山东大学第二医院心血管内科，山东 济南

收稿日期：2023年12月27日；录用日期：2024年1月21日；发布日期：2024年1月30日

摘要

难治性高血压以盐敏感性增加引起的夜间血压升高为主要特征，是心血管不良事件的主要可控危险因素之一，其治疗目前依旧是一个具有挑战性的临床问题。沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是一种新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，其在降压及逆转心室重塑中的优势已被证实。此外，相比于白天血压，其对夜间血压改善更为显著。因此，结合先前研究我们考虑LCZ696可能是一种治疗难治性高血压的潜在有效药物，不仅可以用于难治性高血压的二级预防，还可能有效延缓难治性高血压向心衰的进展。现就LCZ696药理作用及其在高血压尤其是难治性高血压中的应用进行综述，以期为难治性高血压的治疗提供新的临床思路。

关键词

沙库巴曲缬沙坦，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，难治性高血压，夜间高血压，综述

Research Progress of Sacubitril/Valsartan in the Treatment of Patients with Resistant Hypertension

Lixue Song, Juan Wang^*

Department of Cardiology, The Second Hospital of Shandong University, Jinan Shandong

Received: Dec. 27^th, 2023; accepted: Jan. 21^st, 2024; published: Jan. 30^th, 2024

ABSTRACT

Resistant hypertension (RHTN), characterized by increased nocturnal blood pressure (BP) induced by elevated salt sensitivity, is a significant controllable risk factor for adverse cardiovascular events. The treatment of RHTN is still a challenging clinical problem. Sacubitril/valsartan (LCZ696), an angiotensin receptor neprilysin inhibitor, has been demonstrated to effectively reduce BP and reverse ventricular remodeling. Besides, the decrease in nocturnal BP caused by LCZ696 was more significant than that of daytime BP. Thus, based on previous research, we propose that LCZ696 could be a potentially effective drug for RHTN, which may not only be used as the secondary prevention of RHTN, but also slow the progression from RHTN to heart failure. This review describes the pharmacological effects of LCZ696 and gives an overview of its application in the treatment of hypertension especially in RHTN in order to provide a new clinical idea for the treatment of RHTN.

Keywords:Sacubitril/Valsartan, Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, Resistant Hypertension, Nocturnal Hypertension, Summary

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1. 引言

高血压是最常见的心血管疾病危险因素之一。难治性高血压(Resistant hypertension, RHTN)作为一种特殊类型的高血压，表现为多种降压药物仍难以控制达标的高血压，主要特征是夜间高血压及盐敏感性 [1] 。截至目前，难治性高血压的治疗依旧是高血压综合防治中一个棘手且具有挑战性的难题。沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是一种新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI)，它可以提高脑钠肽水平，发挥排纳利尿作用，改善盐敏感性，降低夜间血压，是难治性高血压患者的潜在有效药物。本综述概述了LCZ696在难治性高血压患者中的临床获益，以期为LCZ696在顽固性高血压中的应用提供临床依据。

2. RHTN的概述

RHTN指的是即使服用了足量且合理搭配的包括利尿剂在内的3种或3种以上降压药，血压仍难以控制达标(<140/90 mmHg)，或至少应用四种降压药血压才能得到有效控制 [1] ，它是许多临床医师面临的一个具有挑战性的问题 [2] 。无论RHTN患者血压是否控制达标，其冠心病、高血压性心脏病和慢性心力衰竭的发病率远高于更容易达到控制的高血压 [3] 。此外，RHTN与心血管疾病患者的不良预后及死亡风险增加息息相关 [4] [5] 。近年来随着生活方式的改变与社会经济的发展，顽固性高血压的发病率呈明显上升趋势，在接受治疗的高血压患者中难治性高血压患病率高达10% [6] ，特别是人口老龄化与生活方式的改变，以高血压为主的心脑血管疾病患者数量逐年增加 [7] 。因此，积极有效地控制血压已经成为临床治疗重点。

难治性高血压主要的发病机制是肾素–血管紧张素–醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)过度激活，交感神经系统活性增强及醛固酮相对升高所引起的水钠潴留及血容量增加 [8] [9] 。RAAS及交感神经系统过度激活，一方面可以使外周血管阻力升高，加重水钠潴留，增加心脏负荷，引起心血管重塑，使得动脉僵硬度增加，引起心室肥厚、心肌纤维化，进一步损害心血管功能；另外一方面可以激活自身免疫系统，产生大量炎症因子，导致血压升高，引起相应组织器官炎性损伤。醛固酮可以直接作用于血管壁平滑肌细胞，使得血管收缩，同时也可以直接作用于肾小管上皮细胞，造成体内水钠平衡调节紊乱。

此外，夜间高血压及盐敏感性增加也是难治性高血压的重要特征。Mohammed等人通过监测24小时动态血压发现大多数难治性高血压患者存在夜间高血压 [10] 。未能有效控制的夜间高血压也是难治性高血压心血管风险明显增加的重要原因之一。Eduardo等人在难治性高血压患者中开展的观察性研究表明通过降低饮食中的钠摄入量可有效降低患者的收缩压和舒张压 [11] 。

3. LCZ696的药理作用

LCZ696是一种新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体AHU377按1:1的比例，以钠盐复合物的形式结合形成的共晶体药物，具备独特的双通道机制，在理化特性、药代动力学、药理作用及临床疗效等方面具有独特优势 [12] [13] 。它可以有效降低心力衰竭、高血压患者的病死率及再住院率，受到了国内外临床医师的广泛关注 [14] 。

其中，AHU377作为一种前体药物，进入体内后可通过酯酶代谢成为活性产物LBQ657，从而发挥脑啡肽酶抑制剂的作用 [15] 。脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，可催化降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素I (ATI)和血管紧张素II (ATII)、内皮素-1在内的多种肽类。脑啡肽酶抑制剂可通过阻断脑啡肽酶清除利钠肽这一过程，使得内源性利钠肽水平增加。利钠肽具有强效的利钠作用，可作为血管扩张剂，抑制醛固酮分泌并抑制交感神经活性 [16] 。但是正如上文所提及的，血管紧张素同样是脑啡肽酶的作用底物，这使得AHU377在升高利钠肽的同时增加了血管紧张素水平。缬沙坦作为血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)的一种，可以有效抑制RAAS活性，舒张血管、降低外周血管阻力，排钠利尿，减轻心脏负荷。AHU377和缬沙坦结合的共晶体结构使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障了两者药效发挥的同步一致性，有效抵消了脑啡肽酶抑制引起的RAAS激活效应，抑制了ATII水平升高相关的不良反应，使得血压降低，改善动脉僵硬度，逆转心脏肥大和纤维化。

奥帕曲拉是首个被研发出来血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)和脑啡肽酶抑制剂，先前研究表明在高血压患者中，奥帕曲拉的降压效果显著优于单独应用ACEI [17] ，但是奥帕曲拉在降压的同时增加了血管性水肿风险，这使得奥帕曲拉已被停用 [18] 。其中的主要原因是ACE和脑啡肽酶均可降解缓激肽，上述两种酶的活性被抑制导致了缓激肽显著蓄积从而引起血管性水肿。相比之下，LCZ696采取缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体AHU377的联合，直接阻断ATII，而不是通过抑制ACE来发挥作用，有效降低了血管性水肿的发生率。现有的研究也已表明，即使应用大剂量LCZ696 (400 mg/d)治疗，患者血管性水肿的风险也并没有显著增加 [19] [20] 。

LCZ696可以有效降低射血分数降低心衰患者的心血管死亡率。PRARDIGM-HF研究聚焦于LVEF < 40%高血压及射血分数降低的心衰(HFrEF)患者，前瞻性地比较了ARNI与ACEI治疗对心力衰竭死亡率和发病率的影响，研究结果提示LCZ696在降低心力衰竭死亡和住院风险方面优于ACEI类降压药物 [21] 。除此之外，该研究还关注了LCZ696的安全性，结果表明LCZ696组低血压和非严重血管性水肿发生率有所增加，但不严重，而肾功能受损、高血钾和咳嗽的发生率则相对较低，提示LCZ696的安全性良好。截止目前，FDA和CHMP都批准了LCZ696作为HFrEF治疗的一线用药。

此外，在血压易于控制的患者中，LCZ696已被证明可有效降低I至II级高血压患者的收缩压及舒张压，并且这种降压效果可持续24小时，同时不会出现明显的血管性水肿等不良反应 [19] [20] [22] - [27] 。24小时动态血压监测结果提示，每日一次应用不同剂量的LCZ696 (从低剂量100 mg/d到高剂量400 mg/d)除了可以降低诊室血压及家庭自测血压之外，还可以降低高血压患者的24小时动态血压，包括夜间及清晨血压 [19] [20] 。在与其他药物联用时，该药物的降压效果更为显著 [22] [26] 。PARAMETER研究聚焦于LCZ696对老年高血压患者中心血流动力学的影响，该研究结果表明，在以收缩压升高及脉压增宽为特征的老年高血压患者中，LCZ696在降低中心收缩压方面优于ARB [24] 。基于LCZ696优越的降压效果及安全性，其已被推荐作为降压药物使用。

4. LCZ696在难治性高血压患者中的应用

正如前文所提及的，难治性高血压重要的发病机制是交感活性增加、RAAS过度激活及醛固酮水平升高。从药理作用机制来说，LCZ696作为血管紧张素受体及脑啡肽酶双重抑制剂，可以有效抑制RAAS活性，降低醛固酮水平，同时通过抑制脑啡肽酶使内源性利钠肽增加，排钠利尿，扩张外周血管，并在一定程度上降低交感神经活性，有效发挥优于ACEI/ARB药物的降压作用。

现有的临床证据也证实了LCZ696在难治性高血压中的降压作用 [28] 。Jackson等人回顾性比较了PARAGON-HF研究中LCZ696对HFpEF患者“明显顽固性高血压”的影响，并对比了其与缬沙坦的降压效果 [29] 。研究结果表明无论是在明显顽固性高血压患者中[−4.8 (−7.0~−2.5) mmHg vs 3.9 (−6.6~−1.3)] mmHg还是在明显MRA难治性高血压患者中[−8.8 (−14.0~−3.5) mmHg vs −6.3 (−12.5~−0.1) mmHg]，LCZ696组第4周和第16周时的收缩压降低幅度均比缬沙坦组更大。并且在第16周时，LCZ696组相比于缬沙坦组血压控制达标率更高。Li等的研究也提示LCZ696优于ARB类药物的降压效果。该研究纳入76名难治性高血压患者，所有患者经过4周筛查期后停用原治疗方案中的ARB类药物进入LCZ696治疗期，结果表明4周治疗结束后，无论是诊室血压还是24小时动态血压均显著降低。在治疗8周后，诊室血压达标率高达74.2% [30] 。此外，一项体内研究结果提示LCZ696相比于缬沙坦更能显著降低盐敏感小鼠的血压，且通过定量监测尿钠水平及通过遥测系统监测交感神经活动度发现，LCZ696额外的降压效果与尿钠排泄增加及交感神经活性受抑相关 [31] 。上述研究结果均提示LCZ696是难治性高血压的潜在有效降压药物。

此外，血压控制不佳会诱发长期靶器官损伤，包括心脏、脑和肾脏损伤，使得主要不良心血管事件的发生率增加，并影响生活质量和临床预后。研究发现，除了降压作用之外，LCZ696的临床优势还体现在其对心、脑、肾血管的保护和改善作用 [32] [33] [34] 。一项随机临床试验前瞻性地比较了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在难治性高血压治疗中对心功能的影响。结果表明，LCZ696联合苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪可提高左心室射血分数，降低E/e'，减小左心房直径，改善心脏收缩和舒张功能，并且相比于缬沙坦，LCZ696对难治性高血压患者左心室射血分数的改善更为显著(P < 0.05) [35] 。改善心脏重塑，保护心脏功能，也是我们可以选择使用LCZ696联合其他药物治疗RHTN的重要原因。一项在血液透析的难治性高血压患者中开展的前瞻性研究结果同样提示LCZ696的逆转心室重塑作用，并且在有效改善心脏结构和功能的同时，安全性高，耐受性良好 [36] 。

5. 小结

LCZ696可以降低HFrEF患者的心血管死亡率，此外还被指南推荐用作降压药物使用。最新的临床证据表明，其可以有效降低难治性高血压患者的诊室血压及动态血压，并具有降压之外的靶器官保护作用，可以有效逆转心室重塑，减少心血管不良事件发生率，是治疗顽固性高血压的潜在有效药物。但LCZ696的心血管保护作用机制尚不明确，未来有待进一步研究。

文章引用

宋丽雪,王 娟. 沙库巴曲缬沙坦在难治性高血压患者中的研究进展
Research Progress of Sacubitril/Valsartan in the Treatment of Patients with Resistant Hypertension[J]. 临床医学进展, 2024, 14(01): 1815-1820. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.141258

参考文献