吉林大学第一医院，小儿心血管科，吉林 长春

收稿日期：2020年12月16日；录用日期：2021年1月5日；发布日期：2021年1月20日

摘要

川崎病(Kawasaki disease, KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种病因不明，以免疫系统活化和血管内皮系统广泛损害为特征的急性自限性疾病。目前由于KD缺乏特异性实验室诊断以及特异性病理学特征，因此其诊断依赖于临床诊断标准的判定。不完全川崎病(Incomplete Kawasaki disease, IKD)因临床表现不完全，容易被漏诊或误诊，未及时给予有效治疗，从而增加冠状动脉病变(Coronary artery lesions, CAL)的发生率。本文就不完全川崎病的诊断和治疗进行综述。

关键词

不完全川崎病，川崎病，冠状动脉病变

Diagnosis and Treatment of Incomplete Kawasaki Disease

Yu Zhang, Lianhua Jin, Jinhua Piao^*

Department of Pediatric Cardiology, The First Hospital of Jilin University, Changchun Jilin

Received: Dec. 16^th, 2020; accepted: Jan. 5^th, 2021; published: Jan. 20^th, 2021

ABSTRACT

Kawasaki disease (KD), also known as mucocutaneous lymph node syndrome (MCLS), is an acute self-limited disease with unknown etiology and characterized by immune system activation and extensive damage to the vascular endothelial system. At present, due to the lack of specific laboratory diagnosis and specific pathological features of KD, its diagnosis relies on the determination of clinical diagnostic criteria. Due to its incomplete clinical manifestations, incomplete Kawasaki disease (IKD) is easy to be missed or misdiagnosed, and not timely given effective treatment, thus increasing the incidence of coronary artery lesions (CAL). This article reviews the diagnosis and treatment of incomplete Kawasaki disease.

Keywords:Incomplete Kawasaki Disease, Kawasaki Disease, Coronary Artery Lesions

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1. 引言

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种病因不明，好发于儿童的急性血管炎性疾病。通常具有自限性，在没有适当治疗的情况下，发热和急性炎症表现可持续平均11日 [1]。冠状动脉病变(Coronary artery lesions, CAL)是其最严重的并发症，可形成冠状动脉瘤或冠状动脉扩张。未经治疗的KD患儿冠状动脉病变的发生率达15%~25%，在发达国家已成为儿童获得性心脏病的主要病因，经静脉输注免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)治疗，冠状动脉病变的发生率可降至4%左右 [1] [2]。据调查报道 [3]，近年来不完全川崎病(Incomplete Kawasaki disease, IKD)病例逐渐增多，且相对于完全川崎病(complete Kawasaki disease, CKD)来说，因延迟诊断与治疗，更易发生冠状动脉病变，预后更差。因此，早期识别及诊断不完全川崎病并及时给予有效治疗十分重要。

2. 定义

疑似川崎病但并不完全满足诊断标准(即，发热 ≥ 5日，在以下５项川崎病的临床表现特征中仅具有２项或3项：1) 四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期指趾端膜状脱皮；2) 多形性皮疹；3) 双侧球结膜弥漫性充血，非化脓性；4) 口唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头突起、充血呈杨梅舌；5) 颈部淋巴结非化脓性肿大。)的患儿可能患有不完全川崎病。同时需除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱性或水疱性皮疹、全身淋巴结肿大或脾肿大 [2]。婴儿发热 ≥ 7日且无其他原因可以解释者需要考虑不完全川崎病的可能 [2]。

3. 流行病学

在日本、韩国、中国等东北亚国家，KD的发病率是美国和欧洲的10~30倍，但日裔美国人在美国的发病率与日本一样高 [4]。日本和韩国的全国性调查结果显示2014年KD的发病率每10万 < 5岁儿童分别为308.0和194.7，中国北京采用问卷调查法结果显示为116.6 [4] [5]。近年来KD的发病率在许多国家尤其是亚洲国家内仍呈明显上升趋势，其季节流行性也较为显著。随着对KD认识的不断深入，发现IKD的病例逐渐增多，但其发生率尚不确定。韩国的一项研究结果显示IKD的比例从2000~2004年的26.4%上升到2010~2014年的46.2% [6]。我国上海市的一项回顾性分析2013~2017年4452例KD患者的临床资料，发现IKD占KD患者的比例为35.1% [7]。与年龄较大的儿童相比，婴儿中IKD更为常见，其原因可能是由于未成熟的免疫系统导致对血管炎的反应减弱 [8]。川崎病很少见于青少年及成人，但相比于儿童，青少年及成人中不完全川崎病往往更加常见，国外的一项研究分析结果显示1150例KD患者中IKD的比例在10岁以下的儿童和青少年分别为29%和59%，另有一项成人川崎病10例报告中6例满足不完全川崎病的标准 [9] [10]。国内相关研究发现，不完全川崎病患儿具有遗传易感性，在汉族人群中BLK基因SNP位点与此相关 [11]。

4. 临床表现

川崎病的临床表现是动态演变的，可以集中出现也可以分散出现，可以早期出现后期消退，也可以早期隐匿后期出现，可以持续出现，也可以一过性出现 [12]。花旺 [12] 收集了浙江大学医学院附属儿童医院2009~2014年连续6年川崎病病例，共有1364例在入院时符合IKD诊断标准，分析发现有19.9% (272/1364) IKD患儿在住院过程中逐渐出现并达到5~6个主要临床表现，符合KD诊断标准。Cedric Manlhiot等人 [13] 研究表明不完全川崎病患者的临床表现和疾病结局与完全川崎病患者非常相似。完全和不完全的KD似乎是同一枚硬币的不同面，即同一疾病的两端，并不代表不同的疾病实体，只是出现时的症状和体征有所不同。发热至少持续5日是一种共同的表现，IKD比CKD发热持续时间更长，诊断延迟 [14]。王秀英 [15] 回顾性调查研究了1984年6月~2009年6月共88例IKD病例，发现其最常见的临床表现为球结膜炎(74%)、唇、口腔黏膜改变(68%)和皮疹(51%)，其次颈部淋巴结肿大和手足硬肿发生的比率为40%和17%。刘远威 [16] 统计分析了2014年1月~2019年8月共70例IKD病例，结果显示常见的主要临床表现依次为结膜非渗出性充血(46%)、口唇潮红或皲裂(41%)、多形性皮疹、肢端膜状脱皮、杨梅舌、手足硬肿及颈部淋巴结肿大。另有IKD与CKD患儿的临床特点对比研究发现IKD组患儿的肢端变化、结膜充血及颈部淋巴结肿大的发生比例均显著低于CKD组 [17] [18]。韩国的一项研究 [6] 中发现，在IKD中，有65.4%的患者(149/228例)有3种诊断体征，34.6%的患者(79/228例)有 ≤ 2种诊断体征。日本的一项报告 [19] 在9年期间对242例因川崎病入院治疗的患儿进行了研究，发现多达90%的IKD患儿未见淋巴结肿大，而这一临床表现在CKD患儿中占40%~50%。皮疹的发生率为50%。黏膜改变可见于90%以上的CKD或IKD患儿。大约40%IKD患儿无肢端改变。相比之下，仅约15%的CKD患儿未出现掌跖红斑、手足硬性水肿或指趾端膜状脱水皮。有研究 [20] 表明卡介苗接种部位出现红斑或硬结是诊断婴幼儿及大龄儿童川崎病的有效线索，且以婴幼儿发生率较高。

5. 诊断

不完全川崎病的诊断有赖于临床判断及实验室检查结果支持。根据美国心脏协会(American Heart Association, AHA)和美国儿科学会(American Academy of Pediatrics, AAP)制订的不完全川崎病的评估流程图来帮助诊断不完全川崎病，AHA对医疗专业人员的科学声明简化了其流程图，图1 [21]。

图1. 不完全川崎病的诊断评估图

补充实验室标准包括：1) 与年龄相对应的正细胞正色素性贫血；2) 发病7日后血小板计数 ≥ 450,000个/μL；3) 无菌性脓尿(尿白细胞 ≥ 10个/高倍镜视野)；4) 外周血白细胞计数 ≥ 15,000个细胞/μL；5) 血清丙氨酸氨基转移酶水平升高；6) 血清白蛋白 ≤ 3 g/dL。阳性超声心动图：满足以下三个条件中的任何一个：1) 冠状动脉瘤；2) 冠状动脉左前降支(LAD)或右冠状动脉(RCA)的Z值 ≥ 2.5；3) ≥3个具有诊断意义的特征：LAD或RCA的Z值为2~2.5、左室功能降低、瓣膜轻度反流(主要见于二尖瓣)、心包积液。

川崎病急性期NT-pro BNP水平升高，提示全身炎症反应和血管通透性增加，值得注意的是亚临床心肌炎是川崎病早期的共同特征，无论有无冠状动脉受累，NT-pro BNP是川崎病心肌而非冠状动脉受累的标志 [22]。相关研究 [23] 发现血浆中NT-pro BNP水平在IKD急性期显著增高，建议使用其作为急性期的IKD辅助诊断标志物，可应用于不明原因发热疑似KD的患者。在一项 [24] 婴儿中完全与不完全川崎病的队列研究中，发现不完全川崎病中AST明显升高，因此AST水平可能对早期识别不完全川崎病婴儿有所帮助。近期文献报道称 [25]，除了血小板数量升高外，血小板活化可能是川崎病各种相关并发症的主要决定因素，并且血小板衍生微粒(PDMP)水平可能作为一种新的血小板活化和血管炎的生物标志物应用于川崎病患者。同时也证实了抗血小板治疗的合理性。

6. 治疗

对于诊断明确的不完全川崎病的治疗，同完全川崎病的治疗方案一致，应在发病10天内诊断后尽快给予大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗，若延迟诊断，病情10天后仍有持续发热而无其他解释原因，或者冠状动脉异常并伴有持续的全身性炎症，则可以合理应用IVIG治疗，恢复期根据患儿冠状动脉受累情况进行长期治疗及随访 [21]。据相关研究结果显示，即使诊断不明确也要对存在风险的儿童进行治疗，这样的做法可能使不完全川崎病患儿发生冠状动脉瘤的比率降低 [26]。日本学者对第17次，第20次，第23次及第24次全国性川崎病调查的数据进行了比较分析 [27]，发现IKD患者的CAL的发生率仍高于CKD患者，但这一差异因IKD患者接受IVIG治疗以及接受早期治疗(发病第5天前静脉注射丙种球蛋白)的比例增加而减小，并且主要临床表现的数量与CAL的发生率呈反比关系。考虑到大多数IKD患者无论是否发生CAL已接受IVIG治疗，如此积极的治疗可能是导致IKD患者CAL的发生率降低的原因。超声心动图是诊断过程中的重要组成部分，一些IKD患者最终通过检测到CAL来诊断，如果没有CAL，一些IKD患者可能无法诊断与治疗，因此，对于临床表现较少的IKD患者显示出较高的CAL的发生率是合理的。在川崎病的超声心动图中，冠状动脉扩张及冠状动脉瘤是众所周知的表现，但左室功能降低、瓣膜轻度返流、心包积液也具有提示作用。在长期发热的患者中，尽管没有主要的临床表现，也通常行超声心动图检查以鉴别诊断。

7. 预后

川崎病是一种自限性疾病，多数预后良好。不完全川崎病因延迟诊断与治疗，更易发生冠状动脉病变，预后较完全川崎病差。川崎病的远期管理很重要，尤其是对血栓的预防和冠状动脉的监测。

总之，儿科医生在临床工作中遇到任何年龄的患者出现不明原因持续至5日的发热，其表现特点与川崎病相似，但并没有完全符合川崎病的诊断标准，以及不足6月龄的患儿出现不明原因发热，并持续至7日(即使无川崎病的临床表现)都应怀疑不完全川崎病的可能，那么即使缺乏该病的其他临床表现，也应及时进行超声心动图检查和/或使用静脉用免疫球蛋白治疗，并使其从中获益，降低冠状动脉病变的发生率，不断提高川崎病的诊治及管理水平。

文章引用

张 羽,金莲花,朴金花. 不完全川崎病的诊断和治疗
Diagnosis and Treatment of Incomplete Kawasaki Disease[J]. 临床医学进展, 2021, 11(01): 174-179. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.111025

参考文献