¹大连医科大学研究生院，辽宁 大连

²潍坊医学院研究生院，山东 潍坊

³青岛市市立医院胸外科，山东 青岛

收稿日期：2023年2月21日；录用日期：2023年3月16日；发布日期：2023年3月24日

摘要

背景与目的：随着原发肺癌幸存者人数的增加，第二原发肺癌的患者也越来越多。目前已经有大量对于第二原发肺癌的潜在风险因素以及预后模型的研究。但是对于第二原发非小细胞肺癌的危险因素以及预后模型这方面的研究较为匮乏。本篇文章旨在建立一种有效的第二原发非小细胞肺癌预后列线图。方法：本篇文章纳入了美国SEER数据库中的第二原发非小细胞肺癌数据，采用单因素和多因素分析研究了第二原发非小细胞肺癌患者的独立相关因素，以此构建了列线图并进行了验证。结果：我们一共纳入22,978名符合条件的第二原发非小细胞肺患者。在建模队列中，3年OS率为43.40%，5年OS率为21.38%。年龄，性别，诊断年份，分化等级，AJCC TNM分期，组织类型、肿瘤大小、清扫淋巴结组数、放疗、化疗和手术方式被认为是影响预后的因素。所建立的诺模图的C-Index为0.771 (95% CI (0.769, 0.773))，而且AUC曲线、临床决策曲线和校准图3年和5年的结果也证明了已建立的诺模图具有可靠的预测预后能力。结论：年龄，性别，种族，诊断年份，分化等级，AJCC TNM分期，组织类型、肿瘤大小、清扫淋巴结组数、放疗、化学治疗和手术方式是第二原发非小细胞肺癌预后的独立预测因素。本篇文章以此构建的列线图可以较好地预测患者预后。

关键词

肺肿瘤，第二原发非小细胞肺癌，列线图，SEER数据库，生存因素

Analysis of Prognostic Factors on Second Primary Non-Small Cell Lung Cancer

Jiajian Yang¹, Hanchi Yu¹, Libin Feng¹, Zhaoyang Tang², Zhe Zhang^3*

¹Department of the Graduate School, Dalian Medical University, Dalian Liaoning

²Department of the Graduate School, Weifang Medical University, Weifang Shandong

³Department of Thoracic Surgery, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

Received: Feb. 21^st, 2023; accepted: Mar. 16^th, 2023; published: Mar. 24^th, 2023

ABSTRACT

Purpose: As the number of primary lung cancer survivors increases, there are more and more second primary lung cancer patients. While numerous studies have examined potential risk factors and predictive models for SPLC, risk factors and predictive model are still lacking among Second Primary Non-small Cell Lung Cancer patients. This study aimed to establish an effective prognostic nomogram for second primary non-small cell lung cancer (SPNSCLC). Patients and Methods: The article obtained the data of SPNSCLC patients in the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database of the United States. Then we used univariate and multivariate analyses to explore the independent prognostic factors of SPNSCLC. Finally, we constructed and validated a nomogram to predict the outcomes of SPNSCLC. Results: 16,084 eligible DPLC patients were included in this study cohort, with 43.40% of 3-year OS rate and 21.38% of 5-year OS rate. Age, sex, grade, marital status, AJCC TNM 7th, histological type, tumor size, the number of regional lymph nodes examined, radiotherapy, chemotherapy and surgery were considered to be prognostic factors of OS. C-indexes of the established nomogram were 0.771 (95% CI (0.769, 0.773)) in the modeling group, which showed an ideal model discrimination ability. AUC and calibration plots of 3- and 5-year OS also proved the good performance of the established nomogram. The prognostic nomogram with reliable performance was developed to predict 3- and 5-year OS rates, which could assist clinicians to make more reasonable survival prediction for SPNSCLC patients. Conclusions: Age, sex, grade, marital status, AJCC TNM 7th, histological type, tumor size, the number of regional lymph nodes examined, radiotherapy, chemotherapy and surgery were considered to be prognostic factors of the second primary NSCLC. We developed a nomogram that can predict OS for patients with second primary NSCLC. This practical prognostic tool may help clinicians in treatment planning.

Keywords:Lung Cancer, Second Primary Non-Small Cell Lung Cancer, Nomogram, SEER, Survival Factor

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 前言

肺癌是世界上发病率最高的癌症。但随着癌症治疗方式的进步和早期肺恶性肿瘤的CT筛查，肺恶性肿瘤患者的生存时间逐渐延长。然而对于最初接受过治疗的原发肺癌(Initial Primary Lung Cancer, IPLC)患者，随后有发生第二原发肺癌(Second Primary Lung Cancer, SPLC)的风险。据估计，在非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)患者中，每年发生另一种癌症的风险为1%~2%，而成功治愈的小细胞肺癌(SCLC)患者发生另一种肺癌的风险据报道为每年2%~14% [1] [2]。目前广泛应用于定义第二原发肺癌是Martini、Melamed [3] 的定义标准以及美国胸科医师学会(ACCP)修订的诊断标准 [4] ：1) 组织学代码不同或者相同组织学的肿瘤必须间隔至少2年；2) 起源于原位癌，或者位于不同的肺、叶或节段；3) 没有共同的淋巴管和远处转移。与原发肺恶性肿瘤类似，第二原发肺恶性肿瘤中的小细胞型与非小细胞型的临床特征以及预后有很大的不同。目前虽然已经有对于第二原发肺癌的潜在风险因素以及预后模型的研究 [5] [6]，但是对于第二原发非小细胞癌症的危险因素以及预后模型的研究较为匮乏。因此，这项研究的目的是基于SEER (全称Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库的数据，开发一种用于预测第二原发非小细胞肺癌患者的总生存率(OS)的临床列线图。在本篇文章的研究中。我们探讨了诊断为第二原发非小细胞肺癌患者预后的影响因素，以期为未来第二原发非小细胞肺癌患者提供临床建议。

2. 材料与方法

2.1. 材料

SEER数据库(全称Surveillance, Epidemiology, and End Results)是美国权威的癌症统计数据库，记录了自1973年以来美国一些州和县(18个登记点)数以百万计的恶性肿瘤患者的发病率、死亡率和疾病状况等数据内容。本篇文章通过SEER*Stat软件(v8.4.0.1, https://seer.cancer.gov/seerstat/)从SEER数据库(https://seer.cancer.gov/)中下载了患者数据。纳入标准为：①肿瘤原发部位为肺以及气管；②是发生肿瘤数目中的第二个；③符合国际原发肿瘤标准。我们筛选并收集了一共22,978名第二原发非小细胞肺癌患者的数据。

2.2. 方法

在这项研究中，我们用总生存率来代表第二原发非小细胞肺癌患者的预后。所有统计分析均使用R软件版本4.3.4 (https://www.r-project.org/)和IBM SPSS 25.0。双侧P值 < 0.05被认为有统计学意义。按照7:3的比例将数据随机分为两组，然后在建模组中采用单因素Cox比例回归模型验证预后因素。接下来采用多变量Cox比例回归模型来减少混杂偏倚的影响。最后我将多因素Cox回归模型中对预后有影响的独立因素采用R语言进行列线图的制作，用C指数、临床决策曲线、校准图以及AUC曲线对该模型进行验证，再用验证队列重复验证该模型的准确性。此过程中用到的主要软件包为rms和Hmisc [7] [8]。

3. 结果

3.1. 患者的临床以及病理学特征

本研究从SEER数据库中一共筛选了22,978名符合条件的第二原发非小细胞肺癌患者，并将其随机按照7:3的比例分为建模组以及验证组。建模组以及验证组的临床病理学和统计学特征如表1所示。

表1. 建模组和验证组的人口学特征

3.2. 建模队列的总生存率以及独立预后因素

建模队列的三年以及五年总生存率分别为43.40%，21.38%。对第二原发非小细胞肺癌患者可能的预后影响因素进行单因素Cox回归分析，通过单因素Cox回归分析初步选择总生存率的影响因素。结果如表2所示：年龄、性别、婚姻状况、诊断年份、分化等级、组织学、T分期、N分期、M分期、手术方式、清扫淋巴结组数、化疗以及肿瘤大小被判定为OS状态的预后因素。而种族(P = 0.675)、肿瘤位置(P = 0.110)与患者预后的相关性没有显著的统计学意义。

表2. 建模组的单因素Cox回归分析

因为诊断年份在临床实际方面判断预后实用性过低，故将诊断年份这一因素排除。继续将其他的在单因素Cox回归分析中的有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归分析后，结果如表3所示：年龄、性别、婚姻状况、诊断年份、分化等级、组织学、T分期、N分期、M分期、手术方式、清扫淋巴结组数、化疗以及肿瘤大小被选为OS状态的预后因素。多因素Cox回归分析结果同样表明年龄越小、诊断年份相对越晚、肿瘤分化程度越高、肿瘤大小越小，患者的预后相对较好。接受手术的患者预后显著优于未手术的患者，亚肺叶切除术组，肺叶切除术组以及全肺切除术组与未行手术治疗组相比较其OR分别为0.301 (0.283~0.321)、0.219 (0.209~0.230)、0.398 (0.354~0.448)。为了更形象地反映独立危险因素与生存时间的关系，我们对第二原发非小细胞肺癌患者进行了分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线(图1)。

图1. 运用Kaplan-Meier生存分析估计第二原发非小细胞肺癌患者特异性生存率，按年龄(a)、性别(b)、婚姻状况(c)、组织学类型(d)、分化等级(e)、T分期(f)、N分期(g)、M分期(h)、手术(i)、清扫淋巴结组数(j)、放疗(k)、化疗(l)以及肿瘤大小(m)分层

表3. 建模组的多因素Cox回归分析

3.3. 总生存率的预测列线图

再将年龄、性别、婚姻状况、诊断年份、肿瘤分化等级、病理类型、TNM分期、手术、清扫淋巴结组数、放疗、化疗以及肿瘤大小等在多因素Cox回归分析中所得到的重要独立因素综合起来构建列线图(图2)。通过计算总分并将其与可能的最高分数进行比较，可以获得预测的3年和5年OS。我们可以大概地计算出患者的3年和5年生存率。该列线图的C-index为0.771 (95% CI (0.769, 0.773))。一致性检验显示：列线图所预测的3年、5年生存率与实际的3年、5年生存率有着很好的一致性，一致性曲线斜率接近于1 (图3(a)，图3(b))。

图2. 第二原发非小细胞肺癌患者总生存期的预后列线图。列线图预测第二原发非小细胞肺癌患者3年和5年的OS率模型，纳入了年龄、性别、分化等级、组织学类型、TNM分期、淋巴结清扫数目、手术、化疗以及放疗等因素

图3. 在建模队列中(a) 3年和(b) 5年预测患者生存的校准曲线以及在验证队列中(c) 3年和(d) 5年预测患者生存的校准曲线

3.4. 列线图对总生存率预测的准确性以及验证

在验证队列中，3年和5年OS率分别为69.5%和47.6%。预测OS的列线图的建模组C-index为0.771 (95% CI (0.769, 0.773))，验证组的C-index为0.767 (95% CI (0.764, 0.770))，表明该模型预测患者预后情况的与实际情况之间具有很好的准确性。校准曲线在验证组显示预测和观察在3年、5年生存概率方面具有良好的一致性(图3(c)和图3(d))。绘制的ROC曲线如图4，建模组预测模型的3年和5年的ROC曲线下面积即AUC值分别为0.838、0.833(图4(a)和图4(b))，验证组的中AUC值则分别为0.832，0.825 (图4(c)和图4(d))。两组的ROC曲线下面积均较高，显示模型有良好的区分度，表明所建立的列线图在第二原发非小细胞肺癌患者的预测中具有良好的判别能力。最后，临床决策曲线也证明该预后模型的准确性较高(图5(a)~(d))。

图4. 建模队列中3年，5年OS的预测((a)和(b))及验证队列中3年，5年OS预测((c)和(d))的受试者工作曲线(ROC曲线)

图5. 建模队列中3年，5年((a)和(b))及验证队列中3年，5年((c)和(d))的临床决策曲线(DCA曲线)

4. 讨论

随着医疗技术的发展，肺癌患者的生存率较前明显上升。生存周期的延长也同样导致多原发癌症的病例较前增多，人们也将目光逐渐转向多原发癌症。而第二原发癌症是多原发癌症中较为常见的一种。目前已经有大量对于第二原发肺癌的潜在风险因素以及预后模型的研究。而本文针对第二原发肺癌中的较特殊的一种病理类型非小细胞肺癌来研究并建立相关预后模型。

在前文的研究中可以发现：原发部位这一因素对预后的影响并没有统计学意义，这与一些关于多原发肺癌的研究结果相同 [9] [10]。多因素Cox回归分析结果有些与单因素Cox回归分析结果不同，多因素回归分析结果显示T4分期组预后好于T3分期组，N3分期组预后稍优于N2分期组，这意味着排除其他因素影响后，T4分期预后稍好于T3分期，N3分期组预后稍优于N2分期组。这可能与SEER数据库未纳入的相关因素有关，比如新辅助治疗，术后免疫治疗等。还有就是化疗在单因素回归分析中未接受化疗组VS接受化疗组的OR值为0.697，而在多因素回归分析中为1.698 (P均小于0.001)，说明在排除其它因素影响后，化疗组的预后较未化疗组的预后更好，单因素出现相反结果的原因可能与手术有关，一般情况下手术患者不进行化疗，而多因素Cox回归排除了其他因素影响后的结果也正印证了这一点。放疗也与化疗类似，单因素回归分析中未接受化疗组VS接受化疗组的OR值为0.559，而在多因素回归分析中为1.184 (P均小于0.001)。

通过本文的研究可以发现第二原发非小细胞肺癌的预后因素与原发非小细胞肺癌大多数一致，年龄、性别、婚姻状况、肿瘤分化等级、病理类型、TNM分期、手术、清扫淋巴结组数、放疗、化疗以及肿瘤大小这些因素均是独立的预后因素(P < 0.05)。其中，年龄越大、性别为男性，分化程度越低，病理学分型为鳞癌，TNM分期越高，患者的预后越差。虽然组织学和婚姻状况显示对生存的影响相对较小，但为了提高其准确性，我们试图将尽可能多的临床预后因素纳入预后模型中去。

治疗

关于治疗方面，值得注意的是，多原发肺癌包括第二原发肺癌在内目前仍没有明确的治疗指南和方案。目前普遍认为首选手术治疗，对于不能完全切除的病变可联合其他治疗方法。在本文的研究中，手术以及化疗对生存率有相当大的影响。并且在手术方式中，肺叶切除术(OR值：0.397 (0.360~0.438))的预后较亚肺叶切除术(OR值：0.541 (0.499~0.587))以及全肺切除术(OR值：0.572 (0.495~0.661))的预后更佳，这意味着手术方式中的肺叶切除术仍是改善预后的最佳手术方法。全肺切除术预后是手术方式里预后最差的一组，其原因可能是因为该手术方式对患者身体状况伤害较大，手术后并发症较其他手术方式多而且更严重，因此是这些手术方式里预后最差的一组。但是，也有研究结果显示手术方式的选择(楔形切除、节段切除和肺叶切除)对第二原发肺癌的预后无显著影响(P > 0.05) [11]。对于化学治疗，大多数的原发非小细胞肺癌都应该按照NCCN指南接受化疗 [12]，而且本次研究所建立的预后模型也提示着化疗对第二原发非小细胞肺癌患者的预后有很显著的提升。相比于化疗，接受过放疗的患者组的预后改善情况不如化疗这一因素明显。

清扫淋巴结组数

清扫淋巴结的数量是各种癌症的重要预后因素 [13] [14]。原发非小细胞肺癌的类似研究也表明，淋巴结清扫数量越多，预后也会越好 [12] [15]，但这与本篇文章的结果有点冲突，清扫淋巴结大于等于4组的OR值(0.800 (0.726~0.882))要大于清扫1~3组淋巴结亚组(0.744 (0.681~0.813))，这意味着清扫4组淋巴结组患者的预后比清扫1到3组淋巴结亚组的患者差，出现这种结果的原因考虑为第二原发肺癌患者大部分已有一次清扫淋巴结手术史，再次清扫淋巴结时，无论从手术难度抑或者手术时长，都比第一次难度更大，时间更长。其次，清扫4组以及以上的淋巴结本身就对于患者肺部损伤更大，而且手术时长更长，自然对患者的创伤更大，从而导致患者的预后相对更差。

TNM分期

关于TNM分期，有研究表明，第8版TNM分期 [16] 在很多研究中已被证明为是原发肺非小细胞癌的预后相关因素 [17] [18]。但是对于第二原发肺癌来说，TNM分期是一个比较矛盾的因素。因为以前有人建议，对于多原发肺癌患者，每个肿瘤都应该单独分期，建议将最高的TNM分期的肿瘤当作患者的最终分期来治疗 [19] [20]。虽然多原发肺癌具有特殊的特点和不同的起源，但单独对每个肿瘤进行分期并不是一个准确的方法。因为这会使多原发肺癌的分期被高估，容易导致我们在临床上去运用不合适的治疗方案。在本文的研究中，也有一个矛盾的点，那就是T4分期预后稍好于T3分期，N3分期组预后稍优于N2分期组。这可能与SEER数据库中未收集的靶向治疗、免疫治疗等有关。三个分期中，M分期的影响最大，意味着一旦出现远处转移，患者的预后将变差，这也与我们的认知相同。

研究的局限性以及未来的展望

然而，这项研究仍有一些局限性。首先，SEER数据库虽然是美国基于人群的肿瘤流行病学数据库，覆盖了美国28%左右的人群，包含了自1973年以来的几十万例肺癌病例以及详细的临床和预后信息，对肺癌及其他肿瘤的研究有着极大的帮助，但是使用SEER数据库中的回顾性数据可能会引起选择偏倚。其次，SEER数据库中缺乏其他预后因素的数据，如影像学、吸烟史、基因突变、肿瘤标志物、以及详细的治疗方式尤其是化疗方案、病理亚型比例、手术切缘状况、分子因素等。特别是一些重要的分子因子，如EGFR、ALK、ROS1、c-met、PD-1、PDL-1等，这些对患者的预后和治疗非常重要。此外，SEER数据库没有区分辅助化疗和新辅助化疗。最后，初始原发肿瘤的病理类型、手术方式、是否放化疗等信息也对预后也有影响。

总而言之，虽然依据SEER数据库所构建的列线图有局限性，但是它也收集了分布在美国各地的18个登记处的大量人口数据，约占美国人口的28%，数据准确性高达95% [21]。

5. 结论

本篇文章针对美国SEER数据库中的第二原发非小细胞肺癌的患者数据进行预后分析，然后发现了年龄、性别、婚姻状况、肿瘤分化等级、病理类型、TNM分期、手术、清扫淋巴结组数、放疗、化疗以及肿瘤大小是第二原发非小细胞肺癌的独立预后因素并依此建立了列线图。该列线图可以在临床上为第二原发非小细胞肺癌患者提供单独的总生存率预测。

伦理声明

SEER数据库是一个公共数据库，可以免费访问数据，因此本研究不需要伦理委员会的批准。根据国家立法机构要求，本研究不需要参与书面知情同意。

文章引用

杨家健,俞函池,冯利彬,唐朝阳,张 哲. 第二原发非小细胞肺癌患者的预后分析
Analysis of Prognostic Factors on Second Primary Non-Small Cell Lung Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(03): 4477-4493. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.133643

参考文献