三峡大学人民医院(宜昌市第一人民医院)骨科，湖北 宜昌

收稿日期：2024年2月27日；录用日期：2024年3月21日；发布日期：2024年3月29日

摘要

骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是一种常见的老年性骨病，由于骨的形成和吸收之间的平衡被破坏导致损伤骨的微观结构，最终骨脆性增加从而造成骨折风险上升和骨折率增加。骨骼的吸收与形成与骨骼代谢的动态和平衡息息相关，可通过不同的方式来影响骨骼代谢的动态和平衡进而影响骨骼重建。在其涉及的机制中，骨代谢和信号通路是紧密相连的，它们都对骨质疏松症做出了重要贡献。为了进一步治疗骨质疏松症，在本文中探究了与骨代谢有关的信号通路的研究，重点是OPG/RANKL/RANK、Wnt/β-catenin和组蛋白酶K信号通路，以及相关的靶点和抗骨质疏松症药物。

关键词

骨质疏松，OPG/RANKL/RANK，Wnt/β-Catenin，组织蛋白酶K，信号通路，骨代谢，骨质疏松症药物

Research Progress of Related Signal Pathway and Drugs in Osteoporosis

Sheng Hu^*, Jie Liang^#

Department of Orthopedics, People’s Hospital of China Three Gorges University (Yichang First People’s Hospital), Yichang Hubei

Received: Feb. 27^th, 2024; accepted: Mar. 21^st, 2024; published: Mar. 29^th, 2024

ABSTRACT

Osteoporosis (OP) is a common bone disease of old age, due to the disruption of the balance between bone formation and resorption leading to damage to the microstructure of the bone, and ultimately an increase in bone brittleness resulting in an increased risk of fracture and an increased fracture rate. Bone resorption and formation are closely related to the dynamics and balance of bone metabolism, which can be influenced in different ways to affect bone reconstruction. Among the mechanisms involved, bone metabolism and signaling pathways are closely linked, and both of them make important contributions to osteoporosis. To further the treatment of osteoporosis, the study of signaling pathways related to bone metabolism is explored in this paper, focusing on the OPG/RANKL/RANK, Wnt/β-catenin and histone enzyme K signaling pathways, as well as related targets and anti-osteoporosis drugs.

Keywords:Osteoporosis, OPG/RANKL/RANK, Wnt/β-Catenin, Cathepsin K, Signal Pathway, Bone Metabolism, Osteoporosis Drugs

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

OP是一种系统性骨骼疾病，骨的形成和吸收之间的平衡被破坏导致损伤骨的微观结构，最终骨脆性增加从而造成骨折风险上升和骨折率增加 [1] 。随着我国进入老龄化，骨质疏松性骨折患病率也随之上升，患病人数从2006年的7000万增长至现今的9000万 [2] [3] 。同时，我国流行病学调查结果预测了2035年我国居民主要部位(椎体和髋部)发生骨质疏松性骨折将约为483万例次。因此，治疗OP将是一次巨大挑战 [2] 。

骨的形成与吸收主要与破骨细胞(Osteoclast, OC)和成骨细胞(Osteoblast, OB)有关。OB和OC在细胞外传导的基础上相互作用，调控骨的重塑 [4] 。骨的重塑与骨代谢的动态和平衡息息相关，可通过影响骨骼代谢的动态和平衡进而影响骨骼重建，但涉及的机制具有多样化 [5] ，其分子机制包括了信号通路、基因的转录与调控、激素等多方面，其中信号通路与骨代谢密切相关，并在骨代谢的作用过程中起重要作用 [6] 。本文将对骨代谢的相关信号通路研究以及由此取得的相关治疗进展作一综述。

2. RANKL/RANK/OPG通路

分泌肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)超家族与骨的形成与吸收密切相关，在该超家族中包含有RANKL/RANK/OPG信号通路。核因子κB受体活化因子(Receptor Activator of Nuclear Factor-κB, RANK)及其配体(RANK Ligand, RANKL)和骨保护素(Osteoprotegerin, OPG)是该通路主要部分 [1] 。三者为一个整体，负责调节骨骼的重建和重塑。RANKL是一种II型同源三聚体膜蛋白，由TNF成员11编码 [7] 。RANKL基因在OC区中作用突出，但是RANKL对BMSCs也有成骨分化的作用。并且RANKL执行从OC到OB的反向信号传导，将有助于OB骨形成以及骨吸收和形成的耦合 [8] 。RANK是一种合成的I型同源三聚体跨膜蛋白 [7] 。OB产生的RANKL与OC表面的RANK结合，募集TNF受体相关因子，从而触发与RANKL反向信号传导来促进成骨 [9] 。OPG是TNF受体超家族的一个成员，它主要以竞争的方式与RANKL结合，阻止RANKL与RANK结合，在RANK/RANKL/OPG信号传导途径中调节OC的功能 [10] 。在通路中，RANKL与RANK结合并最终导致OC提前成熟，OPG则通过与RANK结合，起到骨保护因子的作用，防止骨的意外流失 [11] 。

RANK/RANKL/OPG系统相关药物在治疗OP的作用

OPG以与RANKL竞争的方式结合RANK，抑制OC分化和细胞功能，并且调控OPG-RANKL-RANK信号通路中的信号分子(例如OPG，RANKL)来调控骨吸收和骨再生，因此该通路有利于骨质疏松症患者降低骨吸收，防止骨质流失 [2] [12] 。

目前相关药物有双磷酸盐类药物(Bisphosphate Drugs, BPs)，RANKL抑制剂(如地舒单抗(Denosumab)、AS2676293)。BPs被认为是主要的骨吸收抑制药物，它可以降低OC的活性。目前使用的BPs药物(如唑来膦酸、阿仑膦酸)均有类似的作用 [13] 。实验表明唑来膦酸通过OPG/RANKL/RANK信号通路抑制OC的活性，并通过抑制由BMSCs产生的脂肪细胞中RANKL的产生来减少骨质疏松的继续发展 [14] [15] 。另外，阿仑膦酸也能阻碍OC的作用，进而影响骨的转化 [13] 。但BPs会增加上消化道症状的患病率，三分之一的患者会出现流感样症状，同时会伴随不明原因的肌肉和关节疼痛 [16] 。Denosumab是一种人类单克隆抗体，以与RANK竞争的方式与OB及其前体细胞表面的RANKL结合，抑制OC的激活，从而抑制骨吸收 [16] 。一项临床试验表明，用Denosumab治疗的患者，腰椎骨密度较前增加21.7%，全髋部增加9.2% [13] 。在另一项临床试验 [17] 中，在停药后半年内，骨代谢物有所增加，但在两年后恢复到原来未用药的水平。因此，为了预防停药后的骨质流失，建议BPs作为停用患者的后续治疗，结果是在停药后给予ZOL，大约80%患者的骨密度在3年内有增长 [18] 。而AS2676293为一种小分子化合物，对鼠的OC分化能有效的抑制，并且通过对RANKL诱导的骨质疏松症模型在体内测定明确了它对OC有抑制作用 [19] 。因此，靶向RANKL的小分子化合物可能是OP和骨转移的潜在治疗方法。

3. Wnt/β-Catenin信号通路

Wnt是一种分泌的、脂类修饰的糖蛋白，调节各种细胞过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、存活和迁移 [6] 。Wnt通路中的一种标准路径为Wnt/β-catenin信号通路，被发现与成骨细胞增殖密切相关。骨细胞中的Wnt与位于骨细胞膜上的七次跨膜信号受体Frizzled家族、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (Lipoprotein Receptor-Related Protein 5, LRP5)受体结合，促进细胞内β-Catenin的稳定。β-Catenin可以转位到细胞核内调节相关的特异性转录因子的表达，从而影响成骨细胞的活动，目前可以作为治疗骨质疏松症的潜在靶点 [20] 。

该通路中Wnt蛋白与跨膜受体蛋白相互作用以发出讯息，与Wnt蛋白相对应的受体结合。各种WNT附着在受体上，它们可以通过标准路径发挥作用 [21] 。在路径的下游存在一个包含轴蛋白(Axin)，腺瘤性结肠息肉病的基因产物(Adenomatous Polyposis Coli, APC)，酪蛋白激酶1 (Casein Kinase 1, CK1)和糖原合成酶激酶3β (glycogen synthase kinase 3β, Gsk3β)的破坏复合体。当Wnt与Gsk3β结合，会分解破坏复合体，阻止β-catenin被磷酸化。T细胞特异性转录因子/淋巴增强因子(T cell Factor/Lymphoid Enhancer Factor, TcF/LEF)转录因子与非磷酸化的β-catenin在细胞质结合形成核复合体，并进入细胞核，在细胞核中它们募集辅助激活因子并进行基因转录的诱导 [22] [23] 。依据这一机制，Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞分化的过程中发挥作用。

Wnt/β-Catenin信号在骨骼健康和疾病中的应用

Wnt信号通路通过诱导OB分化、抑制破骨形成影响骨转化的合成代谢 [21] 。此外，一些分泌性抑制剂(如硬化素)调控着wnt信号通路。该抑制剂通过与LRP5/6结合并使其与Frizzled的受体复合物解离，进而导致β-catenin磷酸化并最终抑制Wnt信号通路，从而阻止OC介导的OB骨形成 [24] 。这表明硬化素能介入骨的重塑。

与Wnt信号通路相关的药物有Romosozumab、Blosozumab、AbD09097等。Romosozumab是一种单克隆抗体，可结合和抑制硬化素，它可以同时增加骨质生长和减少骨质吸收 [25] 。在一项随机2期试验中患者用Romosozumab治疗1年后骨密度显著增加，最终的就显示，平均增长在腰椎为11.3%，在全髋部为4.1%，且骨代谢物I型前胶原N端肽有所升高，I型胶原C端肽持续下降。在这些结果的基础上，进行了一项3期试验，显示在1年后，Romosozumab组的新椎体骨折风险比安慰剂组低73% [26] [27] 。但由于潜在的不良反应，Romosozumab可能不适合用于既往有心肌梗塞或其他心血管疾病的患者 [28] 。Blosozumab是另一种抗硬化素的单克隆抗体。研究表明，持续使用Blosozumab 1年的治疗，导致绝经后妇女腰椎和髋部骨密度和总骨矿物质含量显着增加 [6] [29] 。并且报告了停用Blosozumab后骨密度的下降。但目前对Blosozumab研究较少，需要支持进一步研究并评估Blosozumab治疗OP的有效性和安全性。另外，AbD09097是一种高效抗硬化素抗体，它年能有效地中和硬化素的Wnt抑制活性，用于治疗OP等骨质流失疾病。它生成针对硬化素的多种特异性抗体，并确定出一种以Wnt1为刺激物的Fab (即AbD09097)，它能有效中和硬化素，从而减弱硬化素抑制Wnt1的活性 [30] [31] 。因此AbD09097阻断硬化素的高效率作用可能有助于开发针对骨质流失特征疾病(如OP)的新药。

4. 组织蛋白酶K (Cathepsin K, CatK)通路

4.1. CatK通路

组织蛋白酶K (CatK)是一种半胱氨酸蛋白酶，具有内切和胶原溶解活性，被认为是OC的主要特异性蛋白酶，在骨吸收过程中起着重要作用 [32] [33] 。当CatK被抑制时，骨基质蛋白的降解减少会增加OC骨吸收，但OC的数量维持不变，这使得OC到OB的耦合信号保持稳定，有利于骨形成 [34] 。另外，BPs和Denosumab这类抗吸收剂虽然能抑制骨吸收，但也抑制OC的分化，阻断生长因子和OB分化因子刺激OB的功能，因此在用这些药物长期治疗后，骨形成受到抑制。而CatK抑制仅抑制生长因子，但维持OB分化因子，从而使骨形成发生 [33] 。这些发现将CatK与骨转换异常相关的OP联系起来。

4.2. CatK抑制剂与骨的联系以及相关药物

CatK在骨重塑过程中主要调节OC的活动，CatK被抑制时，OC的吸收加剧，从而促进骨的成形。

目前发现还在继续研究的与该抑制剂相关的药物有Odanacatib、Balicatib等。Odanacatib是一种可逆的、具有调控性CatK抑制剂。Odanacatib在临床前研究中显示出骨形成的保守作用，即持续性的再吸收减少而骨形成不减少 [35] 。实验表明，Odanacatib作用是能导致OB募集增加，并可以增加骨小梁内层细胞的数量，从而促进成骨 [36] 。另外，在一项实验中服用Odanacatib的患者，腰椎和总髋部骨密度分别增加了5.5%和3.2%。骨吸收的生化标记物显著减少。在不良事件中，Odanacatib组有5名患者出现非典型股骨干骨折，具体原因不详，需要收集更多后续数据 [37] [38] 。而Balicatib是另一种CatK的抑制剂。实验表明卵巢切除引起的骨量改变可以通过Balicatib治疗得到部分预防 [39] 。Balicatib在临床药理中的发现与Odanacatib的结论十分类似，同时也证明了对骨吸收具有可逆性的抑制作用 [35] 。两个单独的报告表明，在参加Balicatib治疗的疗效和安全性评估试验的少数患者中，出现了硬斑病样皮肤病变。这些不利影响导致其发展的中断 [40] 。

5. 结语

骨骼的重建具有动态和平衡的吸收与形成，了解骨骼生物学与相关信号通路以及明确各类信号通路的原理及其相关药物所具有的疗效和不良反应将有助于我们确定OP新的治疗靶点和治疗方式。目前药物治疗的大部分是RANKL/RANK/OPG通路相关药物，但开发速度已经大幅放缓。在Wnt途径中Wnt信号通路较复杂，细胞外和细胞内都有更多的靶点可供修饰。各项对于Wnt途径的研究为开发新药奠定了坚实的基础。而CatK抑制剂具有明显的优点，即只抑制细胞的吸收活性，而不影响细胞本身的数量，这能够使骨的形成能更好的延续。但由于目前CatK抑制与骨形成的机制涉及多种分子之间的交叉调控，这些极为复杂。因此需要充分理解CatK抑制剂的相关本质才能进一步研究发展。

尽管近年来取得了重大进展，但OP及其相关骨折的预防和治疗仍未得到满足。深入了解OP发病机制的分子结构及其微观调控，有助于开发新药，以此展望未来的新型治疗方法。

文章引用

胡 晟,梁 杰. 骨质疏松症的相关信号通路及其药物研究进展
Research Progress of Related Signal Pathway and Drugs in Osteoporosis[J]. 临床医学进展, 2024, 14(03): 1853-1858. https://doi.org/10.12677/acm.2024.143916

参考文献