重庆医科大学附属第二医院，病毒性肝炎研究所、感染病科，传染病分子生物学教育部重点实验室， 重庆

收稿日期：2023年10月28日；录用日期：2023年11月23日；发布日期：2023年11月30日

摘要

HBsAg清除作为慢性乙肝理想的治疗终点能显著减少肝硬化、肝癌以及肝源性死亡的发生风险。然而，极少的患者能获得功能治愈(HBsAg清除)，且不同的治疗方式及疗程也是影响功能治愈的重要因素。自发性及NAs诱导的HBsAg清除在慢性乙肝人群中极为罕见，而基于Peg-IFN的治疗能有效提高HBsAg清除率，故识别HBsAg清除的优势人群能挑选更适合的治疗人群、提高慢性乙肝功能治愈。此外，HBsAg清除后的持久性和临床结局已成为研究人员和临床医生关注的热点。故本文从慢性乙型病毒性肝炎功能治愈的可预测性、持久性以及预后等方面展开论述。

关键词

慢性乙型病毒性肝炎，功能治愈，HBsAg清除

Predictability and Durability of Functional Cure for Chronic Hepatitis B

Chaojing Wen, Xiaofeng Shi^*

Key Laboratory of Molecular Biology for Infectious Diseases, Ministry of Education, Institute for Virus Hepatitis and Department of Infectious Diseases, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing

Received: Oct. 28^th, 2023; accepted: Nov. 23^rd, 2023; published: Nov. 30^th, 2023

ABSTRACT

HBsAg clearance, as an ideal treatment endpoint for chronic hepatitis B, can significantly reduce the risk of cirrhosis, liver cancer and liver-derived death. However, a few patients can achieve functional cure (HBsAg clearance), different treatment methods and courses are also important factors affecting functional cure. Spontaneous and NAs-induced HBsAg clearance is extremely rare in people with chronic hepatitis B, however, Peg-IFN-based treatment can effectively improve the HBsAg clearance rate. Therefore, identifying the advantaged population of HBsAg clearance can select more suitable patients and improve the functional cure of chronic hepatitis B. In addition, the durability of and clinical outcomes after HBsAg clearance has become a focus of researchers and clinicians. Therefore, this article discusses the predictability, durability and prognosis of functional cure in chronic hepatitis B virus.

Keywords:Chronic Hepatitis B Virus, Functional Cure, HBsAg Clearance

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

在不进行抗病毒治疗的情况下有30%~40%的慢乙肝患者最终将发生肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)或肝硬化 [1] ，故目前乙肝的治疗目标为消灭HBV感染并降低肝硬化和HCC的发生风险，改善患者预后 [2] 。HBsAg作为HBV感染重要的血清学标志物之一，反应了HBV DNA整合基因组的转录活性，能识别慢乙肝疾病阶段，预测潜在的HBsAg血清学清除及肝脏相关并发症的发生风险 [3] [4] [5] 。尽管目前的口服抗病毒药物能在许多患者中实现病毒抑制、转氨酶水平正常和血清中HBeAg血清学转化等，但由于HBsAg的清除通常与肝脏疾病活动或疾病进展的显著减少以及HCC的发生率降低有关，故国际的相关指南将HBsAg的清除作为理想的抗病毒治疗终点 [1] [2] 。探寻HBsAg清除的预测因素，筛选HBsAg清除的优势人群，明确功能治愈持续性为现在研究热点。目前，有大量关于慢乙肝功能治愈的预测、功能治愈后持续性及其预后的研究，本文将利用全球专家对于慢乙肝功能治愈的研究成果就上诉内容进行论证。

2. HBsAg清除的相关预测因素

2.1. 自发性HBsAg清除的预测因素

慢性乙型病毒性肝炎患者在获得自发HBsAg清除后有良好的预后 [6] ，然而自发性的HBsAg清除在慢乙肝人群中极为罕见，每年的发生率仅约为1%~2% [7] [8] 。而年龄、性别、HBV基因型、种族、是否合并脂肪肝或肝硬化等都与HBsAg清除有相应的关系。在一项血清HBsAg水平对自发性HBsAg血清学清除影响的荟萃分析中 [9] ，共纳入有6个相关研究，6项研究均来自亚洲，共3859名慢性HBV感染未经治疗的患者，其中有919名患者(23.8%)检测到自发HBsAg血清清除，低水平HBsAg的患者有606名(51.4%)，最终结果提示较低的HBsAg水平能显著预测HBsAg自发清除(P < 0.01)，但未对具体的cut-off值进行定义。一项纳入11,264的大型队列研究也认为基线低HBsAg对自发的HBsAg清除有好的预测作用 [10] ，尤其是对于HBsAg ≤ 200甚至更低的患者，若此类患者2年内甚至1年内HBsAg下降 ≥ 1 log₁₀ IU/ml，HBsAg自发清除的阳性预测率(Positive Predictive Value, PPV)可达到97%以上，且不同的研究均提示基线HBsAg ≤ 100 IU/ml是极强的自发HBsAg清除的因素。而在长期的随访中发现HBsAg的预测效果明显优于HBV DNA，但HBsAg的预测能力也受基线时HBV病毒载量影响，在病毒载量较高的人群中效果较弱，在病毒检测不到的人群中预测效果最强 [11] [12] [13] [14] [15] 。除此之外，在免疫清除期的开始，HBeAg血清转换的年龄以及血清IL-10和IL-12水平也可以预测自发性HBsAg血清转换 [16] 。

总的来说，HBsAg ≤ 100 IU/ml、HBeAg阴性、低HBV DNA水平人群有更高的自发HBsAg清除的可能，其中低水平的HBsAg比低水平的HBV DNA有更高的预测价值。

2.2. NAs治疗所致HBsAg清除的预测因素

核苷类似物(Nucleoside analogs, NAs)的出现对于慢乙肝患者来说是一项革命性的改变，大部分患者在NAs治疗下可实现持续的病毒学抑制，从而逐渐降低HBsAg水平，改善肝脏纤维化程度进展。但若要达到较好的病毒抑制作用则需要长期治疗，而在长期NAs治疗下HBsAg血清清除率仅维持在每年0%~3%左右 [17] [18] 。

一项最新的多中心全球前瞻性队列对1216名NAs停药的患者进行汇总分析，结果提示非亚裔患者、NAs停药时更低的HBsAg和HBcrAg水平均与停药后HBsAg清除独立相关，停药时HBsAg < 10 IU/ml，意味着极高的后续HBsAg清除率。而结合HBsAg和HBcrAg水平可增加对HBsAg清除的预测作用，在HBsAg > 10 IU/ml的患者中，HBcrAg检测不到则有更高的HBsAg清除可能。同时，基因A型和D型患者HBsAg清除率更高 [19] 。其他两项回顾性研究认为除了更低的基线HBsAg水平，在治疗后期明显的HBsAg水平下降也能预示高的HBsAg清除可能 [20] [21] 。Wai-kay Seto在10年的长期随访中也发现基线更低的HBsAg与更大幅度的HBsAg下降也更能预测HBsAg清除，且将基线HBsAg < 1000 IU/mL及治疗中HBsAg下降 ≥ 0.166 log IU/mL/年定义为预测HBsAg清除的最佳cut-off值 [20] 。

Markus Cornberg认为在NAs治疗获得病毒抑制后，在HBsAg降低 > 0.5 log10的患者中，干扰素诱导蛋白10 (interferon-inducibleprotein-10, IP-10)水平明显更高 [21] ，另一项有关IP-10研究提示HBsAg清除的独立预测因素为基线HBsAg水平和随访第一月的IP-10水平，尤其针对HBsAg在100~1000 IU/mL这个亚组，随访第一月的IP-10水平是HBsAg消失的重要预测因子 [22] 。治疗结束时高的血清CXCL13及治疗结束时可检测到的sPD-1也能有效预测后续HBsAg清除 [23] [24] [25] 。

所以，更低的HBsAg的水平和治疗过程中HBsAg的较大幅度的下降意味着更高的HBsAg清除可能，尤其是对于基因C型、HBsAg < 1000 IU/mL的患者。

2.3. Peg-IFN治疗所致HBsAg清除的预测因素

聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，Peg-IFN)是一种长效干扰素，具有免疫调节及抗病毒作用 [26] ，是目前一线抗病毒治疗药物 [27] 。大量研究提示基于Peg-IFN的治疗有更高的HBsAg清除率，在提高功能治愈率上有举足轻重的地位。由于干扰素价格较高以及用药过程可能存在的相应副作用，仍未非常广泛的在慢乙肝人群中进行使用，故有效识别干扰素治疗的优势人群，找到准确预测HBsAg清除的指标，从而挑选更适合的治疗人群，对于提高慢乙肝功能治愈有极大临床意义。

2.3.1. Peg-IFN单药治疗

针对Peg-IFN单药治疗有许多大样本、前瞻性的研究。在一项多中心、长期随访的队列研究中，纳入233名HBeAg阴性的患者。该队列的患者均完成了48周的Peg-IFN治疗，并对其进行了平均约7.4年的随访，发现年纪 < 35岁、基线HBsAg水平 < 1250 IU/ml、治疗24周HBsAg下降 > 1 log₁₀ IU/ml、持续的治疗后病毒学反应(sustained off-treatment virological response, SVR)能有效预测后续HBsAg清除。并且认为结合年龄 < 35岁及基线HBsAg水平 < 1250 IU/ml，能挑选出最佳的符合Peg-IFN治疗的患者 [28] 。同时，陈新月及党双锁也进行了相关前瞻性大样本研究，主要纳入的研究对象为非活动性HBsAg携带者(Inactive HBsAg carriers, IHCs)。他们也认为更低的基线HBsAg水平、治疗早期(12周、24周) ALT升高 > 2 ULN以及治疗早期HBsAg更大幅度的降低能更好的提示后续HBsAg清除 [29] [30] 。Sylvia M. Brakenhoff的研究则是从抗-HBc在Peg-IFN治疗中扮演的角色方向进行，将299名来自多项随机对照研究Peg-IFN初治患者纳入该研究(Peg-IFN使用时间在48周至52周不等)。结果显示基线更高的抗-HBc和HBsAg的降低与HBsAg的清除有密切关系(P < 0.05)，故高水平的抗-HBc可能与更佳的治疗结局有关 [31] 。

有研究报道乙肝核心相关抗原(Hepatitis B corerelatedantigen, HBcrAg)水平也在HBsAg清除的预测方面有一定价值。欧洲肝病学会上报道了一项有关确定HBcrAg与非活动性HBsAg携带者经peg-IFN治疗获得临床治愈的关系的研究，纳入39例获得HBsAg清除、21例未获得HBsAg清除的患者，单因素分析显示基线、12周以及24周(OR 6.955, P = 0.008)时HBcrAg均是临床治愈的有力预测因素，采用Y = 219.227 − 1.269*基线HBcrAg − 0.994*12周HBcrAg进行HBsAg清除的预测，AUROC高达0.916，灵敏度为93.5%，特异性为85.7% [32] 。

2.3.2. Peg-IFN序贯/联合NAs治疗

为了提高Peg-IFN的有效性，NAs序贯/联合Peg-IFN的全新疗法逐渐进入大家视野，这些方案基于NAs直接抗病毒作用能改善Peg-IFN免疫调节作用、从而提高反应率的假设。

New Switch研究将NAs治疗的HBeAg阴性的患者随机分为两组，153人使用Peg-IFN治疗48周，150人使用Peg-IFN治疗96周。结果提示基于Peg-IFN的序贯治疗也能够提高慢乙肝的临床治愈率，在换用Peg-IFN组中，48周和96周HBsAg清除率分别为14.4%和20.7%，在对两组患者进行治疗后48周随访时发现，70%以上的患者都实现了持续的HBsAg清除，而且基线HBsAg < 1500 IU/mL的患者有更高的HBsAg清除可能 [33] 。同样，OSST研究，将200位已使用ETV9-24月、HBeAg < 100 PEIU/m及HBV DNA ≤ 1000 copies/m的患者1:1随机分配到Peg-IFN组及ETV组。48周治疗后，序贯治疗组有8.5%的HBsAg清除率，ETV组为0% (P < 0.001)。该研究认为对于在ETV治疗后获得HBeAg转阴及HBsAg < 1500 IU/ml、Peg-IFN治疗12周时HBsAg < 200 IU/ml者有很高的HBsAg清除可能，应推荐此类人群进行Peg-IFN序贯治疗。而对于那些Peg-IFN治疗12周后HBsAg仍≥1500 IU/ml的患者应立即停止治疗 [34] 。

北京302医院对59名HBsAg < 1500 IU/ml的NAs经治的优势患者使用peg-IFN治疗48周，另50名患者继续NAs治疗。主要监测12周、24周HBcrAg、抗-HBc及HBsAg水平。结果显示基线抗-HBc < 0.1 IU/ml的患者HBsAg清除率可高达50%，基线抗-HBc联合基线HBsAg及第12周HBsAg下降 > 1 log₁₀ IU/ml能更好的预测HBsAg清除 [35] 。

除以上一些常用的血清学指标外，一些新型的检测指标也被证实在预测功能治愈上有一定价值。HBV可以整合在肝细胞宿主基因组中，整合HBV DNA有助于病毒蛋白质的持续产生，给HBsAg清除带来困难 [36] [37] ，荷兰的研究团队测定了Peg-IFN序贯治疗的患者的整合HBV水平，并分析了整合HBV水平与血清HBV DNA、HBsAg水平与临床预后的关系，结果提示整合HBV水平与病毒学活性的替代标志物有密切关系，但与cccDNA水平无关，并可预测HBsAg清除 [38] 。

无论使用何种Peg-IFN治疗方案，拥有更低HBsAg水平的患者有更高的HBsAg应答。对于HBsAg < 1500 IU/ml、HBeAg阴性的患者为Peg-IFN治疗的优势人群。Peg-IFN治疗12周时HBsAg < 200 IU/ml或HBsAg下降 > 1 log₁₀ IU/m者后续有更高的HBsAg清除率。而抗-HBc、HBcrAg也在预测HBsAg清除方面有一定价值。

3. 功能治愈后持续性

当HBeAg阳性CHB患者达到满意的抗病毒治疗终点时(例如实现e血清学转换)，临床复发率是20%~40%，停药后病毒学复发率可高达80%~90%，由于停药的安全性不确定，HBsAg清除被推荐作为CHB患者的理想治疗终点 [39] [40] [41] 。但实现HBsAg清除后并不意味着一劳永逸，仍然存在着HBsAg血清学逆转的可能，HBsAg清除的持续性如何，各种治疗方式所致的功能治愈在持续性上是否有一定的差异，以及对于治疗的终点是单纯HBsAg消失还是要求HBsAg消失和抗-HBs生成仍存在争议 [42] 。

3.1. 自发性功能治愈持续性及相关因素

目前，对HBsAg清除或血清学转化后复发没有统一的定义，大多数研究将复发定义为HBsAg或HBV DNA的再次出现，或二者同时出现 [43] 。多项国内外的研究表明自发性的功能治愈能实现持续的HBsAg清除、HBV DNA阴性状态。美国的一项长期队列研究，纳入自发获得功能治愈患者19例，经过约119个月的中位随访时间后，19例患者仍然维持HBsAg阴性状态，未出现HBsAg复阳。同时，在19例获得HBsAg消失的患者中有9例(47%)患者实现了表面抗原血清学转化，在随访结束时有14 (74%)例出现了抗-HBs，该研究提示自发性功能治愈持续性可在一定时间内维持100%，这样高的持续率可能也和纳入的样本量较小有一定关系 [44] 。故另一项大样本研究则发现在5年的随访后自发的HBsAg清除能维持在88.1%，且1年、3年的累计HBsAg清除率约为97.8%和95.2%，呈现逐年下降的趋势。经过K-M分析得出在HBsAg血清学清除后一年内，有和没有抗-HBs的患者HBsAg清除的5年累积概率分别为96.5%和85.4% (P = 0.007)，也就意味着如果抗-HBs阳性，自发的HBsAg血清学清除更持久 [45] 。

所以，自发获得的HBsAg清除在3年内能维持在95%以上，若伴随抗-HBs生成能更好的维持HBsAg清除状态。

3.2. NA治疗后实现功能治愈的持续性及相关因素

目前，对于CHB患者NAs治疗后HBsAg血清学清除的长期临床结果和持久性知之甚少，一项前瞻性的队列研究对这个问题进行了较为清晰的解答。在对5409例服用NAs的CHB患者长达6年的随访后，共有110名(2.03%)患者实现HBsAg血清学清除。而在其后三年的随访中，共有8例患者出现HBsAg的复阳或检测得到HBV DNA，但由于其HBsAg水平(0.05~1.00 IU/mL)及HBV DNA水平(17~1818 IU/mL)极低，故并未进行抗病毒治疗，HBsAg清除3年的累计概率为88.3% [46] 。和上述的研究结论类似，在NAs治疗后实现功能治愈的患者长时期的随访中发现HBsAg清除的持续率均在90%以上 [44] [45] 。并且在自发和NAs诱导的HBsAg血清清除患者中，HBsAg清除的5年累积概率没有统计学差异(88.1% vs. 92.2%, P = 0.964)，证实了NAs诱导的 HBsAg清除的质量与自发发生的HBsAg清除一样好 [47] 。另一项多中心的针对亚洲人群的队列研究中，整个研究过程中有51例患者获得HBsAg清除，研究截止时有6例患者(11.8%)出现HBsAg复阳，但所有HBsAg清除的患者HBV DNA均检测不到，提示NAs治疗后HBsAg血清学逆转并不常见并且还能实现很好的病毒学抑制 [47] 。

抗-HBs在CHB功能性治愈中的作用从未得到证实，Suárez等人认为抗-HBs对于NAs治疗后维持HBsAg血清学清除可能不是必需的，抗-HBs阳性组HBsAg清除的持续率约为96.2%，而未获得血清学转化的患者HBsAg清除的持续率约为95.2% (P = 0.934)，故在NAs诱导的HBsAg血清清除患者中并未发现抗-HBs呈阳性，则HBsAg血清学清除更持久的现象 [48] 。

停止NA治疗之后是否需要HBsAg清除后的巩固治疗尚不清楚，有人认为巩固治疗的时间并不能影响HBsAg清除的持续性 [48] ，而也有研究认为巩固治疗 ≥ 12月与更高的持续功能治愈率相关，但具体需要的巩固时间需要更多的研究来加以证实 [45] 。年龄 > 35岁的患者发生HBsAg血清学逆转的风险较低，ALT异常的患者发生HBsAg血清学逆转的风险更高 [49] 。以上研究纳入的患者大多为亚洲人，一项白人患者的研究中，在3年的随访后仅有1例(1/64)接受免疫抑制剂治疗的患者HBV DNA (22 IU/ml)可检测到，并且没有患者出现HBsAg血清学逆转。54%的病例在停止治疗时检测到抗-HBs，并在随访期间增加到86% [48] ，这样的数字似乎优于亚洲人群，但是否具有统计学差异还需要更多的研究进行验证。

NAs诱导的HBsAg清除，在5年内的HBsAg复发率 < 10%，证实了其与自发发生的HBsAg清除一样好。同时，巩固治疗 > 半年也能降低HBsAg血清学逆转风险。而在该人群中目前并未发现抗-HBs呈阳性，HBsAg血清学清除更持久的现象。

3.3. Peg-IFN治疗后实现功能治愈的持续性及相关因素

自发性或NAs治疗后的HBsAg血清学清除概率极低 [6] [7] ，但目前大量的研究认为基于Peg-IFN的治疗方案能有效提高HBsAg清除率 [32] [33] [34] ，对于一些极低HBsAg的人群，HBsAg血清学转化概率可达到90%以上 [50] 。

那么在接受Peg-IFN治疗，停止治疗后功能治愈的持续性如何，HBsAg血清转化后的巩固治疗和HBsAb水平是否有助于维持功能治愈的状态。中国一项研究纳入176例HBeAg阴性慢乙肝患者，患者均在干扰素的治疗后获得功能性治愈，其中有52.27%实现HBsAg血清学转换。随访48周后86.63% (149/172)患者实现持续HBsAg清除。同时，该研究也证实实现功能治愈后巩固治疗 ≥ 12周能提高持续功能治愈率(P = 0.022)，巩固治疗 < 12周则有更高的HBsAg血清学复发风险(P = 0.014)。除此之外，HBsAb缺失和低HBsAb水平与停药后HBsAg血清学逆转显著相关(P = 0.011)，故巩固治疗时间 < 12周、HBsAb缺失和HBsAb水平低是预测HBsAg血清学逆转的因素。而想获得持续血清学清除，HBsAb cut-off值应≥62 mIU/mL [51] 。最近的一些研究还认为治疗结束时HBsAb ≥ 100 mIU/mL的患者有更低的HBsAg逆转可能(P < 0.001) [43] [52] ，而复发的高峰时间约为治疗结束后的52周(8.18%)，巩固治疗12~24周也能有效提高HBsAb水平 [52] 。在基于peg-IFN治疗后HBsAg丢失的患者中，大约有70%~80%的患者在非治疗期随访期间能够维持HBsAg的应答。 [32] [33] [53] [54] 。同样，2023年美国肝病协会会议上一项研究表示 [55] ，基于Peg-IFN治疗获得临床秩序后继续核苷巩固治疗无明显获益。多数研究表明，在停药后的长期随访中，HBsAg清除是持久和安全的，确为慢乙肝患者的最佳治疗终点。

不同的干扰素治疗方案对功能治愈的持续性并无明显差异。一项研究报道在HBsAg转阴96周后，IFN单药组和IFN + NA组HBsAg复发率分别为24.83% vs. 23.08% (P = 0.70)，在亚组分析中认为与不同的口服抗病毒药联用对治愈持续率也无明显差异(P > 0.05)。该研究也认为基线HBsAb阴性是HBsAg血清逆转和病毒血症复发的独立预测因素 [56] 。Anna S. Lok等人认为接受NAs单药治疗与接受Peg-IFN治疗的患者均有较好的HBsAg清除持续性，NAs治疗HBsAg持续率为86%，而干扰素治疗组HBsAg维持率为77% [57] ，其中不同的干扰素治疗方式对慢乙肝功能治愈的持续性无明显影响 [58] 。但也有研究认为NAs治疗组HBsAg血清学逆转率明显低于IFN治疗组(P < 0.001)，且该研究大多数患者在停药1年内复发，所以该研究认为对大多数患者来说，一年的随访足够监测HBsAg血清学逆转 [48] 。不同治疗方案的复发概率是否有不同还需要更多的研究进行探讨。

目前，一项前瞻性研究探究了一些新血清学标志物与Peg-IFN治疗完成后的持续性功能治愈的关系。在Peg-IFN治疗结束时，总共36例(36/80, 45%)患者实现HBsAg清除，其中21例(58.3%)在24周随访后获得持续反应(sustained response, SR)，治疗结束时HBcrAg < 4 log₁₀ U/ml联合HBsAb > 2 log₁₀ IU/L能预测SR (PPV-100%, AUROC 0.822)，故治疗结束时低HBcrAg和高HBsAb水平能有效预测Peg-IFN治疗后持久功能性治愈 [59] 。

Peg-IFN治疗后获得的HBsAg清除是持续且安全的，不同的干扰素治疗方案对HBsAg清除的持续性无明显差异。同时，不同的核苷类物与干扰素联用对HBsAg清除的持续率也无明显差异。巩固治疗 > 12周、治疗结束时HBsAb > 100 mIU/ml能有效减少HBsAg复发。HBsAg复发常发生在治疗结束的52周，故在获得HBsAg清除后1年内需对患者进行严密的HBsAg血清学监测。

4. 预后

乙型肝炎的基因型和获得清除的方式可能影响着HBsAg的清除率，血清HBsAg清除被认为是有益的，并能够改善慢乙肝患者预后。因此，HBsAg水平和HBsAg清除可能是评估慢性乙型肝炎患者预后的一个有用的生物标志物 [60] ，而对于慢乙肝患者最终目标则是降低HCC发生风险，减少相关并发症和肝源性死亡的发生 [2] 。虽然HBsAg血清学清除后仍有获得HCC风险，但这样的风险会随着HBsAg的降低或消失而降低 [61] 。

叶卓凤报道的一项在香港境内的大型队列研究，以探究HCC和相关肝源性并发症及死亡的发生是否与NAs诱导的HBsAg清除有关。共有376例患者实现HBsAg清除，17,499例实现病毒学抑制，在约4.8年的随访后，共有2名(0.5%) HBsAg血清清除的患者发展为HCC，603例(3.5%)获得完全病毒抑制的患者发展为HCC，故HBsAg血清清除的患者发生HCC的风险低于病毒完全抑制的患者(P = 0.045)，74例(0.4%)病毒完全抑制患者和1例(0.3%)在NAs治疗下清除HBsAg的患者死于肝脏相关原因(P = 0.708)，故在病毒完全抑制的基础上实现HBsAg血清清除率的患者可能有较低的HCC风险，但并不能降低肝源性死亡风险 [4] 。宋爱欣等人进行了一项荟萃分析，共纳入32个在HBsAg清除后发生HCC的研究，在43,573例HBsAg清除的慢乙肝患者中，有194人发展为HCC，4.74年的随访后HCC总发病率为1.81% (15/803)，但在没有基础肝硬化的病人中，这一比例降至0.76%，持续性的HBsAg清除与低HCC发生率有关。除此之外，自发性HBsAg清除及NAs诱导后HBsAg清除出现HCC比例分别为3.53%和0.83%，这一结果证明治疗后患者的HCC发生率明显低于自发清除率的患者 [56] 。但也有其他研究认为与自发的HBsAg清除相比NAs诱导后HBsAg清除的患者有更大的发展为HCC的概率(0.035% VS 0.17%)，这样的研究结果可能与在开始NAs治疗之前或治疗中就已经存在肝纤维化有关 [62] 。

HBsAg清除后患者HCC的发生在0%~4.8%之间不等，尤其在肝硬化人群中HCC的发生率更是明显升高，一项日本的研究发现在没有肝硬化证据的HBsAg清除的病人中没有人发生HCC，而在67例获得HBsAg清除的肝硬化病人中有2例在随访中发展为了HCC。故在HBsAg清除后，无基础肝硬化的患者HCC发病率显著降低 [7] 。肝硬化是HCC发病的重要危险因素，早期获得HBsAg清除能有良好的临床结局。

目前对于获得HBsAg清除后随访时间尚未达成共识，由于在HBsAg清除时年龄大于50岁、肝硬化、男性、合并HCV/HDV感染均为HBsAg清除后发展为HCC的危险因素 [7] [62] [63] [64] ，故周期性的通过甲胎蛋白、腹部超声监测HCC是十分有必要的，指南推荐对于肝硬化患者的筛查间隔为6个月 [65] 。从经济效益的角度考虑，对于获得HBsAg清除且没有上述危险因素的患者将随访时间定在1年左右是较为合理的 [6] 。

在获得HBsAg清除后，HCC的发病率将大幅度降低至<1%，但在HBsAg清除后发生肝硬化则会增加HCC发生概率。不同方式获得的HBsAg清除后HCC发生率是否有差异，目前未达成统一定论，需要更多的临床试验加以证实。对于获得HBsAg清除且无HCC发生高危因素的患者进行年度随访是有必要的。

5. 讨论

慢乙肝患者很难自发性或在NAs治疗下获得HBsAg清除，基于Peg-IFN的治疗方案能明显提高HBsAg清除概率，尤其是在经NAs治疗的患者中添加Peg-IFN，能较其他方案有更高的HBsAg清除率以及更低的病毒学复发率，但不同的核苷类似物与Peg-IFN联用，并未提示在HBsAg清除率上有明显差异。无论患者是否治疗或采用何种方案治疗，基线的低HBsAg水平、低HBV DNA水平均是后续HBsAg清除的有利因素。目前HBsAg < 1500 IU/ml、HBeAg阴性、HBV DNA < 2000 IU/ml为公认的治疗优势人群，2022年版中国慢乙肝指南也推荐对于这类优势人群使用Peg-IFN进行治疗 [66] 。在开启治疗后，对疗效的监测也极为重要。Peg-IFN治疗早期HBsAg的明显降低(HBsAg下降 > 1 log₁₀)、HBsAg < 200 IU/ml预示后续好的治疗疗效，而对于治疗12周后HBsAg下降 < 1 log₁₀或HBsAg仍>1500 IU/ml的患者，应及时停止Peg-IFN治疗 [32] [33] 。尽管，HBV DNA、HBcrAg、抗-HBc、整合HBV DNA、IP10及PD-1等指标在预测HBsAg清除上有一定价值，但许多研究依旧认为HBsAg水平在其中扮演着最为重要的作用。很明显，如果仅通过HBsAg水平来对适合Peg-IFN治疗的患者进行筛选是远远不够的。所以，一些研究也使用HBsAg联合抗-HBc或其他指标的组合来增加预测的敏感度和特异度，但这样的一些指标尚未在临床广泛使用，缺乏更多的临床数据支持。其次，现在所使用的血清学指标有限，为筛选出更加合适治疗的患者，后续仍需要研发更便捷、更灵敏的预测指标。

无论是自发的或是通过治疗后实现的HBsAg清除，均有很好的持续性，但一年内HBsAg复发率 < 10%。虽然有少量研究 [49] 认为NAs诱导的HBsAg清除持续率优于Peg-IFN诱导的HBsAg清除，但大多数研究 [46] [47] [56] [57] 仍认为自发的、NAs诱导的或Peg-IFN诱导的HBsAg清除的持续率无统计学差异，不同的治疗方式对功能治愈的持续性无明显影响。抗-HBs产生后能获得更为持续的HBsAg血清学清除，同时，抗-HBs的水平也起着重要角色，现在认为HBsAb ≥ 100 mIU/mL的患者有更低的HBsAg逆转可能 [52] [55] 。其次，延长治疗也能提高功能治愈的持续性。NAs治疗的患者延长治疗 ≥ 12个月，Peg-IFN治疗的患者延长治疗 ≥ 12周能减少HBsAg的复发。大部分的患者在停药1年内出现HBsAg复发，故在HBsAg转阴后的1年内需对HBsAg清除的患者进行较为严密的随访。

HBsAg清除后肝癌的发病率明显降低，有良好的临床预后，且基线无肝硬化者较肝硬化者有更低的HCC发生率。因此，在没有肝硬化的情况下，更早实现功能性治愈会有更好的预后。所以，HBsAg清除应该作为目前慢乙肝患者理想的治疗目标。

一些有助于实现功能治愈的新疗法正在积极开发中，包括HBV核心蛋白抑制剂、靶向cccDNA的药物、靶向病毒转录产物的siRNAs以及不同作用模式的免疫调节剂 [67] 。我们相信不久的将来，这些药物单独应用或与Peg-IFN的联用策略，能更明显提高功能治愈可能，并有力地向世界卫生组织2030年消除病毒性肝炎的目标迈进。

文章引用

温朝竟,石小枫. 慢性乙型肝炎功能治愈可预测性及持续性分析
Predictability and Durability of Functional Cure for Chronic Hepatitis B[J]. 临床医学进展, 2023, 13(11): 18527-18537. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13112604

参考文献