¹西安医学院，陕西 西安

²西安医学院第一附属医院全科医学科，陕西 西安

收稿日期：2023年5月28日；录用日期：2023年6月23日；发布日期：2023年6月30日

摘要

前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。目前主要的治疗手段是根治性前列腺切除术(Radical prostatectomy, RP)以及雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therapy, ADT)，但两者均有其各自的局限性。近年来基因检测技术也在指导免疫疗法迅速发展。其中细胞程序性死亡受体(PD-1)及细胞程序性死亡配体-1 (PD-L1)已成为重要的免疫检查点，在癌症免疫治疗中具有重要价值，通过阻断肿瘤细胞产生的免疫系统的抑制作用，并恢复免疫系统对肿瘤细胞的有害作用。PD-1/PD-L1抑制剂已在许多肿瘤中显示出临床疗效。而随着PD-1/PD-L1在尿路上皮癌方面的研究进展及深入，其在前列腺癌治疗中的作用机制也逐渐明了，本文就近年来免疫疗法在PCa中治疗最新进展作一综述。

关键词

前列腺癌，免疫治疗，去势抵抗，免疫检查点抑制剂，PD-1，PD-L1

Research Progress of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Immunotherapy of Prostate Cancer

Jiahui Wu¹, Jie Cui^2*, Wenbo Yang¹, Bin Zhang¹

¹Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

²General Medicine Department of the First Affiliated Hospital of Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

Received: May 28^th, 2023; accepted: Jun. 23^rd, 2023; published: Jun. 30^th, 2023

ABSTRACT

Prostate cancer is one of the common malignancies of the genitourinary system. The current main treatment method is radical prostatectomy and androgen deprivation therapy, but both have their own limitations. In recent years, the technology of gene detection is also developing rapidly to guide immunotherapy. One cell programmed death receptor (PD-1) and programmed cell death ligand-1 (PD-L1) has become an important immune checkpoint with important value in cancer immunotherapy. They work by blocking the suppressive effect produced by tumors on the immune system and restoring the immune system’s harmful effects on tumor cells. PD-1/PD-L1Inhibitors have shown clinical efficacy in many tumors. With the development of PD-1/PD-L1 in urothelial carcinoma, the mechanism of PD-1/PD-L1 in the treatment of prostate cancer is becoming clear, this article reviews the recent progress of immunotherapy in the treatment of PCa.

Keywords:Prostate Cancer, Immunologic Therapy, Castration Resistance, Immune Checkpoint Inhibitors, PD-1, PD-L1

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

前列腺癌是目前全球男性发病率第二高的恶性肿瘤，最近一项统计显示，PCa的发病率在全球所有男性肿瘤中位居第二 [1] ，其发病高峰在70岁左右 [2] 。早期前列腺癌患者的预后较好，然而一旦进展到转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，患者的生存率将显著降低 [3] 。近年来我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，相较于西方国家前列腺癌早诊人群，中国前列腺癌患者初诊时中晚期病例比例更高，在初诊时25%~30%处于高危局部进展期。然而对于恶性程度更高、肿瘤负荷更大的极高危局部进展期前列腺癌 [4] ，早期前列腺癌的治疗主要是根治性前列腺切除术、放射治疗，这些都是非常有效的治疗方法。晚期前列腺癌多以内分泌治疗为主，但因遗传或药物诱导等原因，大部分患者开始治疗时对内分泌治疗敏感 [5] ，内分泌治疗即使在过去十年中取得了多项进展，证明了总体生存率(Overall survival rate, OSR)的改善，不幸的是，许多晚期转移性前列腺癌(Metastatic prostate cancer, MPC)患者仍会发展为转移性去势抵抗型前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer, CRPC)。在肿瘤对雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therapy, ADT) [6] 产生耐药性后，中位OS仍平均为2至3年。近年来免疫疗法迅速发展，PD-1/PD-L1已成为重要的免疫检查点。程序性死亡蛋白1 (PD-1)是T细胞表面常见的免疫抑制成员，在下调免疫系统和促进自我耐受方面起着至关重要的作用。其配体程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)在恶性肿瘤细胞表面过度表达，PD-L1是一种跨膜蛋白，被认为是免疫反应的共同抑制因子。PD-1和PD-L1两者共同作用，下调PD-1阳性细胞的增殖，抑制细胞因子的表达并刺激细胞凋亡。这些药物因其在许多癌症类型，如黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌、肾细胞癌(RCC)和头颈癌、原发性肝癌(HCC)已被广泛应用 [7] 且获得美国食品药品管理局(FDA)批准，在治疗中的作用已被广泛检验。PD-1/PD-L1近年来目前有近5000项针对PD-1及其配体PD-L1的抗体的临床试验，其中约80%研究与其他疗法的组合，因此需要更多的工作来更好地理解PD-1信号通路，并促进新的和改进的策略。

2. PD-1/PD-L1通路在癌症中发生发展的分子机制

程序性死亡蛋白1 (PD-1)是T细胞表面常见的免疫抑制成员，在下调免疫系统和提高自身耐受性方面发挥着重要作用。其配体程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)在恶性肿瘤细胞表面过表达，与PD-1结合，抑制PD-1阳性细胞的增殖，参与肿瘤免疫逃逸导致治疗失败 [8] 。PD-1和PD-L1都是属于免疫球蛋白(Ig)超家族的I型跨膜蛋白。PD-1由一个Ig-V样细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个含有两个基于酪氨酸的信号基序的细胞质结构域组成 [9] 。PD-L1包含Ig-V和Ig-C样细胞外结构域、跨膜结构域和不包含经典信号基序的短细胞质尾部 [10] 。PD-L1和PD-1胞外结构域之间的相互作用可以诱导PD-1的构象变化，从而导致细胞质免疫受体酪氨酸基抑制基和免疫受体酪氨酸开关基序被Scr家族激酶磷酸化 [11] 。这些磷酸化酪氨酸基序随后募集SHP-2和SHP-1蛋白酪氨酸磷酸酶以减弱T细胞激活信号。虽然传统上PD-1的参与被认为会降低TCR信号本身的强度 [12] ，最近的研究表明，共刺激受体CD28而不是TCR可能是SHP2磷酸酶去磷酸化的主要靶点 [13] 。除了与PD-1的相互作用外，PD-L1还可以与CD80相互作用，CD80可以向活化的T细胞传递抑制信号 [14] 。PD-L1与PD-1的结合以多种方式改变T细胞的活性，抑制T细胞增殖、存活、细胞因子产生和其他效应器功能 [15] 。

基于PD-1/PD-L1的通路在肿瘤免疫治疗中具有重要价值，近年来已成为重要的免疫检查点(ICI)，因此了解PD-1/PD-L1的作用机制对于联合免疫治疗和患者预后具有重要意义 [16] 。

3. PD-1和PD-L1抑制剂用于晚期前列腺癌

免疫系统在晚期前列腺癌中的作用是在sipuleucel-T (一种自体活性细胞免疫疗法)成功后在临床上确立的。一项使用该疗法的III期试验显示，无症状或症状最低的CRPC患者的OS有显著改善 [17] 。因此有人认为免疫系统的正确调节可以使mCRPC的患者受益并改善预后。ICIs已证明其在许多不同癌症中的疗效，受益根据肿瘤类型的不同从10%到40% [18] 不等。因此需要确定对检查点抑制剂反应的生物标志物，以确定哪些患者将从正确的治疗中受益。这在对免疫疗法的客观反应率较低的肿瘤中尤为重要。

越来越多的证据表明，PD-1/PD-L1在PCa中使用检查点抑制剂是一种合理的方法。ICIs可能对具有高PD-L1肿瘤表达、高肿瘤突变负荷、具有高微卫星不稳定性(MSI-H)、错配修复(MMR)的肿瘤的特定亚组患者特别有益。在晚期前列腺癌(Prostate cancer, PCa)尽管进行了手术或药物去势许多仍会发展为CRPC，现研究的免疫治疗癌症是利用身体内在的抗肿瘤免疫反应 [19] 。免疫疗法作为PCa的治疗选择有几个优点。独特的蛋白质由PCa细胞表达，例如前列腺特异抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)和前列腺特异性膜抗原(PSMA)。它们可以作为可以被宿主免疫系统攻击的特定抗原靶点。CRPC患者的外周血中已发现PCa的肿瘤相关抗原的特殊效应T细胞 [20] 。此外，内分泌治疗在免疫反应中的作用是双重的：它通过诱导CD8+肿瘤浸润淋巴细胞以及CD68+巨噬细胞浸润到PCa来调节免疫微环境。免疫疗法为PCa提供了一种治疗方法，尤其证明可以延长生存期的mCRPC疾病状态下 [21] 。考虑到PCa的高患病率、转移性去势抵抗性疾病发展时其不变的致死结果以及PD-1/PD-L1阻断在其他癌症中的成功，在PCa中使用检查点抑制剂是一种合理的方法 [22] 。

4. PD-1抑制剂和PD-LI抑制剂及相关临床研究

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已在多种肿瘤中表现出良好疗效。靶向药如纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab) (靶向PD-1)，以及阿替利珠单抗(Atilizumab)、阿维鲁单抗(Avilumab)和度伐利尤单抗(durvalumab) (靶向PD-L1)，在过去两年中改变了癌症治疗的格局。ICI直接恢复由肿瘤介导的宿主抗肿瘤免疫应答，靶向PD-1或PD-L1的阻断抗体已被开发并批准用于治疗各种晚期癌症。如在非小细胞肺癌中与化疗或放疗相比，PD-1/PD-L1阻断治疗显著提高了长期反应率，延长了长期生存期 [23] 。与单独化疗药相比，晚期NSCLC联合免疫单药治疗或免疫化疗的一线治疗可带来更大的生存利益，PD-1/PD-L1抑制剂具有增强的生存获益和更少的不良事件 [24] 。

4.1. PD-1抑制剂

PD-1通过诱导抗原特异性T细胞凋亡和减少调节性T细胞的死亡，在调节免疫系统反应中发挥着至关重要的作用 [25] 。PD-1在免疫系统的大多数细胞中表达，包括T细胞、单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞，并下调免疫反应，这在慢性炎症状态下有利于体内平衡。

迄今为止，有一些已完成并已发表的临床试验评估了PD-1或PD-L1抑制剂在PCa中的应用(表1)。具有高体细胞突变负荷的肿瘤往往会从多种癌症类型的免疫检查点抑制剂中获得更大和更可持续的益处 [26] 。sipuleucel-T是FDA批准用于mCRPC患者的新型癌症免疫治疗剂中的第一个癌症疫苗，并已证明有效 [27] 。前期一项II期试验证实了PD-1阻断对mCRPC男性有意义的活动的第一个证据，该试验评估了pembrolizumab在接受恩杂鲁胺治疗进展的未接受化疗的患者中，在随后的PSA进展时加入pembrolizumab。重要的是，对pembrolizumab反应者之一的体细胞遗传分析显示肿瘤微卫星不稳定表达高，证实了具有高突变负荷的癌症可能对PD-1抑制剂反应良好的基本原理 [28] 。数据表明，PD-1抑制剂要么可以恢复抗雄激素治疗的敏感性，要么在恩杂鲁胺失败的情况下仍然有效，也许评估这两种可能性的创新研究可能是可行的，并且与了解对PD-1抑制剂和恩杂鲁胺的敏感性和耐药性机制相关 [29] 。

表1. 已完成的前列腺癌PD-1或PD-L1抑制剂临床试验

PD-1抑制剂与其他药物的组合也已在前列腺癌中进行了测试 [30] ，尚有正在进行的第三阶段实验(表2)。在雄激素受体剪接变异7 (AR-V7)阳性mCRPC患者中评估了在nivolumab中添加伊匹木单抗(ipilimumab)，这是对抗雄激素治疗耐药且预后较差的患者，且AR-V7阳性前列腺癌被认为具有更多的DNA修复基因突变，这可能使这些肿瘤对免疫治疗更敏感 [31] 。此外，DNA修复突变可能在AR-V7疾病中富集，并且PD-1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂(CTLA-4)的组合对存在DNA修复异常的mCRPC患者具有抗肿瘤活性，即使他们是AR-V7阳性。一项正在进行的试验(NCT03061539)也在评估相同的组合，即nivolumab加ipilimumab用于具有不同免疫原性特征的前列腺癌。该试验将招募近200名患有MMR缺陷、高CD8− T细胞浸润的转移性去势抵抗性患者。总之，应鼓励在临床试验中使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期前列腺癌，还需要确定可以从这些疗法中受益的患者亚组，并尝试开发生物标志物组来预测这些和其他检查点抑制剂的益处和反应 [32] 。

表2. 正在进行的III期试验，结果待定

4.2. PD-L1抑制剂

第一项在PCa患者中使用PD-L1抑制剂的临床试验包括18名接受Avilumab的mCRPC患者。这项I期试验接受了先前治疗有进展且每2周服用Avilumab 10 mg/kg的患者。雄激素受体拮抗剂进展的患者可以继续使用，并加入Avilumab。单独使用Avilumab和联合使用恩扎鲁胺均耐受良好。然而，无论是单独使用Avilumab还是与恩扎鲁胺联合使用，都没有显示出良好的反应。在接受联合治疗的5名患者中，4名(80%)病情稳定，为最佳客观反应，1名病情进展。在12名单独接受Avilumab治疗的患者中，有11名患者的影像学反应可评估，但未观察到(3 PD, 8 SD) [33] 。3名患者的PSA倍增时间延长，假设尽管没有ORR，但一些患者可以通过延长疾病进展时间而受益于该治疗。

5. 展望

免疫治疗在肿瘤中的迅速发展，相信PD-1/PD-L1方法将成为晚期前列腺癌治疗的重要组成部分，可能不会作为未经选择的患者的单一治疗策略，但侧重于患者的病理或分子亚群，或者在正确组合方法的背景下可能在更广泛的人群中。我们将更有力的数据支持在患有MMR前列腺癌的男性中使用 PD-1/PD-L1抑制剂，未来的研究应设计为预先选择从PD-1/PD-L1阻断中获益的患者，例如不同亚群的 PD-1/PD-L1上面讨论的患者。另一种可能增加PD-1/PD-L1阻断在PCa中的疗效的策略是评估这些检查点抑制剂与其他全身疗法的结合，特别是与可能与这些抗体协同作用的其他药物。例如PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂一起使用。这种联合免疫检查点策略已经在黑色素瘤和肾细胞癌中显示出令人印象深刻的结果，初步结果表明它可能对一些AR-V7阳性肿瘤有效，尤其是那些同时具有致病性HRD突变的肿瘤 [34] 。接下来还必须阐明PCa中检查点抑制剂的原发性和获得性耐药机制，了解哪些患者亚群可能受益于PD-1/PD-L1阻断及哪些疗法更好地与这些检查点抑制剂结合，这些机制将进一步有助于设计合理的组合策略来克服或逆转免疫逃逸。

文章引用

吴佳慧,崔 洁,杨文博,张 斌. PD-1/PD-L1抑制剂在前列腺癌免疫治疗中的研究进展
Research Progress of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Immunotherapy of Prostate Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(06): 10496-10504. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1361469

参考文献