¹青岛大学医学部，山东 青岛

²青岛市市立医院感染性疾病科，山东 青岛

收稿日期：2024年4月29日；录用日期：2024年5月22日；发布日期：2024年5月29日

摘要

目的：非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最重要的慢性肝脏疾病，其发生发展受遗传等因素影响。国外研究报道LIPA rs1051338是影响NAFLD发生的潜在位点，但在中国人群中尚未有报道。本研究拟探讨LIPA基因rs1051338位点多态性与中国北方汉族人群NAFLD发生风险的相关性，并揭示其对于血脂等指标的影响。方法：本研究采用病例对照研究方法，对比NAFLD组与健康对照组间LIPA rs1051338位点的等位基因及基因型分布之间的差异，并通过logistic回归模型分析LIPA rs1051338位点基因多态性与NAFLD易感性的关系。对比不同基因型携带者之间临床资料间的差异揭示该位点突变对于各种指标的影响。结果：LIPA rs1051338位点的等位基因和基因型在NAFLD组和健康对照组间的分布均无显著差异(P= 0.195和0.434)。二元logistic回归模型分析LIPA rs1051338位点基因多态性与NAFLD发生风险无显著相关。在全部受试者和NAFLD患者中，CA/CC基因型携带者的SBP、DBP和LDL水平较AA基因型携带者明显升高(P均<0.05)。结论：在我国北方汉族人群中，LIPA基因rs1051338位点多态性与NAFLD发生风险不具有相关性。在全部受试者和NAFLD患者中，CA/CC基因型携带者的SBP、DBP和LDL水平较AA基因型携带者明显升高。

关键词

非酒精性脂肪性肝病，基因多态性，LIPA rs1051338

Correlation Analysis of LIPA rs1051338 and Risk of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Chinese Han Population

Mengkun Li¹, Shuixian Du^2*

¹Medical Science Center, Qingdao University, Qingdao Shandong

²Department of Infectious Disease, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

Received: Apr. 29^th, 2024; accepted: May 22^nd, 2024; published: May 29^th, 2024

ABSTRACT

Objective: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become the most prevalent chronic liver diseases, and its occurrence and development are influenced by genetic factors. Foreign studies showed that LIPA rs1051338 was associated with the risk of NAFLD, but no related studies were reported in China. This study aims to explore the correlation between LIPA rs1051338 polymorphism and the risk of NAFLD in northern Han population China, and to reveal its influence on lipid and other indicators. Methods: A case-control study was conducted to compare the distribution of alleles and genotypes of LIPA rs1051338 between NAFLD group and healthy control group, and the relationship between LIPA rs1051338 polymorphism and the risk of NAFLD was analyzed by logistic regression model. Comparison of clinical data between carriers of different genotypes revealed the effect of LIPA rs1051338 polymorphism on various indicators. Results: There was no significant difference in the distribution of alleles and genotypes of LIPA rs1051338 between NAFLD group and healthy control group (P = 0.195 and 0.434). There was no significant correlation between LIPA rs1051338 polymorphism and the risk of NAFLD by binary logistic regression analysis. In all subjects and NAFLD patients, the levels of SBP, DBP and LDL in CA/CC genotype carriers were significantly higher than those in AA genotype carriers (all P < 0.05). Conclusion: There is no correlation between LIPA rs1051338 polymorphism and the risk of NAFLD in northern Han population, China. In all subjects and NAFLD patients, the levels of SBP, DBP and LDL in CA/CC genotype carriers were significantly higher than those in AA genotype carriers.

Keywords:Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Gene Polymorphism, LIPA rs1051338

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

据统计非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)影响全球近1/3人口，已成为世界范围内最常见的慢性肝脏疾病 [1] 。在美国和欧洲国家NAFLD已成为最常见的肝移植指征之一 [2] 。在我国，NALFD也同样取代病毒性肝病成为慢性肝病最重要的病因，同时NAFLD成为健康查体肝脏功能生化指标异常的首要原因 [3] 。除全球范围的广泛流行外，NAFLD的患病率也在迅速升高，与1990~2006年统计全球患病率25.26%相比，2016~2019年统计的全球患病率达38.00%，上升幅度达到50.4% [4] ；并且同期统计的超声诊断的NAFLD患病率也从25.16%上升到了34.59% [4] 。在地区分布上，NAFLD患病率也存在显著差异，患病率最高的是拉丁美洲(44.37%)，亚太地区(28.02%)和西欧(25.10%)患病率较低，包括我国在内的东亚地区(29.71%) NALFD患病率处于中等水平 [4] 。以目前形势来看，对NAFLD的预防和诊治成为全球范围有待解决的公共健康问题。

目前NAFLD发病机制尚需要进一步研究明确，之前得到较多认可的“二次打击学说”也被目前的“多重打击学说”所取代。多重打击学说认为，NAFLD受到胰岛素抵抗、脂肪组织所分泌的激素、营养状况、肠道菌群及遗传因素等共同影响 [5] ，并且中NAFLD的发生发展过程中，遗传因素也被发现起到越发重要的作用。

LIPA基因负责编码的蛋白质为溶酶体酸性脂肪酶(lysosomal acid lipase, LAL)，其可将受体介导内吞的脂蛋白相关胆固醇酯、甘油三酯(triacylglycerol, TG)水解为FA和游离胆固醇及甘油等物质 [6] ，是脂质代谢的重要组成部分。LAL活性的降低导致了溶酶体内脂质积累和胞浆中游离胆固醇降低 [7] 。这可以促进甾醇调节元件结合蛋白活性的增加 [8] ，导致脂肪生成、胆固醇生物合成和极低密度脂蛋白生成增加。此外，LAL活性下降会导致肝脏X受体介导的信号传导减少，导致胆固醇外排减少 [9] [10] 、胆固醇逆向转运 [11] ，从而引发血脂异常。LIPA基因突变造成的LAL活性下降与多种疾病相关，包括血脂异常/MetS [12] 、心血管疾病 [6] (cardiovascular disease, CVD)、NAFLD [13] 以及溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 [14] 。

2017年时Morris等人发现LIPA基因rs1051338位点罕见等位基因突变导致LAL结构改变，从而引发LAL水平和活性受到影响，进而对脂质代谢产生影响，最终引发心血管疾病发病 [15] 。2021年Andrea Pasta等人曾在NAFLD相关血脂异常患者中开展的研究中发现LIPA rs1051338位点罕见等位基因导致NAFLD患者甘油三酯和肝转氨酶水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低，并且与NAFLD患者更严重的脂肪变性程度独立相关 [16] 。

目前国内尚未开展LIPA rs1051338位点同NAFLD易感性的相关研究，本研究希望探究LIPA基因rs1051338位点单核苷酸多态性与中国青岛地区汉族人群NAFLD易感性的相关性，以完善NAFLD遗传易感性相关研究，为NAFLD发病机制及新的治疗方法提供思路。

2. 研究方法

2.1. 研究人群

本研究受试者均为2022年6月至2023年6月期间就诊于青岛市市立医院消化内科、感染性疾病科以及健康体检中心的患者和健康人群。受试者经肝胆胰脾肾超声评估肝脏情况，根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》进行NAFLD诊断 [17] ，达到诊断标准的患者纳入NAFLD组。健康对照组选取同期就诊的健康查体人群，经病史、查体及辅助检查排除NAFLD及明显疾病，纳入健康对照组。根据诊断标准对受试者人群进行筛选纳入320名受试者，包括NFALD组受试者214名和健康对照组106名。

2.2. 临床指标

受试者统一进行基本信息采集和身高、体重、血压的测量，并根据BMI = 体重(kg)/身高²(m)计算获得体质量指数(body mass index, BMI)。受试者经12小时以上禁饮食后抽取静脉血进行血液生化指标检测，具体包括：血清丙氨酸氨基转移酶(alanine amino transferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase, AST)、γ-谷氨酰转移酶(Gama-glutamyl transferase, GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、TG、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)等。同时留取血液样本提取基因组DNA并检测LIPA rs1051338位点基因型。

2.3. 统计学分析

本研究为病例对照研究，采用EPITOOLS在线工具并以如下数据计算样本量：暴露率为0.25010 (参考Andrea Pasta等人研究中提及全球次要等位基因频率)，可信区间设置为90%，把握度设置为0.8，当预设比值比为2时计算所需最小样本量为236，当预设比值比为2.5时所需最小样本量为130例，以此为目标进行受试者人群筛选。

本研究统计分析通过SPSS 26.0版软件进行数据统计分析。应用Pearson c²检验分别检测NAFLD组及健康对照组相关等位基因及基因型的分布是否满足Hardy-Weinberg (H-W)平衡定律，用以表明受试样本的群体代表性，以P > 0.05表明具备群体代表性。比较组间基因型和等位基因频率等定性资料是采用卡方检验(c²)，对于连续型定量资料经过方差齐性检验后，以均数 ± 标准差方式描述符合正态分布的变量，符合非正态分布的变量通过四分位数进行描述，即P50 (P25, P75)。比较两组之间连续型定量资料是否存在通过t检验进行组间比较，否则通过非参数检验进行比较。使用logistic回归模型评估LIPA rs1051338位点等位基因与NAFLD易感性之间的关系，并计算比值比(odds ratio, OR)及95%可信区间(95% credibility interval, 95%CI)。P < 0.05认为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. NAFLD组与健康对照组临床指标的比较

本研究共纳入NAFLD患者214例，其中男性109例(50.93%)，女性105例(59.07%)，年龄区间29~86 (52.75 ± 13.33)岁；纳入健康对照106名，其中男性53例(50%)，女性53例(50%)，年龄区间为19~68 (40.87 ± 12.77)岁。与对照组相比，NAFLD组受试者表现为较高的BMI、SBP、ALT、AST、GGT、ALP、TC、TG、LDL水平和较低的HDL水平。两组人群中性别、DBP、TG和LDL的差异无统计学意义(P均>0.05)，其余指标均具有显著差异(P均<0.05)。具体结果见表1。

表1. NAFLD组和健康对照组的临床资料对比

注：① 缩写：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、身体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清丙氨酸转移酶(ALT)、血清天冬氨酸转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；② 符合正态分布的资料通过均数 ± 标准差表示，符合非正态分布的资料用P50 (P25, P75)表示；③ 以P < 0.05的差异有统计学意义。

3.2. LIPA基因rs1051338位点Hardy-Weinberg遗传平衡分析

LIPA rs1051338位点根据测序法获得三种基因型：AA、CA、CC，NAFLD组中AA基因型携带者为93例，CA基因型携带者为95例，CC基因型携带者26例。其中AA、CA、CC基因型分别占NAFLD组43.46%、44.39%和12.15%。健康对照组中AA基因型携带者53例，CA基因型携带有44例，CC基因型携带9例，其中AA、CA、CC基因型分别占健康对照组的50%、41.51%和8.49%。对于LIPA基因rs1051338位点，NAFLD组和健康对照组Hardy-Weinberg平衡定律检验c²值分别为0.05和0.00，P值分别为0.97和1.00。本实验研究符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，具有群体代表性。具体结果见表2。

表2. LIPA基因rs1051338 Hardy-Weinberg遗传平衡检验

注：① 缩写：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；② 以P < 0.05为差异有统计学意义。

3.3. NAFLD组和健康对照组中LIPA rs1051338等位基因及基因型的频率分布比较

根据本研究测得的实验数据，LIPA基因rs1051338位点在NAFLD组和健康对照组之间的基因型分布频率差异不具有统计学意义(P = 0.434)，各等位基因型分布频率差异同样不具有统计学意义(P = 0.195)。见表3。

表3. LIPA rs 1051338位点基因型及等位基因频率分布

注：① 缩写：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；② 以P < 0.05为差异有统计学意义。

3.4. LIPA基因rs1051338基因多态性与NAFLD易感性分析

应用二元Logistic回归模型分析LIPA rs1051338位点基因多态性与NAFLD易感性的关系，结果如表4所示，LIPA rs1051338位点基因型及等位基因分布与NAFLD易感性无明显相关(等位基因OR = 1.266，95%CI：0.886~1.808，P = 0.195；显性模型OR = 1.301，95%CI：0.816~2.075，P = 0.296；隐性模型OR = 0.671，95%CI位0.302~1.488，P = 0.649)，经过对BMI、年龄、性别混杂因素进行校正后，LIPA rs1051338位点基因多态性与NAFLD易感性的相关关系仍无统计学意义(显性模型OR’ = 1.225，95%CI’：0.705~2.217，P’ = 0.471；隐形模型OR’ = 0.739，95%CI：0.302~1.810，P’ = 0.508)。

表4. NAFLD危险因素的Logistic回归分析结果

注：① 缩写：非酒精性脂肪肝(NAFLD)；② OR’、95%CI’、P’值分别为矫正年龄、性别、BMI后的OR、95%CI、P值；③ 以P < 0.05为差异有统计学意义。

3.5. 全部受试者人群中CA/CC基因型携带者与AA基因型携带者之间各项指标比较

在全部受试者人群中，LIPA基因rs1051338位点CA/CC基因型受试者相比较于AA基因型受试者，在BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL和LDL水平上较高，在ALT、AST、GGT和ALP水平上较低，其中差异具有统计学意义的仅有SBP、DBP和LDL (P均<0.05)，其余差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5. 全受试者人群中CA/CC基因型携带者与AA携带者各项指标比较

注：① 缩写：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、身体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清丙氨酸转移酶(ALT)、血清天冬氨酸转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；② 符合正态分布的资料通过均数±标准差表示，符合非正态分布的资料用P50 (P25, P75)表示；③ 以P < 0.05的差异有统计学意义。

3.6. NAFLD组人群中CA/CC基因型携带者与AA基因型携带者之间各项指标比较

在NAFLD患者中，对比NAFLD组患者不同基因型之间的各项指标发现，CA/CC基因型携带者的SBP、DBP、TC、HDL和LDL水平较高，BMI、ALT、AST、GGT、ALP、FPG和TG的水平较低。其中仅血压SBP、DBP与LDL差异存在统计学意义(P < 0.05)。见表6。

表6. NAFLD组人群中C等位基因携带者与非携带者各项指标比较

注：① 缩写：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、身体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清丙氨酸转移酶(ALT)、血清天冬氨酸转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；② 符合正态分布的资料通过均数±标准差表示，符合非正态分布的资料用P50 (P25, P75)表示；③ 以P < 0.05的差异有统计学意义。

3.7. 健康对照组中CA/CC基因型携带者与AA基因型携带者各项指标比较

在健康对照组人群中，对比于CA/CC基因型携带者，AA基因型携带者的年龄、BMI、SBP、DBP、AST、GGT、FPG和TG水平较低，ALT、ALP、TC、HDL和LDL水平较高，各项指标之间差异不显著(P均>0.05)。见表7。

表7. 健康对照组中CA/CC基因型携带者与AA携带者各项指标比较

注：① 缩写：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、身体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清丙氨酸转移酶(ALT)、血清天冬氨酸转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；② 符合正态分布的资料通过均数±标准差表示，符合非正态分布的资料用P50 (P25, P75)表示；③ 以P < 0.05的差异有统计学意义。

4. 讨论

本研究在320名青岛地区汉族人群中对LIPA rs1051338位点基因多态性与NAFLD发生风险的相关性进行了研究，结果显示该位点等位基因和基因型分布在NAFLD患者和健康人群之间的差异并无统计学差异，LIPA rs1051338位点基因多态性与NAFLD发生风险没有明显相关性。此结果与Andrea Pasta等人 [16] 的研究发现C等位基因与NAFLD脂肪变严重程度相关的结果存在差异，分析其中缘由，本研究受试者来自中国汉族人群，遵循2018版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》通过B型超声诊断NAFLD患者进行研究，B型超声诊断NAFLD敏感性低，难以避免对早期NAFLD；而Andrea Pasta研究对象为欧洲人群，并且受试者选择中低程度LALD样表现的患者，受试者人群的差异可能是导致不同研究结论的原因。并且根据Trent D. Evans等人 [18] 在构建不同的体外过表达体系发现在单核巨噬细胞系中携带该位点C等位基因可导致LIPA轻度过表达，但同时基因突变引发信号肽结构改变导致LAL活性减弱，两者共同作用导致LIPA rs1051338位点对于CAD发病的功能意义较小。既往也有多项CAD人群中开展研究发现LIPA rs1051338与内含子SNP之间存在连锁不平衡状态，这也为全细胞水平上LAL功能未显著丧失提供潜在的候选机制 [18] 。虽然本研究同上述研究受试者人群存在差异，但也可由此合理推测该位点对NAFLD发病风险影响较小，目前LIPA rs1051338位点多态性与NAFLD遗传易感性研究较少，具体相关性有待扩大试验进一步验证，此外该位点对于不同种族、不同地区人群中与NAFLD发生风险的相关性也需要进一步研究。

尽管本研究中并未发现LIPA rs1051338位点与NAFLD易感性相关，但全部受试者人群和NAFLD组CA、CC基因型携带者与AA基因型携带者相比血脂水平较高，其中LDL的差异具有统计学意义。此前研究表明在非脂肪组织中，随着脂质蓄积，其潜在细胞脂毒性会导致NAFLD炎症途径激活、细胞功能障碍及脂肪凋亡 [19] 。在受体介导内吞作用下，脂质不受调节的进入细胞，肝脏细胞中甘油三酯及胆固醇酯等水平升高出现脂质蓄积，肝脏细胞通过LAL将上述脂质水解为游离脂肪酸和游离胆固醇及甘油等以降低脂毒性对于细胞正常代谢的影响，反之当LAL功能异常则出现血脂代谢异常。受到细胞脂毒性的内在机制限制，细胞内游离胆固醇等脂质蓄积会导致胆固醇外流上调 [20] [21] 和游离胆固醇的再酯化形成无毒的、中性pH值的脂滴 [22] 。研究发现在适度脂质负荷条件下巨噬细胞源性泡沫细胞自噬作用增强，脂滴会被通过自噬作用呈递给溶酶体，并被溶酶体中脂肪酶水解，再通过ABCA1将水解后的脂质产物外排促进细胞内脂质动员 [10] 。而在慢性脂质暴露时，自噬体与溶酶体的融合能力则会衰减 [23] 。在胆固醇负载的巨噬细胞中，LAL同样对脂质外排起到关键作用，当LAL的化学抑制使外排水平减少50%以上 [10] [24] 。而在Morris等人的研究中发现rs1051338CC基因型受试者对脂质外排同样有所减少 [25] ，考虑也是因此导致LIPA rs1051338位点CA、CC基因型携带者LAL活性受抑制，从而导致在NAFLD组和全部受试者中LDL水平存在差异。脂质外排受阻条件下，肝细胞中升高的游离脂肪酸通过肉碱棕榈酰基转移酶1 (CPT1)与血浆游离脂肪酸一起进入线粒体，转化为酰基辅酶a。酰基辅酶a通过β氧化转化为乙酰辅酶a，进入三羧酸循环产生能量。过量FA进入线粒体氧化导致线粒体呼吸链的组分被电子异常还原，与氧发生反应，产生大量活性氧。活性氧进一步氧化脂质沉积形成脂质过氧化，上述过程可引发炎症小体激活，通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPAR-α)和促进TNF-α诱导的细胞死亡的间接作用等机制，推动NAFLD发生发展 [5] [26] [27] 。因此，LIPA基因多态性除通过影响脂质水解外，也可能间接影响到脂质过氧化等过程影响NAFLD发生和发展。

NAFLD由于脂质代谢异常引发的细胞内脂质蓄积，会导致β-氧化受损和线粒体功能障碍，引起炎症，从而引起氧化应激 [28] 。细胞中的游离脂肪酸在氧化产能过程中需要进入线粒体当中，其氧化产能过程中氧化呼吸链组分异常还原，导致在线粒体产生大量活性氧，导致肝脏细胞内线粒体等超微结构受到破坏。转氨酶作为非特异性细胞内酶，ALT主要分布于肝脏非线粒体细胞质中，AST在肝脏中较多分布，亚细胞定位主要在肝细胞线粒体中，在肝脏正常功能状态下血清转氨酶水平不会显著升高。随着肝细胞内脂质蓄积引发氧化应激，细胞炎症损伤状态导致肝细胞内膜通透性增加，细胞质中ALT和AST释放入血升高，从而在血清转氨酶水平上NAFLD组和健康对照组存在差异。反之亦然，由于LIPA rs1051338位点多态性对于细胞整体水平上不会引起LAL水平和活性差异，也就导致在本研究中表现出CA/CC基因型携带者与AA基因型携带者之间，在ALT等代表肝脏损伤程度的酶学指标上并未表现出显著差异。

本研究中在全受试者人群和NAFLD组中rs1051338位点CA/CC基因型携带者与AA基因型携带者相比，均表现出收缩压水平和舒张压水平较高，并且差异具有统计学意义。Morris等人发现该位点突变导致单核巨噬细胞系中LAL活性和水平下降 [25] ，引发单核巨噬细胞内脂质沉积并促进其向泡沫细胞分化，导致动脉粥样硬化斑块形成和进展，进而影响血压变化。众所周知，高血压作为NAFLD风险因素，同样不容忽视。尽管本研究中位点多态性对血压的影响与Frédéric等人在肥胖患者人群中发现的C等位基因携带者血压较低 [29] 相反，同样考虑到受试者人群差异，该位点对于血压的影响同样需要进一步扩大试验范围进行论证。

综上所述，LIPA rs10513338基因多态性与NAFLD易感性无明显相关性，但CA/CC基因型携带者较AA基因型携带者具有更高的SBP、DBP及LDL水平。由于本研究纳入受试者数量相对较少，后续需要在更大样本中对该位点多态性与NAFLD易感性的相关性进行验证。

5. 结论

在我国北方汉族人群中，LIPA基因rs1051338位点多态性与NAFLD发生风险不具有相关性。在全部受试者和NAFLD患者中，CA/CC基因型携带者的SBP、DBP和LDL水平较AA基因型携带者明显升高。

文章引用

李梦昆,杜水仙. 中国汉族人群LIPA rs1051338位点多态性与非酒精性脂肪性肝病发病风险的相关性分析
Correlation Analysis of LIPA rs1051338 and Risk of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Chinese Han Population[J]. 临床医学进展, 2024, 14(05): 1891-1901. https://doi.org/10.12677/acm.2024.1451631

参考文献