湖北中医药大学，湖北 武汉

收稿日期：2022年12月7日；录用日期：2023年1月6日；发布日期：2023年1月16日

摘要

目的：采用系统评价方法评价膈下逐瘀汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效。方法：检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFangData)、重庆维普全文数据库(VIP)、PubMed等资料库从建库至2022年11月的所有文献，选用膈下逐瘀汤联用ETV治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的随机对照观察(RCT)，进行偏倚风险评价和使用RevMan 5.4版软件进行meta分析。结果：最终纳入10篇RCT，包含2081例患者，其中观察组1043例，对照组1038例。Meta分析结果提示：血清透明质酸HA [MD = −94.95, 95%CI = −116.2~−73.68, Z = 8.75 (P < 0.00001)]、层粘连蛋白LN [MD = −19.18, 95%CI = −25.94~−12.41, Z = 5.55 (P < 0.00001)]、III型前胶原PCIII [MD = −19.18, 95%CI = −25.94~−12.41, Z = 5.55 (P < 0.00001)]、IV型胶原IV-C [MD = −22.41, 95%CI = −28.85~−15.96, Z = 6.81 (P < 0.00001)]、天门冬氨酸氨基转移酶AST [MD = −15.67, 95%CI = −23.24~−8.09, Z = 4.05 (P < 0.00001)]、丙氨酸氨基转移酶ALT [MD = −14.66, 95%CI = −23.14~−6.18, Z = 3.39 (P < 0.00001)]、腹痛积分[MD = −0.51, 95%CI = −0.58~−0.43, Z = 12.97 (P < 0.00001)]、胁痛积分[MD = −0.46, 95%CI = −0.54~−0.38, Z = 11.23 (P < 0.00001)]、乏力积分[MD = −0.28, 95%CI = −0.51~−0.05, Z = 0.02 (P = 0.02)]。两组患者在改善TBIL、ALB方面，差异无统计学意义(P > 0.05)。结论：膈下逐瘀汤联用ETV在改善HA、LN、PC-III、IV-C、AST、ALT、中医症候积分(胁痛、腹胀、乏力)方面明显优于单用恩替卡韦。安全性分析结果提示两组均未出现明显严重不良反应。结论：高疗效性和高安全性是膈下逐瘀汤联用ETV治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的独特之处；随着现代医学进步，尚需要更多严谨的大数据样本、高质量的双盲试验来充分评估其有效性。

关键词

膈下逐瘀汤，恩替卡韦，慢性乙肝肝纤维化，Meta分析

Meta-Analysis of Clinical Efficacy of Gexia Zhuyu Decoction Combined with Entecavir in the Treatment of Chronic Hepatitis B Cirrhosis

Song Peng, Qilin Dong, Shenghui Zhao

Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan Hubei

Received: Dec. 7^th, 2022; accepted: Jan. 6^th, 2023; published: Jan. 16^th, 2023

ABSTRACT

Objective: To evaluate the efficacy of Gexia Zhuyu Decoction combined with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B fibrosis by systematic evaluation. Methods: Retrieved all literatures from CNKI, WanFangData, Chongqing VIP Full-text Database, PubMed and other databases from establishment to November 2022. A randomized controlled observation (RCT) on the treatment of chronic hepatitis B fibrosis with Gexia Zhuyu Decoction combined with ETV was used to evaluate the risk of bias and meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software. Results Ten RCTS were included, including 2081 patients, with 1043 patients in the observation group and 1038 patients in the control group. The results of meta-analysis suggest that: Serum hyaluronic acid HA [MD = −94.95, 95%CI= −116.2~73.68, Z = 8.75 (P < 0.00001)], laminin LN [MD = 19.18, 95% CI = 25.94~12.41, Z = 5.55 (P < 0.00001), collagen type III before PC III [MD = 19.18, 95% CI = 25.94~12.41, Z = 5.55 (P < 0.00001), collagen type IV IV-C [MD = 22.41, 95%CI = 28.85~15.96, Z = 6.81 (P < 0.00001), aspartate amino transferase AST [MD = −15.67, 95%CI = −23.24~−8.09, Z = 4.05 (P < 0.00001)], alanine aminotransferase ALT [MD = 14.66, 95%CI = 23.14~6.18, Z = 3.39 (P < 0.00001)], abdominal pain points [MD = 0.51, 95%CI = 0.58~0.43, Z = 12.97 (P < 0.00001)], pain points about [MD = 0.46, 95%CI = −0.54~0.38, Z = 11.23 (P < 0.00001)], weak points [MD = 0.28, 95%CI = 0.51~0.05, Z = 0.02 (P = 0.02)]. There was no significant difference in TBIL and ALB between the two groups (P > 0.05). Conclusion: The effect of ETV combined with Qiyu Decoction on HA, LN, PC-III, IV-C, AST, ALT and TCM symptom score (hypocholic pain, abdominal distension and fatigue) was significantly better than entecavir alone. Safety analysis results indicated that there were no obvious serious adverse reactions in the two groups. Conclusion: High efficacy and safety are the unique features of Gexia Zhuyu Decoction combined with ETV in the treatment of chronic hepatitis B fibrosis. With modern medical advances, more rigorous large data samples and high- quality double-blind trials are needed to fully evaluate its effectiveness.

Keywords:Gexia Zhuyu Decoction, Entecavir, Hepatic Fibrosis of Chronic Hepatitis B, Meta-Analysis

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化、肝癌发展的重要阶段，其中由乙型肝炎病毒(HBV)持续复制损伤肝脏所致的肝纤维化占据重要地位。相关研究报道表明，早期的肝纤维化能够逆转，及早的干预和阻止肝纤维化的发展为治疗该病的关键 [1]。核苷类似物作为治疗HBV主要手段，已取得重大临床突破，但仍存在不足之处。其中恩替卡韦(ETV)是治疗乙肝肝硬化的一线用药，能够有效的控制HBV复制、降低肝硬化及肝癌的发生率，改善肝纤维化，但其耐药性和停药后的复发以及导致乳酸酸中毒等不良反应仍值得关注 [2]。中药由于成分复杂而广泛，能够多途径、多靶点的发挥独特治疗作用 [3]。膈下逐瘀汤作为治疗肝纤维化的代表方，已在慢性乙型肝炎肝纤维化治疗中取得较好的效果，其主要药物组成包括川芎、元胡、丹皮、赤芍、柴胡、香附、当归等。近来大量相关文献报道表明，在治疗慢性乙型肝炎肝纤维化方面，膈下逐瘀汤联用ETV疗效显著。但是一直以来并没有高质量的系统评价和证据对其进行论述。因此本文按照循证医学原则，全面检索符合纳入标准的随机对照试验(RCT)的文献，对其进行系统评价和荟萃分析，客观验证膈下逐瘀汤联用恩替卡韦的有效性与安全性，为以后的临床提供一定的参考。

2. 资料与方法

2.1. 纳入与排除标准

2.1.1. 研究类型

截止到2022年11月已发表的膈下逐瘀汤联合ETV治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的RCT。

2.1.2. 研究对象

慢性乙型肝炎肝纤维化患者，要求符合诊断标准 [4]。

2.1.3. 干预措施

观察组为膈下逐瘀汤 + ETV联合治疗，对照组为ETV单独治疗。

2.1.4. 排除标准

① 文献类型：个人经验性文献、综述、系统评价；② 样本量：小于10例；③ 实验类型：动物研究或非RCT；④ 干预措施：另外采用其他治疗方法；未设置对照组；对照组是自身或者前后对照；⑤ 患者有其他系统严重疾病，或甲、丙肝等病毒性肝炎及肝癌等其他肝病，以及因饮酒、药物、自身免疫等其他非乙型肝炎导致的肝硬化等；⑥ 数据错误、或缺失而不能获取充分统计结果的文献及研究方案不完整；⑦ 重复发表。

2.1.5. 纳入的结局指标

1) 肝纤维化相关指标：血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶原(PC-III)、IV型胶原(IV-C)。

2) 肝功能相关指标：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)。

3) 临床症候积分：腹胀积分、乏力积分、胁痛积分，依轻重程度分为0~3分。

4) 不良反应。

5) 发表偏倚。

2.2. 检索策略

采用计算机检索的方式，以“膈下逐瘀汤”“乙型肝炎肝纤维化”为关键词或主题词在CNKI、万方、重庆维普、CBM、Pumed等数据库检索；基于PICOS原则，检索主题关键词“P (population)：肝硬化、肝纤维化”“I (intervention)：膈下逐瘀汤 + 恩替卡韦”“C (comparison)：恩替卡韦”“0 (outcome)：肝纤维化相关指标”“S (study)：随机对照试验”，进一步结合主题词自由词和全篇的方式，并将所有的相关文献下载，确保没有任何遗漏，设定检索期限为建库至2022年11月。

2.3. 文献资料提取与质量评价

由2名研究者严格按照标准，独立从全部文献中筛选文献、提取资料并评估纳入文献的质量。如遇分歧，则与另外的上级具有一定权威研究者讨论决定。提取的资料包括文献基本特征和干预前患者基本信息、干预过程、干预后的结局指标和后果等。评估文献质量主要从：① 随机分组的产生；② 是否随机化分配隐藏；③ 对实验对象有无施盲；④ 数据是否缺失；⑤ 有无选择性报告结果；⑥ 其他原因等。

2.4. 统计学方法

应用RevMan5.4统计，确定是否同质性，若具有同质性(P > 0.1, I² < 50%)，则使用固定效应模型；若具有异质性(P < 0.1, I² > 50%)，则使用随机效应模型；连续性变量采用MD或WMD表示。HA、LN、PC-III、IV-C、AST、ALT、ALB、TBIL、中医症候积分(胁痛、腹胀、乏力)均为连续性变量，采用MD或SMD统计量进行分析。

3. 结果与分析

3.1. 文献检索结果

检索后共得到文献总的文献数量358篇，剔除重复后剩余142篇，初步浏览文题和摘要筛选后96篇，阅读摘要和全文二次筛选后31篇。按照排除标准最终纳入RCT 10篇 [5] - [14]，如图1。文献总共记录符合诊断标准患者2081例，其中膈下逐瘀汤 + ETV共1043例，单独应用ETV共1038例，纳入研究的基本信息见表1。

图1. 文献检索流程图

表1. 纳入文献的基本特征

注：“−”为文献未提及或仅提及患者随机分组前平均年龄；ETV：恩替卡韦；① HA；② LN；③ PC-III；④ IV-C；⑤ AST；⑥ ALT；⑦ TBIL；⑧ ALB；⑨ 胁痛积分；⑩ 乏力积分；⑪ 腹胀积分。

3.2. 评估纳入研究的方法学质量

纳入的10项研究 [5] - [14] 均是采取随机分组，其中1篇 [14] 文献使用随机抽签分组，6篇 [5] [6] [7] [10] [12] [13] 文献使用随机数字分组，2篇 [8] [11] 只提及随机分组，未说明具体分组方法，1篇 [9] 文献所描述的分组方法不够严谨；10项研究对是否采取随机化分配隐藏机制和对实验对象是否施盲都未有提及；1篇 [12] 文献所记录的数据存在严重错误；10项研究未有患者中途退出等原因造成的数据脱落；10项研究都没有选择报道的风险；最终纳入文献的方法学质量评价如图2所示。

图2. 纳入研究的方法学质量评价

3.2.1. 肝纤维化指标

HA：10篇文献 [5] - [14]，记录了HA的变化。共包含患者2081例，异质性(P < 0.00001, I² = 98%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −94.95, 95%CI = −116.2~−73.68, Z = 8.75 (P < 0.00001)，即观察组在降低HA方面效果优于对照组，见图3。

图3. HA水平的Meta分析森林图

LN：10篇文献 [5] - [14]，记录了LN的变化。纳入患者2081例，异质性(P < 0.00001, I² = 89%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −19.18, 95%CI = −25.94~−12.41, Z = 5.55 (P < 0.00001)，即观察组在降低LN方面优于对照组，见图4。

图4. LN水平的Meta分析森林图

PC-III：10篇 [5] - [14]，记录了PC-III的变化，剔除1篇 [12] 文献数据存在明显错误，余下9组数据 [5] - [11] [13] [14] 继续进行分析，纳入患者1981例，异质性(P < 0.00001, I² = 97%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −16.23, 95%CI = −20.53~−11.92, Z = 7.39 (P < 0.00001)，观察组在降低PC-III水平优于对照组，见图5。

图5. PC-III水平的Meta分析森林图

IV-C：10篇文献 [5] - [14]，记录了IV-C的变化。纳入患者2081例，异质性(P < 0.00001, I² = 96%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −22.41, 95%CI = −28.85~−15.96, Z = 6.81 (P < 0.00001)，即观察组在降低IV-C方面优于对照组，见图6。

图6. IV-C水平的Meta分析森林图

3.2.2. 肝功能相关指标

AST：3篇 [6] [10] [12] 文献，记录了AST的变化。共记录患者241例，异质性(P < 0.00001, I² = 44%)提示采用随机效应模型。Meta分析结果MD = −15.67, 95%CI = −23.24~−8.09, Z = 4.05 (P < 0.00001)，即观察组在降低AST方面优于对照组，见图7。

图7. AST水平的Meta分析森林图

ALT：5篇 [5] [6] [8] [10] [12] 文献，记录了ALT的变化。共记录患者383例，异质性检验(P < 0.00001, I² = 89%)提示采取随机效应模型。软件运算结果：MD = −14.66, 95%CI = −23.14~−6.18, Z = 3.39 (P < 0.00001)，即观察组在降低ALT方面优于对照组，见图8。

图8. ALT水平的Meta分析森林图

TBIL：4篇 [5] [8] [10] [12] 文献，记录了TBIL的变化。共记录患者302例，异质性((P < 0.00001, I² = 83%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −5.26, 95%CI = −10.66~−0.15, Z = 1.91 (P = 0.06)，即观察组和治疗组疗效差别无意义，见图9。

图9. TBIL水平的Meta分析森林图

ALB：4篇 [6] [8] [10] [12] 文献，记录了ALB的变化。共记录患者331例，异质性(P < 0.00001, I² = 96%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −7.12, 95%CI = −15.12~0.87, Z = 1.75 (P = 0.08)，即观察组和治疗组疗效差别无意义，见图10。

图10. ALB水平的Meta分析森林图

3.2.3. 临床症候积分

胁痛：2篇 [7] [13] 文献，记录了胁痛痛积分变化。共记录患者138例，异质性(P = 0.52, I² = 0%)提示采用固定效应模型。软件运算结果：MD = −0.51, 95%CI = −0.58~−0.43, Z = 12.97 (P < 0.00001)，观察组患者降低胁痛积分优于对照组，见图11。

图11. 胁痛积分水平的Meta分析森林图

腹胀：2篇 [7] [13] 文献，记录了腹胀积分变化，共记录患者138例，异质性(P = 0.82, I² = 0%)提示采用固定效应模型。软件运算结果：MD = −0.46, 95%CI = −0.54~−0.38, Z = 11.23 (P < 0.00001)，观察组患者降低腹胀积分优于对照组，见图12。

图12. 胁痛积分水平的Meta分析森林图

乏力：2篇 [7] [13] 文献，记录了乏力积分变化。共记录患者138例，异质性(P = 0.13, I² = 56%)提示采用随机效应模型。软件运算结果：MD = −0.28, 95%CI = −0.51~−0.05, Z = 0.02 (P = 0.02)，观察组患者降低乏力积分优于对照组，见图13。

图13. 乏力积分的Meta分析森林图

3.2.4. 不良反应

有3篇 [5] [10] [12] 文献对此及相关内容做了具体说明，研究报道观察组有2例，对照组有5例，差异无统计学意义(P < 0.05) [10]；研究报道观察组腹痛、呕吐各1例，对照组：腹泻、腹痛、呕吐、头痛各1例 [12]，结果提示观察组不良反应明显少于对照组；研究报道观察组不良反应16.00%，对照组的20.00%，差异无统计学意义(P > 0.05) [5]。余下7篇 [6] [7] [8] [9] [11] [13] [14] 均未对此进行相关的记录。

3.2.5. 发表偏倚

图14、图15分别对HA、LN进行发表偏倚的分析，如图所见并对称并不完全，即提示可能存在发表偏倚，出现这种结果的原因可能与文献质量、样本量、疗程、阳性结果发表更容易等有关。

图14. HA发表偏倚的倒漏斗图

图15. LN发表偏倚的倒漏斗图

4. 讨论

中医并无肝纤维化病名，历代医家对其病因病机的认识也不相同，现代医家根据肝纤维化的临床症状和病例特点，将其归属于“肝着”“胁痛”等 [15]。众多医家从叶天士的《临证指南医案》总结出：此病是初起湿热入络，肝失调达，肝气郁滞，久则气滞血瘀，淤热互结 [16]。《医学发明》中言：“血者皆肝之所主，恶血必归于肝……盖肝主血故也。”即肝为凝血之本。因此如今中医学者大多认为淤血阻滞始终贯穿于肝纤维化的病程变化 [17]。膈下逐瘀汤出自《医林改错》，主治病位在膈下，全方由桃仁、红花、赤芍、当归、川芎、枳壳、五灵脂、丹皮、乌药、延胡索、香附、甘草组成。现对其治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效进行总结：方中当归养血活血，调经止痛，川芎活血行气止痛。相关研究表明，当归中的有效成分之一，阿魏酸能够通过降低α-SMA蛋白的表达，和抑制JAK2、STAT3的蛋白和mRNA表达，从而抑制HSC-T6的活化与增殖发挥抗纤作用 [18]。川芎嗪也具有一定的抗纤作用，通过影响IL-6、IL-1β、IL-10的表达，抑制JAK2/STAT3信号通路，并能对肝细胞发挥一定抗氧化作用 [19] [20]。丹皮清热凉血，活血化瘀，药理学发现高浓度的丹皮酚能够抑制肝星状细胞胶原合成 [21]。桃仁、红花、五灵脂破血逐淤消积，相关研究表明桃仁水提取物能够促进肝组织I型、III型胶原的降解和吸收 [22]。红花提取物可以保护线粒体，减轻线粒体的氧化应激反应，其可能通过维持肝细胞线粒体的ATP含量以及磷氧比等途径发挥作用 [23]。配伍香附、乌药、延胡索、枳壳等善于行气活血止痛的药物，行血中之气。药理学发现延胡索提取物能够抑制PDGF信号转导通路 [24]。甘草调和诸药，甘草酸作为甘草的主要成分，具有保肝、抗炎的作用，并能通过肠道菌群抑制药物外排转运蛋白基因的表达，间接发挥抗纤作用 [25]。全方多用行气药物，使气行则血行，增强活血化瘀消积之功，并运用养血顾阴药物，使去淤血而不伤阴液。另有研究表明膈下逐瘀汤可能通过影响VEGF等相关基因的表达，发挥极佳的抗纤效果 [26]。中西医结合治疗能提高肝纤维化逆转率，减少不良反应发生率，降低进展成肝癌的转化率，提高患者的生存率 [27]。因此，在抗病毒治疗的同时，辅以中医治疗，现代医家已取得共识。

本次Meta分析结果得出，膈下逐瘀汤和ETV联合用药在降低患者肝纤维化四项HA、LN、PC-III和IV-C水平作用，改善肝功能AST、ALT水平，降低症候积分胁痛、腹胀、乏力方面，优于单用ETC，另外两项ALB、TBIL方面没有明显的区别，也就是膈下逐瘀汤和ETV联合用药在延缓肝纤程度和改善肝功能和缓解临床症候上更具有优势，综合治疗效果优于单用ETV，即在临床上两者联合不失为更加值得选择的治疗手段，同时本研究也存在一定局限性：① 文献质量：所纳入文献质量普遍偏低，对是否实施分配隐藏、是否双盲等方面为进行描述。② 不良反应：仅有3篇文献对此进行了详细说明。③ 异质性：对存在异质性的指标，未进行亚组分析，考虑出现异质性的原因与病情的轻重、疗程不同等有关。因此，建议后续研究对质量、样本、是否双盲随机对照等进行限制，以期为临床应用和科研做出更加准确的指导。

文章引用

彭 松,董奇林,赵声晖. 膈下逐瘀汤联用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化临床疗效的Meta分析
Meta-Analysis of Clinical Efficacy of Gexia Zhuyu Decoction Combined with Entecavir in the Treatment of Chronic Hepatitis B Cirrhosis[J]. 中医学, 2023, 12(01): 156-166. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.121026

参考文献