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Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 02 ( 2023 ), Article ID: 61953 , 5 pages
10.12677/ACM.2023.132404

造血干细胞移植治疗Omenn综合征1例

周佳慧1,2，尹薇2，刘凡2

1江汉大学，湖北 武汉

2武汉儿童医院，风湿免疫科，湖北 武汉

收稿日期：2023年1月26日；录用日期：2023年2月21日；发布日期：2023年2月28日

摘要

目的：探讨造血干细胞移植治疗Omenn综合征的移植经验，提高临床对Omenn综合征治疗的认识。方法：回顾性分析2020年武汉儿童医院收治的1例重症Omenn综合征患儿的临床资料。结果：男性患儿，1岁2月，主要表现为反复呼吸道感染伴脱屑性皮疹，肝大，严重的B淋巴细胞减少，经全外显子测序发现RAG1基因存在c.2209(exon2)C > T及c.2095(exon2)C > T复合杂合变异，确诊为Omenn综合征，行异基因造血干细胞移植，移植后 + 19 d出现急性移植物抗宿主病，最终移植后 + 47 d因循环衰竭死亡。结论：Omenn综合征是一种罕见的严重联合免疫缺陷病，通过基因检测确诊，该病病死率高，目前最主要的治疗方式为造血干细胞移植，早期诊断并在感染前进行移植有望减少移植相关并发症，是移植成功的关键。

关键词

造血干细胞移植，Omenn综合征，重症联合免疫缺陷

Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Omenn Syndrome: A Case Report

Jiahui Zhou1,2, Wei Yin2, Fan Liu2

1Jianghan University, Wuhan Hubei

2Department of Rheumatology Immunology, Wuhan Children’s Hospital, Wuhan Hubei

Received: Jan. 26th, 2023; accepted: Feb. 21st, 2023; published: Feb. 28th, 2023

ABSTRACT

Objective: To explore the experience of hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of Omenn syndrome, and to improve the clinical understanding of OS treatment. Methods: The clinical data of a child with severe Omenn syndrome admitted to Wuhan Children’s Hospital in 2020 were retrospectively analyzed. Results: The male child, aged 1 year and 2 months, was mainly characterized by repeated respiratory tract infection with desquamation rash, large liver and severe B lymphocyte reduction. After the whole exon sequencing, it was found that RAG1 gene had c.2209(exon2)C > T and c.2095(exon2)C > T compound heterozygosity, and was diagnosed as Omenn syndrome. After allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, acute graft-versus-host disease appeared +19 days after transplantation, and finally died of circulatory failure +47 days after transplantation. Conclusion: Omenn syndrome is a rare severe combined immunodeficiency disease, which is diagnosed by genetic testing with high mortality. At present, the main treatment is hematopoietic stem cell transplantation. Early diagnosis and transplantation before infection are expected to reduce the complications related to transplantation, which is the key to successful transplantation.

Keywords:Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Omenn Syndrome, Severe Combined Immunodeficiency

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

Omenn综合征(Omenn Syndrome, OS)是一种罕见的严重联合免疫缺陷(Severe combined immunodeficiency，SCID)，该病于1965年由Omenn首次发现并报道 [1] ，有国外报道，SCID发病率为1/65,000 [2] ，Omenn综合征患者约占SCID患者总数的3% [3] 。OS主要与RAG1或RAG2基因突变有关 [4] ，是一种常染色体隐性遗传病，多数在生后至1岁左右以内起病，其特征为反复严重感染、顽固性腹泻、红皮病、淋巴结病变、肝脾肿大及发育迟缓等 [5] 。OS通过基因诊断确诊，目前造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是治疗SCID的最重要手段 [6] ，迄今为止，国内尚无Omenn综合征的流行病学资料，且现国内尚未报道造血干细胞移植治疗OS的病例。本文回顾性分析武汉儿童医院1例Omenn综合征移植病例，探讨HSCT治疗OS的移植经验，提高临床对该病治疗的认识。

2. 病例介绍

患者，男，1岁2月，因“反复发热伴皮疹3月余，咳嗽1周”于2020年11月28日收入武汉儿童医院，病程期间多次予抗感染及免疫球蛋白治疗效果欠佳。入院查体：发育迟缓，营养不良貌，神志清楚，全身皮肤干燥，可见散在脱屑性红色斑丘疹，无水肿，浅表淋巴结无肿大，头颅形态正常，呼吸运动两侧对称，呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心律整齐，心音正常，心脏杂音未闻及，全腹柔软，肝脏肋下2 cm，脾肋下未触及，四肢正常，神经系统查体未见异常。

孕产及家族史：患儿母亲孕4产2，早产，因为试管婴儿行剖宫产，患儿出生体重为2180 g，生后因“新生儿湿肺、颅内出血III级”住院治疗。

3. 辅助检查结果

3.1. 实验室检查

血常规提示淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞、白细胞及中性粒细胞升高生化指标；肝功能提示谷丙转氨酶及谷草转氨酶均明显升高；体液免疫：免疫球蛋白A及免疫球蛋白M均显著降低；淋巴细胞亚群分类显示B淋巴细胞严重减少。病原学检验：EBV-DNA、巨细胞病毒IgM、G试验均阴性。

3.2. 影像学检查

肺部CT：双肺肺炎，双侧腋下淋巴结稍增大，胸腺小。颅脑超声未见明显异常。心脏彩超 + 左心功能测定：肺动脉压力轻度增高；三尖瓣少至中量反流；心包积液；左室功能正常。腹部彩超：肝脏切面形态正常，肝内光点分布均匀，血管走向清晰，肝右肋下3.6 cm。脾脏切面形态正常，左肋下2.0 cm，厚1.9 cm。腹腔积液。腹腔肠管肿胀，肠蠕动显著减低。腹膜后未见明显异常。

3.3. 基因检测

抽取患儿及父母外周3 mL，送至武汉儿童医院精准实验室trio全外显子组测序检测结果显示：患儿RAG1基因存在c.2209(exon2)C > T复合杂合变异，突变来自母亲(见图1)，c.2095(exon2)C > T复合杂合变异，突变来自父亲(见图1)，结合患儿临床表现及免疫学特征，临床诊断：Omenn综合征，且符合常染色体隐性遗传方式。

Figure 1. Gene sequencing results of probands and their parents. ① The proband and his mother detected c.2209(exon2)C > T heterozygous variation (red arrow); ② The proband and his father detected c.2095(exon2)C > T heterozygous variation (red arrow)

图1. 先证者及其父母基因测序结果。① 先证者及其母亲检出c.2209(exon2)C > T杂合变异(红色箭头)；② 先证者及其父亲检出c.2095(exon2)C > T杂合变异(红色箭头)

4. 诊疗经过

4.1. 移植前治疗

患儿入院时有肺炎、肝功能不全，病程中有继发心功能不全，入院后先后予抗感染、免疫球蛋白输注、护肝、强心及对症治疗，入院10天后患儿肺部病灶大部分吸收，期间经全外显子基因测序确诊为Omenn综合征，患儿于生后15个月行异基因造血干细胞移植治疗。

4.2. 异基因造血干细胞治疗经过

预处理方案为BUCY + ATG预处理，于2021-01-07回输脐血干细胞(A型，RHD阳性，HLA位点9/10)，共输注有核细胞数为13.6 × 10^7/kg，CD34 + 细胞数4.2 × 10^5/kg，此外，给予患者环孢素持续滴注预防移植物抗宿主病，阿昔洛韦预防病毒感染，米卡芬净预防真菌感染，美罗培南等抗生素抗细菌感染，人免疫球蛋白支持以及人粒细胞刺激因子刺激造血。移植后 + 3 d患儿开始出现反复发热，移植后 + 11 d患儿出现肝小静脉闭塞症，予低分子肝素、阿替普酶、甲强龙、限水限盐等对症治疗后有好转，移植后 + 19 d患儿开始出现急性移植物抗宿主病(Graft versus host disease, GVHD)，胃肠道受累，予甲强龙、吗替麦考酚酯、他克莫司、芦可替尼、甲氨蝶呤等治疗GVHD后有好转，移植后 + 38 d患儿开始出现消化道出血，病程中血小板输注无效，皮肤多处自发性瘀斑，黄疸明显，LDH升高明显，考虑合并移植相关血栓性微血管病，予止血、护胃、补充凝血因子、禁食水、静脉营养、输注成分血等对症及支持治疗，期间行3次血浆置换术治疗后症状有好转，移植后 + 47 d患儿再次出现反复血便，心率进行性下降，抢救无效于移植后 + 47 d因循环衰竭死亡。

5. 讨论

Omenn综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是重症联合免疫缺陷的一种，约占SCID的3% [7] ，至今为止在国内报道较少。临床表现主要为生后早期出现反复严重感染、红皮病、难治性腹泻、脾脏肿大、脱发、淋巴结病、生长发育不良，通常伴有IgE增高、嗜酸性粒细胞增多等 [8] ，其临床表现常继发于活化的寡克隆T细胞的浸润，这些T细胞迁移并损害器官，如皮肤、肝脏、脾脏和肠道 [5] 。本病例患儿主要特征为脱屑性红皮病和反复感染、肝脏肿大，免疫学检查显示B淋巴细胞减少、NK细胞显著减低，此有助于早期疑诊为SCID，通过基因检测可以区分OS和不同类型免疫缺陷病。

Omenn综合征由T细胞和B细胞受体基因的基因组重排缺陷引起，最常见的病因是RAG1和RAG2基因的异形突变 [9] 。RAG1和RAG2基因的纯合或复合杂合突变，可以阻碍T和B细胞的正常发育，并影响V(D)J的重组，导致免疫功能受损 [10] 。研究表明，超过90%的OS病例与RAG1和RAG2基因变异有关 [11] ，两基因位于11号染色体p13区域，可分别编码1043和527个氨基酸组成的蛋白，另外有研究报道IL7R、ADA、IL2-R、DNA连接酶、CHD7等基因变异也会引起OS [12] 。本例患儿携带的RAG1基因存在c.2095(exon2)C > T及c.2209(exon2)C > T复合杂合变异，结合患儿临床表现及免疫学表型，符合Omenn综合征诊断。

目前造血干细胞移植已经成为SCID的主要治疗手段 [13] ，基因治疗现仍处于临床研究实验中，可能在未来得到广泛应用 [14] 。OS患者病情进展迅速，病死率较高，未经过有效治疗的患者，患儿常在1年内因重症感染或器官衰竭死亡。有研究表明，如果患儿在3.5个月左右和感染前进行移植，存活率可达90%以上 [2] ，新生儿筛查在国外已成功应用于早期识别SCID患儿 [15] ，但在国内尚未普及。本例患儿来我院就诊时已出现反复严重感染，经抗感染、免疫球蛋白及免疫抑制药物治疗后肺部感染基本控制，经基因检测确诊后立即行脐带血造血干细胞移植，移植后 + 19 d出现GVHD经积极治疗后好转，移植后+ 47 d患儿反复出现消化道出血，最终因循环衰竭死亡。尽管本病例移植失败，但在HSCT治疗Omenn综合征患者方面做出了尝试，并获得一定的临床经验。对于此类患者，在对于移植的时机、患儿的状态、选择合适的供体以及如何根据不同情况进行GVHD预防都很值得我们深入研究。从该病例患者诊疗过程可以给临床医生启示，Omenn综合征患者有独特的临床表现及免疫学特征，需早期识别，早期明确基因诊断，尽早在感染前行造血干细胞移植，是取得移植成功的关键。

6. 结论

综上所述，早期和快速诊断Omenn综合征至关重要，严重的脱屑性红皮病、脱发和反复感染是其早期和持续的症状，ＲAG1和ＲAG2基因突变均可引起该疾病，早期行造血干细胞移植可以提高患儿生存率。尽管近年来Omenn综合征的实验室和分子特征越来越清晰，但其诊断仍是基于临床基础，OS患者不仅受到免疫缺陷引起的机会性感染，还有自身免疫反应造成的器官损害。基因检测是确诊OS的重要手段，同时还应提倡应用新生儿SCID筛查技术。在过去的4到50年里，医学和科学界在认识、如何识别、管理和治疗出生时严重联合免疫缺陷疾病患者方面取得了巨大的进展，仍需继续努力，减少患儿长期死亡率和发病率。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目，项目编号：2020MS08130，项目名称：大黄黄连泻心汤调控miR-320、PI3K/Akt信号通路改善胰岛素抵抗的研究。

文章引用

周佳慧,尹 薇,刘 凡. 造血干细胞移植治疗Omenn综合征1例
Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Omenn Syndrome: A Case Report[J]. 临床医学进展, 2023, 13(02): 2861-2865. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.132404

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