延安大学附属医院肿瘤科，陕西 延安

收稿日期：2023年7月13日；录用日期：2023年8月3日；发布日期：2023年8月10日

摘要

近年来，随着医学领域在人体免疫方面进行越来越多的研究，免疫疗法在实体肿瘤中的治疗取得了良好的疗效。由于子宫内膜癌(Endometrialcancer, EC)中存在不同的分子亚型和免疫失调，免疫检查点阻断已被探索作为一种新的治疗机制。本文总结了现有的临床数据，以及正在进行和计划中的临床试验，就免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)在子宫内膜癌中的应用现状及联合治疗、局限性进行了综述，并展望了未来最有希望的研究方向。

关键词

免疫疗法，免疫检查点抑制剂，子宫内膜癌，PD-1/PD-L1，CTLA-4，联合治疗

Treatment of Immune Checkpoint Inhibitors in Endometrial Cancer and New Advances

Yanting Wang, Mengfan Wei, Hong Zhao^*

Department of Oncology, Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an Shaanxi

Received: Jul. 13^th, 2023; accepted: Aug. 3^rd, 2023; published: Aug. 10^th, 2023

ABSTRACT

In recent years, as the medical field has conducted more and more research in human immunity, immunotherapy has achieved good efficacy in the treatment of solid tumors. Due to the presence of different molecular subtypes and immune dysregulation in endometrial cancer (EC), immune checkpoint blockade has been explored as a new therapeutic mechanism. In this article, we summarize the available clinical data, as well as ongoing and planned clinical trials, and review the current status of immune checkpoint inhibitor (ICI) use in endometrial cancer and its combination therapy, limitations, and look at the most promising future research directions.

Keywords:Immunotherapy, Immune Checkpoint Inhibitors, Endometrial Cancer, PD-1/PD-L1, CTLA-4, Combination Therapy

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

世界癌症研究基金会(World Cancer Research Fund International)的统计数据显示，子宫内膜癌是女性第六大常见癌症，在所有癌症中排名第15位。2020年新诊断子宫内膜癌患者超过41.7万。在我国，子宫内膜癌的发病率依旧呈上升趋势。手术仍然是子宫内膜癌的主要治疗手段。但晚期、复发或转移患者，5年生存率仅为10%~20%，对标准化疗的反应率低 [1] 。在靶向免疫治疗时代，我们对癌细胞中负责肿瘤免疫逃逸的程序性死亡–配体1 (PD-L1)在认识上取得了巨大的进步，使得免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌越来越有前景。与此同时，联合放化疗等多项临床试验也在如火如荼地进行中，无论是单药治疗，还是与细胞毒性化疗、其他免疫治疗或靶向药物联合治疗，它们都具有潜在的协同作用和影响。近年来，ICI在我国妇科肿瘤的临床治疗中已有了广泛的应用。

2. 子宫内膜癌的概述

2022年ESMO数据显示在世界范围内，EC在所有女性癌症中排第七位，大多数病例发生在65~75岁之间 [2] 。根据国家癌症中心2022年公布的《2016年中国恶性肿瘤流行情况分析》，子宫内膜癌在中国女性生殖系统肿瘤中发病率位居第二，且逐年上升，仅次于宫颈癌。子宫内膜癌发病的主要危险因素包括长期的雌激素刺激(PCOS等无排卵性生殖内分泌疾病、单一外源性雌激素补充、类雌激素药物使用等)、代谢综合征(肥胖、高血压及糖尿病)、不孕不育、初潮早和绝经晚、激素分泌性卵巢肿瘤和遗传性肿瘤综合征等 [3] [4] 。

Bokhman于1983年提出了子宫内膜癌亚型的分类 [5] 。I型EC是最常见的(60%~70%的病例)，包括1~2级子宫内膜样组织学检查。它与雌激素受体(ER)和孕激素受体(PGR)的高表达以及良好的预后(中位5年生存率为85.6%)有关。另一方面，II型约占所有EC的30%~40%，通常包括浆液性，透明细胞或3级子宫内膜样组织学，呈雌激素非依赖型 [6] 。通常来说II型的预后不良，并具有更强的侵略性 [7] 。

2013年，癌症基因组图谱研究网络(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)鉴于对EC基因组景观认识的新进展，推出了一种新的分子分类，可以改变女性侵袭性疾病的辅助治疗，总共有四个亚组：聚合酶ε (POLE)-超突变、微卫星不稳定性高突变(MSI-H)、低拷贝型和高拷贝型 [8] 。“POLE”亚组，特点是突变负荷非常高，聚合酶-ε (POLE)的外切酶域发生突变；“微卫星不稳定性高突变(MSI-H)”亚组，特点是突变负荷高，微卫星不稳定，错配修复蛋白的表达不足；“低拷贝型”亚组，特点是突变负荷低，拷贝数改变率低，TP53-野生型，p53表达正常；“高拷贝型”亚组，特点是突变负荷低，拷贝数改变率高，TP53突变，p53表达异常。约3%的子宫内膜癌发生在具有林奇(Lynch)综合征的常染色体显性遗传癌症倾向的女性中 [9] 。总的来说，EC不同的分子分型以及基因突变的类型会对ICI的个体精准化治疗和患者的预后产生非常重要的影响。

根据2018年发表的子宫内膜癌诊断与治疗指南(第四版)目前的治疗方案应根据肿瘤的分期、病理类型、患者年龄、身体实际状况和能否耐受手术等共同决定 [10] 。若病灶只局限于宫体，则可以进行不同层次的手术治疗；若肿瘤已有周围组织浸润或远处转移，则需在传统手术切除治疗的基础上，根据组织学、疾病位置、病变范围或体积采用细胞毒性、靶向或激素治疗或姑息性放疗 [11] 。令人欣喜的是，越来越多患者可以在免疫疗法策略中获益。

3. 免疫检查点抑制剂

在不久的将来，癌症免疫治疗将成为许多癌症类型患者联合治疗计划的主要部分。有许多类型的免疫过程涉及不同的抗肿瘤和促肿瘤白细胞，肿瘤细胞已经发展出许多抵抗机制来逃避免疫系统的检测，从而逃避免疫反应 [12] 。免疫逃逸和促肿瘤生长的炎症现在被认为是癌症的新兴特征 [13] 。免疫疗法主要是激发机体针对肿瘤细胞的内源性免疫反应，是抗癌治疗的新前沿。针对不同的生物途径有多个化合物，其中一些药物已经被批准用于肺癌和黑色素瘤等非妇科恶性肿瘤的治疗，也可以在EC的治疗中发挥重要作用。这些疗法被分为主动式和被动式治疗：第一种是刺激宿主自身的免疫系统来对抗癌细胞，而后者是基于给予外源性产生或操纵的免疫系统成分来促进抗肿瘤的免疫反应 [14] 。

目前来说，现在发现的免疫检查点有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein4, CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1 (programmed cell death protein 1, PD-1)及其配体(programmed cell death 1 ligand1, PD-L1)是T细胞免疫功能的负调节因子。PD-1受体是表达于活化T细胞表面的跨膜蛋白 [15] 。肿瘤患者组织的免疫组织化学(IHC)研究表明，PD-L1阳性免疫反应可出现在肿瘤细胞膜(mPD-L1)和细胞质(cPD-L1) [16] 。免疫检查点与肿瘤上调表达相应的配体结合后，便会发生免疫逃逸，所以我们需要免疫检查点抑制剂竞争性结合免疫检查点，使T细胞重新识别并发现肿瘤细胞，进而启动自身免疫反应杀伤癌细胞。

3.1. 免疫检查点抑制剂的种类

2018年发现的免疫检查点抑制剂，如CTLA-4和PD-1抑制剂，为肿瘤免疫治疗提供了非常成功的方案，并于荣获了诺贝尔奖 [17] 。目前来说，现已发现的ICI有十几种，如CTLA-4抗体、PD-1/L1抗体、TIM-3抗体、LAG-3抗体等 [16] 。第一个确定下来的是CTLA-4受体，易普利姆玛单抗(Ipilimumab)是首个抗CTLA-4的人单克隆抗体。自2014年来，已有2种PD-1单抗和3种PD-L1单抗药物经FDA批准上市。2018年6月12日，FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)用于PD-L1阳性的晚期及复发宫颈癌的二线治疗。此外，发现并应用于临床的PD-1抑制剂还有：纳武利尤单抗(Nivolumab)、西来普利单抗(Cemiplimab)，PD-L1抑制剂有：阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)度伐单抗(Durvalumab)。

3.2. 作用机制

已知CTLA-4由活化的T细胞和调节性T细胞(Treg)表达，CTLA-4以远高于CD28的亲和力结合CD80和CD86，和CD28竞争相同的配体，抑制TCR信号，从而抑制T细胞的活化，CTLA-4单抗增强了CD80/86与CD28的结合而不是与CTLA-4的结合，同时也耗尽了肿瘤环境中持续表达CTLA-4的Treg [18] 。表达于T细胞上的PD-1与其配体即肿瘤细胞上的PD-L1/L2相互作用，抑制细胞毒性T细胞的活化和分化 [19] ，所以靶向PD-1和PD-L1的抗体可以阻断肿瘤产生的免疫抑制。帕博利珠单抗可以阻断PD-1和PD-L1以及PD-L2的结合，在几种实体瘤中显示出明显的疗效。临床前研究结果表明，磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是一种抑癌基因，胶质瘤PD-L1的上调与PTEN的缺失或PI3K-AKT信号通路的激活有关 [20] 。Hamanishi等 [21] 利用石蜡包埋标本分析了PD-L1和PD-L2在人卵巢癌中的表达，发现PD-L1阳性患者的预后明显差于阴性患者。此外，PD-L1和PD-L2均阳性的患者生存率显著低于均阴性的患者。有趣的是，PD-L1的表达与上皮内CD8肿瘤浸润T细胞的数量呈负相关，提示肿瘤细胞上的PD-L1原位抑制肿瘤特异性T细胞的侵袭 [22] 。

3.3. 应用

免疫检查点抑制剂已在多个实体肿瘤中发挥治疗作用，例如非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝癌等 [23] 。子宫内膜癌中PD-1/PD-L1的表达比例较高，其中子宫内膜样腺癌表达率为40%~80%，浆液性癌为10%~68%，透明细胞癌为23%~69% [24] 。根据TCGA分型，EC的POLE超突变型和MSI-H患者的免疫微环境中过度表达PD-1和PD-L1，且肿瘤常有CD8⁺和CD4⁺T淋巴细胞浸润，故成为受益于免疫抑制治疗的候选对象。帕博利珠单抗用于治疗任何患有不可切除或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者，这些肿瘤被确定为具有MSI-H或错配修复缺陷(MMRd)的生物标志物，其中包括子宫内膜癌。Keynote-158研究结果显示帕博利珠单抗对既往治疗不可切除或转移性MSI-H/MMRd非结直肠癌患者有临床获益。233例患者中，EC患者47例。符合条件的受试者每21天接受帕博利珠单抗200 mg，共35个周期，或直到记录疾病进展、不可接受的毒性或患者决定，主要研究终点为客观缓解率(objective response rate, ORR)，定义为按照RECIST 1.1标准获得完全或部分缓解的患者比例，EC患者的ORR为57.1%，中位PFS为25.7个月 [25] 。Fleming等报道了一项Ia期临床试验的结果，在15例微卫星稳定(MSS)、MSI-H或微卫星未知状态的晚期和复发性EC患者中检测了抗PD-L1抗体阿特珠单抗。患者每21天接受阿特珠单抗1200 mg或15 mg/mq单药治疗。ORR为13%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为27%。据报道，中位PFS为1.7个月，中位OS为9.6个月 [26] 。随着PD-1/L1抗体在临床试验中取得巨大成功，PD-1/L1抗体的研发受到广泛关注。PD-1/L1抗体治疗延长了患者的生存期并产生了较高的客观缓解率 [27] 。

4. 免疫检查点抑制剂联合治疗

4.1. 与化疗药的联用

最近的研究表明，某些类型的化疗药物，如蒽环类药物和奥沙利铂，需要完整的免疫才能达得最佳的抗肿瘤效果。在许多临床前研究中，这些化疗药物在宿主体内诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)被证明可以重新激活抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤生长 [28] 。细胞毒性化疗是转移性子宫内膜癌治疗的金标准，在晚期子宫内膜癌中，治疗方案有限，在一线治疗中，紫杉醇–铂类组合是金标准，ORR为50%~60%，中位PFS为1年，中位OS略高于3年 [29] 。多柔比星和紫杉醇是最常用的二线治疗方案，中位PFS为4个月，中位OS为12个月 [30] 。血管生成抑制药物被描述为与ICI具有协同作用，通过减少缺氧，增强T细胞向肿瘤微环境的扩散，同时也有利于淋巴细胞的活化 [31] [32] 。因此，我们致力于研究化疗药与免疫共同治疗，不仅可以加强治疗作用，同时可以抵抗免疫治疗所带来的耐药性。乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，在Keynote-146研究(Ib/II期多队列试验)中，首次观察到与帕博利珠单抗相关的活动证据 [33] 。纳入108例既往接受过治疗的EC患者，在所有EC组织学亚型中均观察到反应，中位PFS和OS分别为7.4个月和16.4个月。其他的抗血管生成活性的多激酶抑制剂(安罗替尼)与抗PD-1药物联合用于预处理EC (NCT04042116、NCT04157491)的单组II期试验正在研究中。贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种公认的抗VEGFR单克隆抗体，近10年来已被广泛用于EC的治疗，此外，该药物联合ICI也存在潜在的协同作用，目前正在探索贝伐珠单抗联合阿特珠单抗的II期单组试验，该试验计划纳入55例既往治疗过的晚期EC患者(NCT03526432)。

4.2. 与放疗的联用

放疗可以和免疫疗法共同使用治疗EC。放疗可以减灭肿瘤细胞的特性外，其还有多种方式调节抗肿瘤免疫反应 [34] 。众多周知，放疗会影响免疫微环境，上调炎症级联反应来调节免疫系统 [35] 。放疗前使用免疫治疗会启动免疫系统释放抗原，并有助于逆转T细胞耗竭，它还可以增加肿瘤浸润淋巴细胞的密度和肿瘤血管系统粘附分子的变化，促进T细胞归巢和肿瘤浸润，以及趋化因子和细胞因子的诱导 [36] 。放疗可导致肿瘤抗原或损伤相关分子模式分子(DAMP)的释放，例如钙网蛋白、高迁移率组框1 (HMGB1)或三磷酸腺苷(ATP)，这些分子可以激活先天性和适应性免疫系统，并增强肿瘤细胞免疫原性 [28] 。

迄今为止，免疫治疗结合放疗这种组合的临床试验正在进行，其研究目的是组合起来针对于EC的疗效及安全性问题。PRIMMO研究是一项正在进行的随机II期试验，评估帕博利珠单抗加低分割放疗加免疫调节混合物(维生素D、姜黄素、兰索拉唑、阿司匹林和低剂量环磷酰胺)治疗预处理晚期子宫肿瘤(宫颈癌或子宫内膜癌和子宫肉瘤 [37] ，主要终点是第26周时的ORR。在小鼠模型中，乐伐替尼显著降低了肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加了CD8+T细胞的百分比，这导致PD-1抑制剂的抗肿瘤活性增强 [38] 。因此，将放疗与免疫治疗结合起来，可以达到长效、持久的抗肿瘤效应。

5. 免疫检查点抑制剂的挑战

免疫检查点抑制剂在许多实体肿瘤的治疗中都取得了巨大的进步，但其免疫相关毒性、耐药性和仅限于一小部分患者临床获益等几个问题仍未解决。

5.1. ICI的不良反应与处理办法

免疫疗法作为一种全身性治疗不可避免地会对人体自身细胞产生一定的毒副反应。对我们来说，了解与ICI相关的独特毒性是至关重要的，因为它们不仅仅只是急性反应，严重会危及生命。免疫相关不良反应(immune-relatedadverseevents, irAEs)的确切病理生理学机制尚不清楚。据报道，在单用ICI试验中，任何级别irAEs的发生率从15%到90%不等。大多数研究表明，延长治疗时间并不会导致irAEs发生率的增加 [39] ，但可能会导致临床停止治疗或使用免疫抑制剂。免疫治疗所带来的相关不良反应可表现为全身症状，包括疲劳或发热，或产生特异性器官损伤，导致皮疹(表现为瘙痒和或黏膜炎)、结肠炎(导致腹泻)、血液学异常、肺炎、肾上腺或甲状腺功能不全等 [40] 。

处理办法：虽然抗PD-1/抗PD-L1抗体可能比抗CTLA-4抗体毒性更小，但这些药物治疗irAEs的方法大都相似，略有差异 [41] 。当出现irAEs时，首先应对症处理，根据严重分级，采取中断ICI治疗。当症状加重或持续超过3天，可给予糖皮质激素。对于口服糖皮质激素治疗无效的患者，需要静脉使用 [42] 。如果静脉糖皮质激素治疗3天后症状不能缓解，则应给予免疫抑制剂 [43] 。在缺乏前瞻性数据的情况下，发生不良反应的患者应根据既定的指南并结合临床经验进行管理。

5.2. ICI的耐药性与应对策略

即使在对ICI有最高反应率的黑色素瘤患者中，仍然有超过50%的患者对PD-1单抗没有客观反应 [44] ，所以了解为什么大多数患者对ICI治疗没有反应或不能维持其反应一直是研究的热点。原发性耐药性和获得性耐药性是ICI治疗的关键问题。原发性耐药是指对检查点治疗无初始反应的病例；获得性耐药包括患者最初对ICI有反应但后来变得难治的病例。肿瘤细胞中的耐药性可以通过多种机制发生，包括Janus激酶1 (JAK1)，JAK2和β2-微球蛋白(B2M)基因的突变；PD-L1上调；主要组织兼容性复合体(MHC)表达降低；PD-L1阴性癌细胞的PD-L2水平升高；基质重塑；上皮–间充质转化(EMT)等 [45] ，肿瘤的内在因素和微环境外在因素共同促成了这种耐药性。

应对策略：人们已经做出了许多努力，以了解患者对ICB表现出原发性或获得性耐药的广泛机制，为了让更多的患者获益，总体来说有两大策略。第一种策略是通过一些细胞因子或趋化因子改善TME中的免疫细胞浸润，增强T细胞对肿瘤细胞的识别。第二种策略是通过生物、物理或化学方法提高TME中肿瘤抗原的浓度，以利于APC的抗原呈递。此外，不同ICI类型的组合也可能产生协同抗肿瘤作用 [46] 。也有研究发现，肿瘤细胞中mRNA编辑酶ADAR1功能的丧失会显著增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，并克服对检查点阻断的抵抗 [47] 。是否可以通过某种方法使ADARI的功能丧失，这是值得我们继续研究的。

6. 未来方向与展望

目前最新的NCCN指南已推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分型检测，从而更有效地进行预后评估和个体化治疗。尽管子宫内膜癌的TCGA分子分型对临床实践具有重要意义，但由于其检测费用高昂、流程冗杂，难以在临床上广泛应用，因此，研究人员一直致力于该分型的改良工作。是否可以探究更加方便的检测手段来检测EC的分子分型，有待进一步研究。鉴于免疫检查点抑制剂治疗MSI-H/MMRd肿瘤患者明显获益，所有EC患者应在确诊时检测MMR状态，包括免疫浸润和PD-1、PD-L1的表达，以确定其未来接受免疫治疗的资格 [48] [49] 。除了免疫制剂外，我们还需要进一步地研究来发现能够准确预测免疫治疗反应的新的特异性生物标志物。预测生物标志物(例如p53或L1细胞粘附分子[L1CAM])的使用是非常有前景的，但临床试验仍处于研究阶段 [9] 。目前，已有癌症疫苗上市，例如宫颈癌疫苗，它的出现给予了我们治愈癌症的希望，是否以后可以研发出抗子宫内膜癌的疫苗，这种预防性的免疫治疗会带给人类很大的希望。临床试验中，应用PD-1/L1单抗联合CTLA-4单抗来检测EC的疗效，但多个免疫检查点抑制剂的联用及其不良反应的应对也是需要我们解决的。上述提到了放疗与免疫治疗的联用，显然，我们还需要额外可靠的数据来优化放疗和免疫治疗的顺序、剂量和持续时间。与此同时，临床治疗中也应避免过度治疗，造成病人不必要的损失。我们应该设计更多的临床试验，为提高子宫内膜癌症患者的有效治疗做出贡献。

文章引用

王艳婷,魏梦凡,赵 红. 免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的治疗与新进展
Treatment of Immune Checkpoint Inhibitors in Endometrial Cancer and New Advances[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 12369-12377. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381734

参考文献