRNA的一个新的研究方向。因此，我们在今后的研究中需要应用更多的样本、更大规模去验证LncRNA在肿瘤诊断及发生发展中的作用，以期为肿瘤的相关治疗提供更加有力的依据，并且为肿瘤的早期诊断、精准治疗及改善患者的预后奠定基础。

基金项目

青海省科技厅应用基础研究重点项目(项目编号：2022-ZJ-747)；青海省“昆仑英才·高端创新创业人才”计划(编号：青人才字[2021]13号)。

文章引用

刘 震,朱海宏. LncRNA在部分肿瘤中的差异表达及与mRNA结合作用关系的研究现状
Research Status of LncRNA Differential Expression and mRNA Binding in Some Tumors[J]. 临床医学进展, 2023, 13(10): 16826-16832. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13102356

参考文献