西安医学院临床医学院，陕西 西安

收稿日期：2024年2月8日；录用日期：2024年3月2日；发布日期：2024年3月12日

摘要

近年来，儿童健康问题越来越受关注，儿童健康与遗传、环境等多种因素密切相关。邻苯二甲酸酯(PAEs)作为一种环境激素，可通过皮肤、呼吸、胎盘等多种途径造成儿童多系统疾病，其危害也受到国内外研究者的日益关注，本文通过国内外学者的流行病学调查研究，从儿童过敏性疾病、内分泌疾病、新生儿疾病、神经系统疾病等方面总结了PAEs对儿童健康的不良影响并对未来治疗儿童疾病做出展望。

关键词

邻苯二甲酸酯，儿童健康，环境内分泌干扰物

Epidemiological Research Progress on Effects of Phthalate Exposure on Children’s Health

Dongling He, Siyu Gao, Jiaying Zhou, Juanli Zhang^*

School of Clinical Medicine, Xi’an Medical University, Xi’an Shaanxi

Received: Feb. 8^th, 2024; accepted: Mar. 2^nd, 2024; published: Mar. 12^th, 2024

ABSTRACT

In recent years, more and more attention has been paid to children’s health, which is closely related to genetic, environmental and other factors. Phthalates (PAEs), as an environmental hormone, can cause multi-system diseases in children through skin, respiratory, placenta and other ways, and its harm has attracted increasing attention from researchers at home and abroad. This paper summarizes the adverse effects of PAEs on children’s health from children’s allergic diseases, endocrine diseases, neonatal diseases and nervous system diseases, and makes a prospect for the future treatment of children’s diseases.

Keywords:Phthalate Ester, Child Health, Environmental Endocrine Disruptors

Copyright © 2024 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors, EEDs)是一类能够干扰并调节人体或其后代内分泌系统稳态的外源性物质。邻苯二甲酸酯(phthalates, PAEs)是众多EEDs中最典型、人类接触最广泛的一种，它是一类现代工业常用的增塑剂软化聚氯乙烯(polyvinyl chloride, PVC)的材料，广泛存在于各种日用品中，如玩具、食品包装、塑料容器、装饰材料、医疗器材、粉尘等。几种常见的PAEs及应用范围见表1，它们可以通过呼吸道、消化道及皮肤接触暴露，还可以母体暴露，通过胎盘、脐带血及乳汁进入人体，导致人体内主要PAEs代谢物检出率常超过80% [1] [2] [3] 。流行病学调查显示，我国居民普遍存在PAEs暴露，且暴露量随年龄增加而逐步下降，因此儿童较成人更易PAEs暴露 [4] 。基于尿液代谢物评估，流行病学研究已发现PAEs与肥胖、哮喘、出生缺陷、智力发育、糖尿病、青春期时相提前、不孕不育等一系列不良健康效应有关 [5] 。本文主要综述PAEs暴露对儿童健康的不良影响。

表1. 几种常见的邻苯二甲酸酯名称及其应用

2. PAEs暴露与儿童过敏性疾病

2.1. 过敏性哮喘

近年来，世界范围内的哮喘患病率快速增长，大量国内外实验室研究以及人群调查显示，PAEs暴露是哮喘发病的危险因素之一 [6] [7] [8] [9] [10] 。

国外Navaranjan等 [6] 通过加拿大3455名儿童的队列研究发现，婴幼儿时期3~4个月暴露于室内粉尘中的DEHP，可致儿童期哮喘风险显著增加；Odebeatu等 [7] 2019年评估了参与2007~2012年全国健康与营养调查(NHANES)的儿童其尿中PAEs代谢产物与儿童当前哮喘之间的关系，发现PAEs代谢产物邻苯二甲酸单乙酯(MEP)与儿童哮喘发生风险呈正相关，并且研究发现这一相关性与性别有关，MEP与男孩患哮喘几率呈正相关而与女孩患哮喘无相关性。

国内近年来研究得出一致结论。Zhu C [8] 等调查了儿童哮喘与从中国天津地区室内尘埃样本中不同浓度PAEs代谢产物之间的关系，研究发现哮喘儿童家庭室内DiBP浓度较高，DiBP浓度与哮喘诊断显著相关，并且两者具剂量反应关系。2022年Huang PC等 [9] 采取倾向评分匹配的病例对照研究，评估了615名台湾儿童和青少年，研究结果与以前的研究一致，即使在较低的剂量下，邻苯二甲酸酯暴露与哮喘之间存在关联。2021年Jialing Zhang等 [10] 研究了中国上海室内粉尘样品中PAEs浓度与儿童哮喘之间的关系，研究发现高浓度高分子量PAEs与儿童诊断哮喘显著相关(P < 0.05)，并且在女孩的相关性高于男孩，因此认为暴露于PAEs可能是儿童，特别是女孩哮喘发病的危险因素之一。

综上所述，大量研究表明PAEs暴露与儿童哮喘发病有关，但在性别分层上，相关研究较少，研究结果存在争议，需要进一步探讨。

2.2. 过敏性鼻炎

鼻炎(AR)与哮喘为“同一气道，同一疾病”，现有研究较多揭示产前或儿童期PAEs暴露均与过敏性鼻炎具有相关性，在一项全球系统评价中包含109篇文章和4061个样本，他们分析了不同水源中PAE及其代谢产物暴露与儿童疾病的发病风险，发现超过75%的成人和儿童均有风险 [11] 。Jøhnk等 [12] 运用丹麦前瞻性出生队列的数据，研究了母体尿PAEs代谢物浓度与5岁子代鼻炎之间的关系，发现母亲孕期暴露于DiNP和DEHP可能增加子代AR的患病风险；Granum等 [13] 研究发现，欧洲孕母产前暴露于PAEs的儿童，在6~11岁患AR的风险与DiNP的浓度呈正相关；国内时文明等 [14] 对419名儿童进行问卷调查，并对尿液PAEs及其代谢产物浓度测定，发现中国上海儿童尿中PAEs及其代谢产物浓度与AR患病率具有显著相关性；Jialing Zhang等 [15] 收集了266个上海家庭灰尘样本，分析了PAEs暴露与儿童鼻炎之间的关联，发现暴露于室内沉降尘埃中高浓度DBP、DEHP和HMW-PAEs (高分子量邻苯二甲酸酯)是儿童，尤其是男孩鼻炎的危险因素。Zhu等 [8] 通过队列研究对天津市儿童进行采样，分析室内尘埃中PAEs含量与儿童过敏相关症状之间的关联，发现家庭中DEP浓度与儿童患鼻炎呈正相关。

综合所述，PAEs暴露可能会增加儿童患过敏性鼻炎的风险，且这一相关性与性别有关。

3. PAEs暴露与儿童内分泌疾病

PAEs是一种环境激素，可干扰人体激素水平，对于内分泌系统还未发育完善的儿童，暴露于PAEs更易导致多种内分泌疾病。

3.1. 中枢性性早熟

Hashemipour等人 [16] 进行了一项横向研究，旨在探讨PAEs暴露与儿童性早熟的关系，研究发现性早熟女孩尿中DEHP和DnBP浓度显著高于未成熟女孩，提示PAEs的暴露与女孩中枢性性早熟有关；国内Fang Zhou等 [17] 在一项病例对照研究也得出一致结论，即PAEs暴露与女孩性早熟之间存在相关性；Buluş等人 [18] 采用回顾性病例对照研究，结果显示患有中枢性性早熟的儿童尿液中DEHP和MEHP水平显著高于对照组。国内金薇等 [19] 的研究结果也表明中国女童尿液中PAEs代谢物水平与性早熟风险呈正相关。

然而Jung等 [20] 运用多中心病例对照研究得出不同的结论。他们纳入了47名患中枢性性早熟女孩和47名对照组，检测晨尿中PAEs代谢物含量，并未发现与对照组存在明显差异，并且中枢性性早熟组女孩晨尿中PAEs代谢物浓度反而低于对照组。

综上，大部分研究均显示PAEs暴露与女童中枢性性早熟的发生存在相关性，但也有不一致的结论，需要进一步证实。

3.2. 单纯性乳房早发育

国外Harley等 [21] 开展了一项通过队列研究，纳入338名儿童(159名男孩和179名女孩)，结果显示PAEs暴露与女孩乳房发育时间提前有关，而在男孩这一相关性较低；Binder等 [22] 同样进行队列研究，纳入389名女孩，利用双X射线吸收测定法测量乳房密度并测量其尿液中PAES浓度，研究发现MEP暴露对女孩乳房发育有影响；Golestanzadeh [23] 等人研究发现PAEs代谢物MEHHP和MEOHP与女孩乳房发育有关。

国内报道与国外研究一致。龚湘玲 [24] 通过病例对照研究分析了240名患有单纯性乳房早发育的女婴临床资料，发现DEHP可能是女婴乳房早发育的独立危险因素；郑秀鑫 [25] 发现DEHP的暴露程度与乳房发育进展呈正相关；而黄淑容 [26] 在2021年采用横断面研究，发现DEP、MEP可能与女童青春期乳房发育提前有关。

以上研究结果均显示PAEs及其代谢产物与儿童单纯性乳房发育相关，国内外的研究均采用了类似的研究设计和化学物质检测方法。

3.3. 肥胖

研究表明，孕期PAEs暴露与子代肥胖之间具有相关性 [27] [28] 。最近一项荟萃分析 [27] 纳入22项纵向研究和17项横断面研究，研究发现产前暴露于DEHP与子代体重指数(BMI)呈显著负相关，而儿童期邻苯二甲酸盐暴露与肥胖之间关系的研究并不一致。

Zettergren等 [29] 纳入来自瑞典出生队列的100名儿童，调查其4岁时尿PAEs代谢物水平与儿童期至青年期肥胖之间的关系，发现4岁时尿中DiNP代谢物水平升高与24岁前超重/肥胖以及24岁时BMI、腰围、体脂率等升高之间存在显著关联。Dong Y等 [30] 2021年对中国厦门2298名7~13岁儿童进行了巢式病例对照研究，发现中国儿童广泛暴露于PAEs，儿童期暴露于PAEs可显著增加超重和肥胖的风险，并呈剂量–反应关系，尤其是女孩；Wang ZH等 [31] 通过一项横断面研究发现超过80%的中国儿童和青少年在尿液中有可检测的几个PAEs代谢产物。

Vrijheid等 [32] 的暴露组学研究采用了全面性暴露评估的方法，发现某些PAEs与儿童BMI增加呈正相关关系，而另外一项研究发现二者之间无关联，但这一结果可能与实验过程中存在衰减偏倚有一定关系，不同的研究出现不同的结果提示这一研究方法存在一定的缺点，一些研究采用的是单次暴露评估方法，无法考虑长期暴露累积效应，其次可能由于暴露评估和肥胖评估的标准差异导致了研究结果的不一致性，未来的研究方向可加强暴露评估和肥胖评估的标准化精细化，建立长期追踪，探究PAEs与儿童肥胖的剂量–反应关系。

3.4. 儿童甲状腺疾病

大量流行病学证据显示PAEs暴露对甲状腺功能产生影响，与儿童甲状腺疾病有显著相关性 [33] 。

国内杨德红等 [34] 采集了中国30个家庭室内灰尘样品利用高效液相色谱–质谱联用技术发现DBP和BBP是最主要的甲状腺激素干扰物质，提示PAEs暴露与甲状腺疾病相关。Morgenstern等 [35] 对纽约3~6岁儿童进行了交叉设计研究，发现学龄前儿童PAEs及其多种代谢物如MBzP、DiNP等的暴露水平与其血清中FT4浓度呈负相关，且具有性别特异性，即相关性存在于女孩，而男孩未观察到二者之间存在关联。Sur等 [36] 研究土耳其地区儿童，发现PAEs代谢物DBP与小儿桥本甲状腺炎有关；而iR团队 [37] 的一项出生队列研究显示DEHP暴露同游离甲状腺激素和甲状腺激素均无关联，出现这一结果可能是因为追踪时间太长，研究设计数据较为复杂，所以产生与其他研究者不同的研究结果，但这一研究旨在为改善儿童健康提供科学依据，故也有重要意义。

4. PAEs与新生儿疾病

大量研究表明，产前邻苯二甲酸酯暴露可导致不良妊娠结局，如早产、低出生体重。

4.1. 早产

国外许多学者研究了PAEs暴露与胎儿早产之间存在关联：Zhang等 [38] 通过前瞻性队列研究分析了父母孕前尿液中PAEs及其代谢产物，并利用Cox比例风险模型评估父母孕前PAEs暴露与早产的关联，发现怀孕前DEHP的暴露与早产风险增加显著相关；Broe等 [39] 对2016年至2017年丹麦出生的儿童进行回顾性队列研究，纳入1965例早产患儿，结果显示孕期接触某些含邻苯二甲酸酯类药物与早产儿出生风险增加有关，尤其是孕晚期风险最高。Ferguson等 [40] 在美国1090名女性的PROTECT出生队列中，发现孕妇产前DBP、DiBP暴露与早产几率增加有关；Gao等 [41] 招募了3266名中国孕妇，探讨产前邻苯二甲酸盐暴露与早产风险的关系，研究结果表明随着孕妇体内邻苯二甲酸酯代谢物浓度的增加，总体早产风险上升。最近一项包括59项研究的荟萃分析表明，母体接触邻苯二甲酸盐与早产风险增加有关(2021 IF: 9.988) [42] 。

相比之下，Hu JMY等 [43] 在2008年至2011年期间纳入了1857名加拿大孕妇，结果却没有发现妊娠早期邻苯二甲酸酯代谢物浓度与早产之间存在关联的证据。Qi Zhong [44] 检索了2020年3月31日前4大数据库共49篇相关文章，结果表明，邻苯二甲酸盐水平较高的孕妇早产风险增加，但这些结果存在争议，没有统计学意义(2021 IF: 8.943)。

综上所述，产前邻苯二甲酸盐暴露与早产的关系的仍然不确定。大量研究结果存在异质性，可能与研究设计不同，各纳入研究的样本量、暴露标志物、时间窗等存在差异有关。因此建议进行多中心队列研究，采用一致的方法来揭示产前邻苯二甲酸盐暴露与出生结果的复杂关联。

4.2. 新生儿低出生体重

目前研究大多测量妊娠中期或晚期的PAEs及代谢产物浓度，较为一致的结论是妊娠中晚期暴露于PAEs会损害胎儿的生长参数，对胎儿或新生儿生长的总体呈负面影响 [45] [46] 。

Zhang等 [45] 评估了一个由3474名孕妇及其单胎婴儿组成的出生队列：孕母怀孕中晚期，MEHP和MEOHP暴露浓度与男婴低出生体重呈负相关，MMP和MEP暴露浓度与女婴低出生体重呈负相关，特别在妊娠中期PAEs暴露与新生儿出生体重的负相关性最强。Strømmen等 [46] 对低出生体重儿和正常体重儿的母亲进行PAEs代谢物检测，发现低出生体重儿母亲血液中DEHP和DBP浓度较高，提示孕期PAEs暴露与新生儿低出生体重有关联。

此外，一些研究不仅指出PAEs暴露会对新生儿出生体重产生影响，且存在性别差异。Wu等 [47] 分别检测了双胞胎婴儿和单胎婴儿以及孕期母体卵泡液中PAEs代谢产物浓度，发现MBzP、MEOHP暴露与双胞胎出生体重具有负相关，且在男孩中最显著；而MEP、MEHHP、DEHP暴露与单胎女婴出生体重呈显著正相关；Sathyanarayana等 [48] 人在一项前瞻性多中心妊娠队列研究中，评估孕早期PAEs暴露与出生体重之间的关系。研究观察到孕早期PAEs暴露对足月和早产儿出生体重有性别特异性影响。对于足月儿，孕期MCiOP暴露，仅与男婴出生体重增加有关。对于早产儿，DEHP暴露与女婴出生体重呈正相关，而MBP暴露与男婴出生体重呈负相关。

最近的一项流病学调查 [49] ，采用604例单胎妊娠的前瞻性妊娠队列研究，却发现怀孕期间平均的邻苯二甲酸盐暴露与出生体重几乎没有显著相关性，并且没有观察到性别差异(2021 IF: 13.352)。

目前文献中关于婴儿性别对邻苯二甲酸酯–胎儿生长关联的影响，几乎没有一致性，可能是由于暴露浓度、人群样本量、研究设计方法和怀孕期间暴露时间等流行病学混杂因素的差异所致。

5. PAEs与儿童神经系统疾病

PAEs具有神经毒性；越来越多证据表明产前PAEs暴露对儿童神经行为发育存在损害，PAEs暴露与儿童注意缺陷多动障碍、智力水平、自闭症谱系障碍等存在关联。

国外Nassan等 [50] 通过前瞻性队列研究发现，女性尿液中DBP、MEHP等PAEs代谢产物浓度与其尿液中一种与神经系统疾病致病机理有关的物质喹啉酸(QA)的浓度呈正相关，且在怀孕期间相关性更强，因此推测PAEs及其代谢产物可能与儿童神经系统疾病有关；Choi等 [51] 利用前瞻性队列研究发现母亲怀孕期间PAEs暴露与后代较差的个体行为、意识监督管理和调控，即执行能力有关，且在男孩表现显著；Thistle等 [52] 在挪威国家公共研究所的母婴队列研究(MoBa，挪威母婴队列研究，是目前全球规模最大的母婴队列研究)中也得出相同结论。国内复旦大学许思楠等 [53] 通过横断面研究发现PAEs在江苏农村地区2岁幼儿体内暴露普遍，且PAEs暴露对2岁幼儿神经发育存在潜在影响并具有性别差异，表现在幼儿尿中MEHP浓度仅与男童动作能区评分及DQ平均分呈正相关。

Haggerty等 [54] 利用社交反应量表(SRS-2)研究了PAEs及其代谢产物与儿童自闭症谱系障碍(ASD)之间的关系，发现MEP仅与男孩的SRS-2 t分数显着相关，提示二者存在相关性但这一相关性存在性别差异；Day等 [55] 研究了501对母子，测量了妊娠早期和晚期母亲尿液PAEs及其代谢产物并使用儿童行为评估系统(BASC-2)的复合T评分以及SRS-2评估了儿童4~5岁时的行为并衡量了与自闭症特征一致的社交障碍，发现妊娠早期PAEs暴露与儿童自闭症谱系障碍(ASD)之间有相关性，二人的研究均提示PAEs早期暴露可能是ASD症状发生发展的潜在危险因素之一。

综上所述，以上研究均提示PAEs暴露与儿童神经系统疾病具有相关性，但具体机制还有待深入研究。

6. 结语

综上，PAEs暴露对儿童的影响值得关注，它与多种疾病的发生有关，而且它的暴露无处不在，对于尚处在成长期的儿童一直是潜在的危险因素。随着国内外研究者一直在不断探索PAEs暴露与疾病之间的关联，也许未来我们会找到预防和治疗许多相应疾病的方法，例如如何通过具有特异性和预警性的生物标记物进行检测和评估 [56] ，以避免儿童长时间暴露在高水平PAEs环境中；或者在个人和公共层面上采取有效的措施，降低儿童的PAEs暴露风险，包括改善室内空气质量和饮食习惯等。此外，我们可以通过多学科合作，推动PAEs相关疾病的预防和治疗方法的研发和应用，从而保障儿童健康和幸福成长。

基金项目

西安医学院校级教改课题(2020JG-19)；陕西省大学生创新创业训练计划项目(S202111840065)。

文章引用

何东玲,高思雨,周甲颖,张娟利. 邻苯二甲酸酯暴露对儿童健康影响的流病学研究进展
Epidemiological Research Progress on Effects of Phthalate Exposure on Children’s Health[J]. 临床医学进展, 2024, 14(03): 181-189. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.143683

参考文献