哈尔滨医科大学附属第四医院感染科，黑龙江 哈尔滨

收稿日期：2023年1月21日；录用日期：2023年2月17日；发布日期：2023年2月24日

摘要

近年来，随着高效抗反转录病毒治疗(HAART)的出现，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者的死亡率大大降低，HIV感染者的生存条件得到了有效改善，但随之而来的人口老龄化，使得HIV感染者罹患肿瘤的风险增加。HIV感染和肿瘤的双重打击使得现阶段HIV感染者的生存受到严重威胁，因此，了解艾滋病合并肿瘤的特点对提高患者的总生存率具有重要意义。该文主要对常见的艾滋病合并肿瘤进行综述，从而为早期临床筛查、诊疗提供线索。

关键词

艾滋病，艾滋病相关性肿瘤，非艾滋病相关性肿瘤

Research Status of AIDS Patients Complicated with Cancers

Jing Yang^*, Xiaohong Chen^#

Department of Infectious Disease, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin Heilongjiang

Received: Jan. 21^st, 2023; accepted: Feb. 17^th, 2023; published: Feb. 24^th, 2023

ABSTRACT

In recent years, with the emergence of Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART), human immunodeficiency virus (HIV) infection and the mortality rate of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) patients are greatly reduced, and living conditions of HIV infection people have been greatly improved, but the risk suffering from cancer among people infected with HIV is increasing resulting from the population aging. The double blow of HIV infection and tumor has seriously threatened the survival of HIV infected people at the present stage. Therefore, understanding the characteristics of AIDS combined with tumors is of great significance to improve the overall survival rate of patients. This article mainly reviews the common tumors AIDS complicated with, so as to provide clues for clinical screening, diagnosis and treatment of them.

Keywords:AIDS, AIDS-Related Cancers, Non-AIDS-Related Cancers

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 流行病学概述

随着HAART的广泛应用及其疗效的不断提高，HIV感染者/AIDS患者的生存期明显延长，这使得更多的艾滋病患者处于患癌风险增加的年龄。2016~2020年重庆市公共卫生医疗救治中心感染科HIV感染者/AIDS患者合并恶性肿瘤患病率依次为1.85% (29/1570)、2.88% (49/1702)、2.86% (55/1922)、4.45% (122/2742)、4.94% (113/2286)，总体呈逐年上升趋势 [1] 。

艾滋病合并恶性肿瘤，可以分为艾滋病定义的肿瘤(AIDS-defining cancers, ADCs)，即艾滋病相关性肿瘤(AIDS-related cancers)和非艾滋病定义的肿瘤(non-AIDS-defining cancers, NADCs)。常见的艾滋病相关肿瘤包括：卡波西肉瘤(KS)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等。非艾滋病定义的肿瘤包括：肺癌、肝癌、肛门癌、结肠直肠癌、霍奇金淋巴瘤等 [2] 。现在国内外越来越重视对艾滋病合并恶性肿瘤患者的早期诊断及治疗，以达到早发现，早治疗，来提高患者的生存率。大多数艾滋病合并的恶性肿瘤是由相关病毒(如HPV病毒可引起宫颈癌)或其他因素(如吸烟，饮酒及辐射等)引起的，有早期预防的可能 [3] 。对于已确诊患者最重要的还是早期抗肿瘤治疗和抗逆转录病毒治疗的联合应用。本文对常见的艾滋病相关肿瘤和非艾滋病定义肿瘤的发病机制、早期筛查、临床诊疗等进行综述。

2. 艾滋病相关肿瘤

2.1. 艾滋病相关卡波西肉瘤(AIDS-related KS)

2.1.1. 发病机制和早期筛查

1994年，Chang等 [4] 人发现KS病变中存在一种新的人类疱疹病毒 [4] ，Kaposi肉瘤相关疱疹病毒 [KSHV]，也称为人类疱疹病毒8型[HHV-8]。HHV-8是一种既有利于血管生成又有利于细胞增殖的病毒，这也是卡波西肉瘤的两个主要组织学特征 [5] 。然而，仅HHV-8感染似乎不足以发展为KS。最近发现HHV8编码两种新的蛋白质(免疫反应调节剂MIR-1和MIR-2)，通过增加它们的内吞作用来阻止mhc-i类链在细胞表面的显示，从而在病毒感染期间实现免疫逃避 [6] [7] 。简而言之，HIV感染者免疫缺陷时，HHV-8能更加轻松的逃脱免疫的追查，使艾滋病患者更加容易合并KS。

KSHV病毒周期分为两种状态：短裂解期和潜伏期，潜伏期导致靶细胞持续感染，并表达一组有限的基因，包括LANA (ORF73)、vFLIP (ORF71)、vCyclin (ORF72)、Kaposins (ORFK12)和一组miRNAs (microRNAs，微小核糖核酸)。其中一些蛋白质是细胞基因的类似物(flip、Cyclin D)，并在体外细胞培养中具有致癌特性。这些潜伏的蛋白质与miRNAs一起，对细胞的增殖和血管的生成有着复杂的作用。它们参与了KS的肿瘤发生 [8] [9] 。

卡波西肉瘤(KS)是一种血管增生性肿瘤，其病变主要存在于粘膜皮肤部位，但可能涉及所有器官和解剖部位。卡波西肉瘤病变从早期黄斑演变为斑块，并发展为更大的结节。KS病变可累及皮肤、口腔粘膜、淋巴结和内脏器官，尤其是肺部和胃肠道。大多数患者都有无痛性皮肤损害，可能有黄斑、斑块或结节样外观。病变通常局限于口腔、面部和下肢，但也可以累及任何部位 [10] 。

KS是最常见的艾滋病定义恶性肿瘤之一。艾滋病相关的KS最常发生在男男性行为者(MSM)感染HIV的男性中 [11] 。值得一提的是，一项研究强调了HHV-8在MSM中较高的血清流行率，HHV-8在唾液中的脱落有助于HHV-8传播 [12] 。这表明唾液的水平传播也可能是HHV-8的重要传播途径，所以，良好的生活卫生习惯很可能预防HHV-8感染，从而在一定程度上减少KS的发生。

CD4+T淋巴细胞计数与艾滋病患者患KS的风险成反比 [13] ，但多达三分之一的病例可能是在无法检测到的艾滋病毒病毒载量和CD4+T淋巴细胞计数超过3 * 10⁸个/L的情况下发生的 [14] 。这表明艾滋病患者在CD4+T淋巴细胞计数低的情况下，更应该重视KS的早期筛查。

2.1.2. 临床诊疗

组织学活检是诊断KS的金标准。KS的诊断是基于对活检组织中病毒蛋白潜伏期相关核抗原(the latency-associated nuclear antigen; LANA-1; LNA-1)的检测 [15] 。LNA-1可鉴定和定位KS病变细胞内的HHV-8，是鉴别KS与其相似物最有价值的免疫染色技术。在评估有问题的血管增殖时，LNA-1免疫组织化学比聚合酶链反应检测HHV-8更受欢迎，因为污染的单核炎症细胞也可能携带这种疱疹病毒，特别是在HIV阳性的患者中 [16] 。在非侵入性成像方法中，FDG-PET、热成像和激光直接成像技术(laser direct imaging: LDI)是评估KS病变的范围、疾病活动性以及治疗反应的有前景的工具 [17] 。

KS的治疗目的包括缓解症状、预防进展、减轻相关水肿、器官损害和心理压力等，最主要的是提高患者生存时间和生活质量。根据当前指南的建议，及早开始抗逆转录病毒治疗可能会降低KS的风险，但需要伴随着及早获得护理 [18] 。KS治疗原则取决于肿瘤的亚型和受累程度。联合组合型抗逆转录病毒治疗(cART)是目前AIDS-KS患者治疗的首要手段。目前治疗包括局部疗法、放射治疗、手术和激光治疗、病灶内化学免疫调节剂、全身治疗等。全身治疗药物有聚乙二醇化阿霉素脂质体、紫杉醇、干扰素α-2a或2b、抗血管生成药物 [19] 。脂质体(第一线)和紫杉烷(第二线)已成为与cART联合治疗KS的公认系统疗法，聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)和紫杉醇(PLX)是首选的全身化疗方案，PLD作为一线治疗，PLX作为替代方案，中性粒细胞减少是最常见的剂量限制毒性 [20] 。食品药品监督管理局(Food and Drug Administration; FDA)于2020年5月批准pomalidomide (泊马度胺)用于HIV阳性(ART引入失败后)和HIV阴性患者的KS治疗 [21] 。此外，来那度胺通过了I/II期试验，有希望成为新的治疗药物 [22] 。

当然，为了研发新的治疗药物，还要阐明抗病毒药物和抗肿瘤药物在AIDS-KS患者中的疗效及药物之间的相互作用，因此需要进行更大规模的、进行良好的临床试验。

血浆IL-6、IL-15、IL-2和干扰素-α等特定细胞因子靶向治疗在不同恶性肿瘤中的成功，将为未来的KSHV治疗提供新的策略 [23] 。有趣的是，一项前瞻性研究结果表明，血浆IL-5、IL-6和IP-10水平与HIV相关KS的复发有关，而持续检测到的HIV病毒载量增加了KS复发的风险 [24] 。说明这些细胞因子对于患者治疗和复发风险评估有一定的意义。

更加值得关注的是，关于MiRNAs (microRNAs，微小核糖核酸)的活性调节细胞增殖、细胞死亡和肿瘤的发生，miRNAs可能在疾病的治疗中起着至关重要的作用 [25] 。我们已知KSHV编码的MiRNAs在病毒致癌中发挥重要作用。其中，我们认为KSHV来源的miR-K12-1激活PI3K/Akt通路启动和加速KS的发生发展，从而使我们相信miR-K12-1可以作为KS诊断、治疗和预后的潜在生物标志物 [26] 。此外，在KS异种移植小鼠模型中，miR-127-3p的重组通过靶向体内的Skp2来抑制KSHV阳性肿瘤的生长。这些发现确认了先前未知的miR-127-3p在KS中的肿瘤抑制功能，并证明了miR-127-3p/Skp2轴是KS的可行治疗策略 [27] 。因此，我们可以认为miRNAs将有助于开发卡波西肉瘤患者的替代治疗方案。

2.2. 艾滋病相关非霍奇金淋巴瘤(AIDS-NHL)

2.2.1. 发病机制和早期筛查

非霍奇金淋巴瘤包括几种组织上不同的淋巴细胞恶性肿瘤亚型，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和原发性渗出性淋巴瘤。与普通人群中的非霍奇金淋巴瘤相比，AIDS-NHL通常出现在结外受累的更晚期疾病阶段 [28] 。

HIV感染会大大增加患非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险。几乎所有艾滋病相关的非霍奇金淋巴瘤(AIDS-NHL)都起源于B细胞。AIDS-NHL有两种主要的致病机制。第一个涉及EB病毒(EBV)转化的B细胞增殖失调，其中T细胞介导的B细胞生长调节受损，导致EBV阳性的AIDS-NHL亚型的形成。另一种机制涉及慢性B细胞激活和由此产生的促进致癌突变和易位 [29] [30] [31] 。

此外，新的数据指出了艾滋病毒在促进淋巴肿大方面可能起到的直接作用。肿瘤微环境中存在的B细胞克隆性增强的HIV p17蛋白变异可能直接影响淋巴瘤的发展 [32] [33] ，即使在没有EBV混合感染的情况下也是如此 [34] 。并且，CD4+/CD8+比值低和CD8+T淋巴细胞计数高分别与KS/NHL风险增加有关，尤其是当CD4+T淋巴细胞计数 ≥ 5 * 10⁸个/L时 [35] 。

2.2.2. 临床诊疗

病理检查和影像学表现是艾滋病相关非霍奇金淋巴瘤(NHL)的重要诊断依据。在我国一项多中心研究中，发现CT平扫和增强CT影像的纹理和强化程度有助于初步判断AIDS-NHL的类型，若纹理均匀、中度强化则考虑AIDS-DLBCL，若病灶融合、纹理不均匀、轻度强化则考虑AIDS-BL [36] 。

在非霍奇金淋巴瘤的治疗中R-CHOP方案仍然是大多数对这些疾病的分子生物学的新见解的标准治疗，而活性靶向分子的开发为未来提供了希望 [37] 。

两个历史对照系列比较了CHOP和CHOP加HAART治疗。这两项研究都报告了加入HAART后的更高的应答率和更长的生存期 [38] [39] 。在国外一项前瞻性研究中报告，在化疗免疫治疗期间同时进行CART可以使CD4+和CD8+T淋巴细胞早期免疫恢复 [40] 。并且，在我国一项回顾性研究报告中，AIDS-NHL患者普通化疗耐受度差，且抗感染及抗病毒治疗与化疗药物间有明显相互作用，使用分段化疗和整合酶抑制剂可提高患者的耐受度和缓解率 [41] 。因此，在非霍奇金淋巴瘤的治疗中，HAART与全身化疗相结合是安全的，而且，CHOP加HAART治疗方法导致的免疫功能下降比单独使用化疗时要温和得多 [42] 。

在一项回顾性研究中，表明CD4+T淋巴细胞计数 ≤ 1 * 10⁸ cells/L和不化疗是导致AIDS-NHL患者总生存缩短的独立危险因素。值得注意的是，在该项研究中，只有高危人群的患者被发现从化疗中获得了显著的好处 [43] 。化疗和伴随的HAART治疗AR-NHL不会导致淋巴细胞-e亚群的长期抑制。相反，化疗可以增加CD4、CD8、CD19和CD56细胞群的数量，这为这些个体化疗的长期后果提供了保证 [44] 。

3. 非艾滋病相关肿瘤

3.1. 发病机制和早期筛查

除了艾滋病定义的癌症外，在HIV感染人群中发病率增加的其他感染相关恶性肿瘤有：霍奇金淋巴瘤(与EBV共同感染有关)、肝癌(在许多情况下与乙肝病毒[HBV]和丙型肝炎病毒[HCV]病毒感染有关)，以及肛门和口腔癌(与HPV感染有关) [45] 。艾滋病病毒携带者的一些人群中吸烟率很高，这导致肺癌和其他与吸烟有关的癌症发病率增加。艾滋病病毒感染还会增加肺炎的发病率，而肺炎反过来又会增加该人群患肺癌的风险 [46] 。

由于艾滋病病毒携带者罹患癌症的风险较高，而且往往处于癌症晚期诊断阶段，此外，在一项回顾性队列研究中报告，被诊断为非小细胞肺癌患者中，HIV阳性的人与HIV阴性的人相比，总体存活率明显更差 [47] 。因此，早期的筛查对这类患者的预后及治疗有益。HIV医学协会已经为在HIV感染人群中筛查某些癌症类型提供了具体的、尽管有分歧的建议，但在HIV感染期间进行癌症筛查的风险：收益比尚未确定 [48] 。例如，欧洲艾滋病临床协会建议对HIV感染者进行结直肠癌、肛门癌、乳腺癌、宫颈癌和肝癌的筛查 [49] 。英国艾滋病毒协会没有关于肛门癌筛查的具体建议 [50] ，巴西卫生部在其指南中也没有提到结直肠癌筛查 [51] 。世界卫生组织 [52] 和美国卫生与公众服务部 [53] 对在HIV+妇女中筛查宫颈癌提出了具体建议，但没有对其他癌症类型进行筛查。这可能于筛查本身的难度和实施费用有关。

根据美国预防服务工作组目前的建议，55岁至80岁、有30包或以上吸烟史的患者应每年进行低剂量CT肺癌筛查。最后，HIV感染者应该接受适合年龄的偶发癌症筛查，如结肠癌和乳腺癌 [54] 。此外，HBV和HPV相关癌症可以通过接种疫苗来预防 [55] 。例如，四价HPV疫苗Gardasil对HIV携带者，特别是CD4+细胞数超过2 * 10⁸个/L的人具有免疫原性 [56] 。CD4+/CD8+比值与肺癌、肛门癌和结直肠癌呈负相关.在癌症诊断前24个月的低CD4+/CD8+比率与艾滋病患者的癌症风险增加独立相关，并可作为临床生物标记物 [57] 。

值得注意的是，在一项关于亚洲HIV感染患者中NADCs (非艾滋病定义癌症)的发生率及其预测因素的研究中显示：与年龄和性别匹配的普通人群相比，感染艾滋病毒的患者患肝癌、结肠癌和胃癌的风险更高 [58] 。所以，在我国非艾滋病定义癌症的早期筛查也尤为重要。

3.2. 临床诊疗

非艾滋病相关癌症的诊断仍依靠病理学和影像学的检查结果。当前的指南强调，患有非艾滋病定义的癌症的艾滋病毒携带者应该接受基于相应疾病指南的标准治疗，大多数试验的目标是预防措施，然而，需要对艾滋病毒携带者和非艾滋病定义癌症患者进行最佳管理的治疗试验，包括免疫疗法等干预措施，以改善非艾滋病定义癌症结果。大多数关于非艾滋病定义癌症的发病率、患病率和预后的研究，以及几乎所有关于非艾滋病定义癌症的筛查和治疗的研究，都是在北美和西欧进行的 [59] 。目前尚未有相关结论被证实可以应用于临床。

在我国感染乙型或丙型肝炎病毒的人口众多，HIV合并HBV或HCV的多重感染不在少数，在许多情况下乙肝病毒[HBV]和丙型肝炎病毒[HCV]病毒感染与肝癌的发生有关，所以本文特别强调一下HIV感染者合并HBV/HCV感染所致肝癌的机制及预防。发生慢性HBV感染的风险在HIV感染者中比未感染HIV的患者高约3至6倍 [60] ，一方面，HIV产生的免疫抑制加大了慢性病毒性肝炎的风险，增加了HBV或HCV病毒载量，可能加速进展为肝硬化和肝癌。另一方面，显著的肝毒性与许多抗逆转录病毒药物有关，进一步加剧了与慢性病毒性肝炎相关的肝损伤 [61] 。防治HBV/HCV感染可以有效减少发生肝癌的风险。除了在日常生活中预防HBV和HCV的感染，对于已感染者，还应注意多重感染的抗病毒的治疗。2021版中国艾滋病诊疗指南 [62] 建议，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动ART (无论CD4+T淋巴细胞计数水平如何)。所以，HIV/HBV合并感染者应同时治疗两种病毒，包括两种抗HBV活性的药物(用两种药物以避免诱导HIV对核苷类药物耐药性的产生)，ART方案核苷类药物选择推荐TDF (或TAF) + 3TC (或FTC)等。此外，治疗过程中还需对HBV相关指标，如HBV DNA定量、肝脏影像学、HBV耐药等进行监测，警惕肝细胞癌的发生。当然，HIV合并HCV感染者同样需要ART治疗。应当注意CD4+T淋巴细胞计数 < 2 * 10⁸个/L时，推荐先启动ART，待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗。但是，三重感染(HIV/HBV/HCV)患者必须在包含抗HBV活性药物的ART方案治疗稳定后再开始直接抗HCV病毒药(direct-acting antiviral agents, DAAs)治疗 [62] 。

4. 总结

全球艾滋病感染者HAART治疗进行的同时，让艾滋病感染者面临了高龄化的患癌风险。使相关艾滋病肿瘤和非相关艾滋病肿瘤成为目前艾滋病患者的一大死亡危险因素。总结本文，艾滋病患者罹患肿瘤的因素包括HIV病毒本身的毒性，免疫重建的影响，相关炎症因素等。此外，影响肿瘤形成的因素还包括缺氧、氧化应激、病毒混合感染、表观遗传修饰、免疫抑制和高血糖 [63] [64] 。当然，在未来的这些研究中，解决潜在的混杂因素也是重要的，包括一些可改变的生活方式因素，如烟草的使用 [65] 。所以，预防艾滋病合并肿瘤的发生，限制以上因素至关重要。同时，监测CD4+T细胞的计数对警惕肿瘤的发生是必要的，未来对艾滋病患者的定期肿瘤筛查是一大重点。此外，对于此类患者的治疗方案的未来研究，需要传染病和肿瘤科医生以及药物研发者之间密切合作，来解决抗逆转录病毒治疗和抗肿瘤治疗之间潜在的药物相互作用。但是耗费的人力、物力以及艾滋病患者心理上的抗拒依旧是未来此类研究的主要障碍。艾滋病合并肿瘤的相关流行病学数据调查和相关试验的进行，有利于提高患者的生存时间和生活质量。因此，未来相关研究的开展至关重要。

基金项目

“十三五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项(2017ZX10202102-004-001)。

文章引用

杨 靓,陈晓红. 艾滋病患者合并肿瘤的研究现状
Research Status of AIDS Patients Complicated with Cancers[J]. 临床医学进展, 2023, 13(02): 2802-2810. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.132395

参考文献