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Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 12 ( 2023 ), Article ID: 78473 , 9 pages
10.12677/ACM.2023.13122890

葛根芩连汤及其单味药抗动脉粥样硬化的 研究进展

朱琳1，周亚滨2*

1黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨

2黑龙江中医药大学附属第一医院心血管二科，黑龙江 哈尔滨

收稿日期：2023年11月27日；录用日期：2023年12月21日；发布日期：2023年12月29日

摘要

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是诱发心血管疾病的重要危险因素之一。目前西医治疗已取得很大成效，但在控制病情发展的同时易耗伤正气，所以中医药治疗AS逐渐成为研究热点。葛根芩连汤出自《伤寒论》，尤擅清阳明经热毒，本文通过对葛根芩连汤治疗AS的主要机制及临床疗效进行了归纳分析，发现在临床实验方面葛根芩连汤可明显降低血脂水平，改善中医证候表现，减少斑块面积。在药理实验方面，单味中药研究中葛根芩连汤的有效成分包括葛根素、黄芩苷、小劈碱等分别发挥了不同程度的抗炎、抗氧化等功能；整体方药研究中葛根芩连汤能够抑制NLRP3炎症小体活化、激活Sirt1信号通路等来减缓AS的发生发展。因此，葛根芩连汤对AS疾病起到了抑制作用，值得后续进一步探索。

关键词

葛根芩连汤，动脉粥样硬化，炎症因子，作用机制，临床研究

Research Progress on Anti-Atherosclerosis of Gegen Qinlian Decoction and Its Single Medicine

Lin Zhu1, Yabin Zhou2*

1The First Clinical School, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang

2The Second Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang

Received: Nov. 27th, 2023; accepted: Dec. 21st, 2023; published: Dec. 29th, 2023

ABSTRACT

Atherosclerosis (AS) is one of the important risk factors for cardiovascular diseases. At present, western medicine treatment has achieved great results, but it is easy to consume healthy qi while controlling the development of the disease, so Chinese medicine treatment of AS has gradually become a research hotspot. Gegen Qinlian Decoction is from Treatise on Febrile Diseases, and it is especially good at clearing away the heat toxin in Yangming Meridian. This paper summarizes and analyzes the main mechanism and clinical efficacy of Gegen Qinlian Decoction in treating AS, and finds that Gegen Qinlian Decoction can obviously reduce the blood lipid level, improve the performance of TCM syndromes and reduce the plaque area in clinical experiments. In pharmacological experiments, the effective components of Gegen Qinlian Decoction, including puerarin, baicalin and sodium bicarbonate, have played different anti-inflammatory and antioxidant functions. Gegen Qinlian Decoction can inhibit the activation of NLRP3 inflammatory bodies and activate Sirt1 signaling pathway to slow down the occurrence and development of AS. Therefore, Gegen Qinlian Decoction has an inhibitory effect on AS disease, which is worthy of further exploration.

Keywords:Gegen Qinlian Decoction, Atherosclerosis, Inflammatory Factors, Mechanism of Action, Clinical Study

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性的血管免疫性炎症，以大中动脉内膜脂质、糖类、钙质沉积和纤维组织增生为特点。在《美国心脏协会报告》中指出2020年全球约有1900万人死于心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)，相较于2010年增长了18.7% [1] 。CVD已连续多年成为危害人类生命健康的主要原因，而AS则被证实是多数CVD的共同病理基础。AS的发病机制复杂，主流学说包括“脂质浸润学说”、“血栓形成学说”、“平滑肌细胞克隆学说”等，但得到广泛认同的是脂质和炎性细胞因子堆积是其重要的诱发因素 [2] 。在现代医学中常选用他汀类药物，虽疗效显著，但亦有明显不良反应，如肝损伤，肌病及横纹肌溶解 [3] [4] 。祖国医学通过辨证论治，在AS治疗上取得了独特优势，对其中药方剂及单体的研究成果也日渐丰富。

葛根芩连汤始载于《伤寒论脉证并治》“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止。脉促者，表未解也，喘而汗出，葛根芩连汤主之”，原方药量取葛根15 g、黄芩9 g、黄连9 g、炙甘草6 g (5:3:3:2)，功于清阳明热毒，厚肠止痢，解表达邪。现代药理学研究发现葛根芩连汤具有显著抗炎、降血脂、降糖、抗心律失常作用 [5] [6] [7] ，这为其防治AS提供了可能性。目前葛根芩连汤在肠道炎性疾病中应用广泛，但在AS中应用却铢两分寸，基于此，现作一综述，以期进一步发挥葛根芩连汤治疗AS的中医临床价值以及为日后深入开展现代药理研究提供新思路。

2. 葛根芩连汤抗AS的理论探析

AS在中医范畴内未有准确病名与其对应，现代医家根据临床症状将其归为“胸痹、脉痹、眩晕”等疾病。《素问·痹论》中记载“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以夏遇此者为脉痹……脉痹不已，复感于邪，内舍于心”。“脉痹”多因有风、寒、湿、热之邪困于经脉而致，阳明经多气多血，极易受邪，使血气淖溢，生痰蓄瘀，日久积热成毒，发为本病。葛根芩连汤方中以葛根为君，性味辛凉，归肺胃经，解表清热之余兼行胸中之瘀血。黄连、黄芩共为臣药，二者苦寒清降，入阳明经，相须伍用，增强清热燥湿，泻火解毒功效。甘草为使，归心肺脾胃经，缓甘和中，用于调和诸药。所谓“阳明之有葛根芩连汤也，犹如太阳之有大青龙，少阳之有小柴胡也”，本方短小精悍，辛凉清热，擅于入阳明经，正投AS的中医病机。此外，有医家认为AS的致病因素与“痰浊”“血瘀”“热毒”有关，其中“热毒学说”得到了越来越多重视 [8] 。郑一等 [9] 首次提出AS“阳明热毒致瘀”的病机，并使用网络药理学从现代分析方法证实了葛根芩连汤通过多靶点结合、多通路协调对AS的分子机制产生作用。

3. 葛根芩连汤抗AS的临床实验

3.1. 葛根芩连汤单独应用的临床实验

赵兵 [10] 等对96例AS合并慢性牙周炎患者予西医常规疗法和口服葛根芩连汤治疗前后情况进行对比，发现治疗组血脂含量(TG、TC、LDL)明显低于对照组，并且治疗后血清中炎性因子(IL-6、TNF-α、hs-CRP)显著下降。王佩军 [11] 等在探究葛根芩连汤治疗颈AS患者临床疗效的实验中以随机数字表法将48例患者分为治疗组和对照组，分别予以葛根芩连汤和辛伐他汀治疗6个月，对比结果发现，两组患者血脂含量、颈动脉内膜中层厚度、crouse积分、中医证候积分均显著降低，HDL明显升高，且治疗组颈动脉内膜中层厚度、crouse积分明显低于对照组。

3.2. 葛根芩连汤联合其他药物的临床实验

郝苗 [12] 等将67例颈AS火热证患者分为对照组34例和治疗组33例，对照组方案(辛伐他汀40 mg和阿司匹林肠溶片75 mg，每晚睡前1次)，治疗组方案(西医治疗的基础上加服葛根芩连汤每日1剂，早晚分服，每周6天，6周为1个疗程共治疗4个疗程)，治疗组的血清TC、TG、LDL含量显著降低，血压显著下降，颈AS斑块数量和面积明显优于对照组，中医证候积分也得到明显改善；耿昌 [13] 等观察颈AS毒热瘀阻证服用葛根芩连汤联加失笑散联合瑞舒伐他汀钙片的临床疗效，对照组单纯给予瑞舒伐他汀钙片，发现治疗组改善颈AS患者的中医证候评分，降低颈动脉内膜厚度和斑块面积情况优于对照组；尹爱兵 [14] 等将162例高血压颈AS火热证患者分为对照组(西医常规治疗)，治疗组(在对照组的基础上加葛根芩连汤合针刺治疗)，发现治疗组颈动脉斑块面积、收缩压与舒张压、中医证候积分和LDL水平明显低于对照组；屈静等纳入50例相同患者分为对照组(西医常规治疗)和治疗组(加服葛根芩连汤治疗)观察发现治疗组中医证候积分和颈AS斑块面积得到明显改善。

综上，葛根芩连汤在临床中具有改善中医证候积分，减少颈动脉斑块面积，降压，降低血清中TC、TG、LDL含量的作用。具体内容如下(表1)。

Table 1. The clinical experiment of Gegen Qinlian Decoction against atherosclerosis

表1. 葛根芩连汤抗AS的临床实验

注：① 中医证候积分；② 颈动脉斑块面积；③ 收缩压与舒张压数值；④ 血脂含量。

4. 葛根芩连汤抗AS的作用机制

4.1. 单味中药的作用机制

现代分析方法测定葛根芩连汤中含有125种化合物和13种附加化合物 [15] ，对于其中主要成分改善AS的机制已早有研究。

葛根：经检索发现葛根中的葛根素能够促进AS模型小鼠非编码基因miR-29b-3p过表达从而抑制下游促生长因子(IGF-1)表达水平，减少血管平滑肌细胞的繁殖和迁移，同时还能降低α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和炎症因子IL-6、IL-8的表达减轻炎症反应，达到抗AS的作用 [16] 。大豆元苷是葛根中的另一主要成分，被发现能调节一氧化氮合酶(eNOS)下游的表达，增加NO的释放，从而抑制LDL诱导的血管内皮炎症，维持心血管环境稳态 [20] 。

黄芩：黄芩苷是黄芩中的主要活性生物碱，吴玉良 [21] 等通过研究发现黄芩苷具有抗脂肪生成、抗炎、抗氧化作用。据报道，黄芩苷可增加MEG3/p53的表达调节P53信号通路从抑制平滑肌细胞增殖，促进细胞凋亡方面抑制AS发生 [22] [23] 。血管平滑肌细胞与AS早期发展和晚期斑块稳定性方面密切关联 [27] [28] ，汉黄芩素是黄芩中的一种黄酮类化合物，根据研究发现汉黄芩素能够抑制蛋白激酶C (PKC)的磷酸化和甘油二脂(DAG)生成从而降低棕榈酸酯诱导的血管平滑肌细胞凋亡，进一步增加了AS晚期斑块的稳定性 [29] 。

黄连：黄连中的小劈碱能够降低促使血管平滑肌细胞增殖的丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/ERK依赖性转录因子Egr-1和c-Fos的表达，对AS有着潜在治疗效果 [34] 。何凯 [36] 等发现黄连中的槲皮素能够抑制胆固醇摄取，促进胆固醇外排。其主要机制是上调细胞色素P450家族成员7A1蛋白(CYP7A1)、肝X受体蛋白α (LXRα)和三磷酸腺苷结合体转运蛋白A1/G1 (ABCA1/G1)的表达，抑制血小板反应蛋白受体(CD36)进而减弱其介导胆固醇的摄取，还激活了LXRα-ABCA1/G1信号通路促进胆固醇的排泄。

甘草：异甘草素是一种从甘草根中提取出来的化合物，在过去20年里，大量研究证明了异甘草素能够降低单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和炎性因子IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平，通过改变影响胆固醇排泄和摄取的关键因子对AS起到保护作用 [38] 。最近研究表明甘草苷作为甘草中的主要成分，被发现能够上调沉默调节蛋白-1 (sirt-1)信号通路，促进基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)表达降低炎症反应，氧化应激，在AS中发挥保护作用 [39] 。

归根结底，葛根芩连汤在防治AS的药理分析中具有可靠依据，有效成分包括葛根素、大豆元苷、黄芩苷、汉黄芩素、黄芩素、小劈碱、药根碱、异甘草素、甘草苷等。具体作用及实验方法见表2。

Table 2. Pharmacological study on Anti-AS of single Chinese medicine

表2. 单味中药抗AS的药理研究

注：↑表示激活；↓表示抑制；血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1：LOX-1；细胞外调节蛋白激酶1/2/5：ERK1/2/5；叉状头转录因子：Foxp3；超氧化物歧化酶：SOD；转化生长因子β1：TGF-β1；肺Kruppel样因子抗体：KLF2；血栓调节蛋白：TM；AMP依赖的蛋白激酶：AMPK；丝氨酸/苏氨酸激酶11：STK11；抑癌蛋白：DKK1；蛋白酶活化受体：PAR-1；应激活化蛋白激酶：JNK；p65转录因子：p65；p38蛋白激酶：p-38；人体抑癌基因：p53；抗凋亡蛋白：Bcl-2；促凋亡蛋白：Bax；组织因子：TF；还原型辅酶II：NADPH；成纤维细胞生长因子18：FGF18；线粒体融合素基因-2：Mfn-2；血小板衍生生长因子：PDGF；G1/S-特异性周期蛋白-D1：Cyclin D1；苏氨酸蛋白激酶：Akt；细胞间黏附分子-1：ICAM-1、血管细胞黏附分子-1：VCAM-1；对氧磷酶1：PON1；增殖细胞核抗原：PCNA；血管紧张素II：Ang II；瞬时受体电位通道5：TRPC5。

4.2. 整体方药的作用机制

4.2.1. 降低炎症反应，抑制NLRP3炎症小体的激活

NLRP3炎症小体属于NLR家族成员之一，是一种参与先天免疫信号转导的细胞内复合物，主要被结晶的胆固醇和oxLDL激活。活化后的NLRP3炎症小体在促进AS斑块形成和增加斑块不稳定性的IL-18、IL-1β等IL-1 (白细胞介素)家族炎性细胞因子产生的上游发挥关键作用。同时，被激活的NLRP3炎症小体还参与了泡沫细胞的形成以及血管平滑肌细胞焦亡两种内皮损伤的重要事件 [38] [39] 。郑一 [40] 等观察到葛根芩连汤可降低LDL、临半胱天冬酶1 (pro-Caspases-1)、gasdermin D蛋白、凋亡相关蛋白(ASC)表达，通过抑制氧化应激、调节炎性因子、下调NLRP3信号轴的关键基因和蛋白质表达水平，从而减少NLRP3炎症小体的激活。NF-κB通路在激活NLRP3炎症小体的初始化步骤上具有重要作用 [41] ，高宁 [42] 等通过检索数据库发现葛根芩连汤作用于丝氨酸/苏氨酸激酶靶点调节NF-κB通路活性影响NLRP3炎症小体的激活，在AS发生的多个病理过程中发挥作用。

4.2.2. 诱导巨噬细胞M2型极化，下调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、一氧化氮自由基(NO)浓度

iNOS是一氧化氮合酶(NOS)的亚型之一，受M1型巨噬细胞诱导产生。iNOS在AS形成中占有重要地位，归因于其作为氧化剂与L-精氨酸(L-Arg)发生一系列反应，产生过氧化亚硝酸盐进而导致DNA损伤、蛋白质硝酸化和大量氧氮自由基的生成 [43] [44] 。同时，NO作为一种新型的调节血管舒缩和介导细胞毒性的信使分子，过度表达会引起血管松弛和细胞内皮炎症，进而导致AS的形成 [45] 。研究发现，葛根芩连汤能够降低血清中IL-6、TNF-α含量，增加IL-13、转化生长因子-β (TGF-β)含量从而诱导巨噬细胞向M2型极化增加iNOS的底物竞争性抑制剂释放，达到减少NO作用，同时，该实验还发现葛根芩连汤能够显著降低iNOSmRNA表达水平减少NO和O2−的生成 [46] 。

实际上，葛根芩连汤抗AS机制十分复杂，仍待进一步研究。目前发现其主要通过降低炎症反应、促进脂肪代谢等途径达到抗AS效果。

5. 总结与展望

葛根芩连汤不仅可以抗炎、降脂，其抑制细胞焦亡和保护内皮屏障的作用也从“内皮损伤学说”方面为抗AS提供了证据。葛根芩连汤作为清热解毒经典方，其抗AS的有效成分包括葛根素、黄芩苷、汉黄芩素、小檗碱、甘草苷等。不同有效成分发挥的作用也不相同，比如葛根素能够抗炎、抑制血管内皮细胞增殖和增强脂肪细胞抗氧化能力；汉黄芩素在降低脂毒性诱导的血管内皮细胞凋亡、改善内皮细胞功能等方面发挥作用；小劈碱不仅可以减缓血管内皮细胞炎症，还具有降低血脂等作用。从整体方药看，葛根芩连汤通过抑制NLRP3炎症小体活化、激活Sirt1信号通路、诱导巨噬细胞M2型极化、改善肠道菌群、调节FXR/Smpd3途径来减缓AS的发生发展。最近一项研究发现葛根芩连汤还能够作用于肾素血管紧张素系统调节血压和升高脂联素表达抑制炎性因子释放 [47] 。临床研究也表明葛根芩连汤能显著改善AS患者临床症状，减少血脂水平和动脉硬化斑块面积。

目前葛根芩连汤在抗AS方面虽已有相关研究，但仍存在不少问题亟待解决：一是目前临床观察类实验多使用西药联合治疗，单用原方治疗AS的疗效观察较少；二是原方中单味药物抗AS的有效成分缺乏挖掘的深入性，研究种类较单一；三是原方治疗AS的动物实验开展较少，缺乏客观性；四是关于葛根芩连汤治疗AS不同证型的中医理论探讨尚未完善，各医家秉持观点不一。因此，后续研究中需进行多中心，大样本的临床实验。深度探寻葛根芩连汤中药物治疗AS的有效成分及发挥主要作用的因子。探究葛根芩连汤在不同证型的AS疾病中治疗效果是否受影响。继续开展原方治疗AS的动物模型实验，为临床应用提供有力的循证依据。

基金项目

2022年国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教涵[2022] 75号)；黑龙江省省属本科高校中央支持地方高校改革发展资金项目(2020GSP06)。

文章引用

朱 琳,周亚滨. 葛根芩连汤及其单味药抗动脉粥样硬化的研究进展
Research Progress on Anti-Atherosclerosis of Gegen Qinlian Decoction and Its Single Medicine[J]. 临床医学进展, 2023, 13(12): 20549-20557. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13122890

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    48. NOTES

    *通讯作者。

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